Патогенез инфекции, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, заключается в проникновении вируса в эпителиальные реснитчатые клетки носовой полости (посредством взаимодействия с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа) с последующей репликацией в них — на этом этапе пациент уже заразен. На этом же этапе происходит активация местного врожденного иммунитета. Далее вирус проникает в эпителиальные клетки дыхательных путей. Наиболее тяжелое течение коронавирусной инфекции связано с активной репликацией вируса и формированием высокой виремии, что приводит к повреждению преимущественно альвеолоцитов 2-го типа (стволовых клеток легких) и активации компонентов врожденного иммунитета, а также к выделению значительного количества медиаторов воспаления с развитием цитокинового шторма [1, 2]. Аналогично повреждаются эпителиальные клетки желудка, тонкой и толстой кишки, имеющие рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа. Кроме того, диссеминация SARS-CoV-2 из системного кровотока или через пластинку решетчатой кости может привести к повреждению головного мозга.
Пациенты с COVID-19 (аналогично пациентам с SARS и MERS), находящиеся в критическом состоянии, имеют чрезвычайно высокие маркеры системного воспаления, включая цитокины IL-6, TNFα, IL-8 и С-реактивный белок [3—5]. При новой коронавирусной инфекции COVID-19 наблюдается повышенная продукция цитокинов воспаления (цитокиновый шторм) и активных форм кислорода (АФК), что приводит к повреждению эндотелия, альвеолярного эпителия легких и их базальных мембран, включая структуры аэрогематического барьера, повышению проницаемости сосудов гемомикроциркуляции с развитием некардиогенного отека легких [6—9]. Кроме того, цитокиновый шторм и окислительный стресс обусловливают АФК-зависимый апоптоз эндотелиальных клеток [10], высвобождение факторов свертывания крови и тромбообразование.
Соли лития давно известны в медицине и широко применяются в психиатрии в качестве препаратов с антипсихотическим, нормотимическим и седативным действием. В наших исследованиях доказан высокий органопротективный потенциал солей лития. Показано, что введение лития хлорида в постреанимационном периоде приводит к выраженной нейропротекции в нейрональных популяциях гиппокампа [11—13]. Недавние экспериментальные исследования доказали реальные возможности лития хлорида для защиты миокарда, почек от ишемии-реперфузии [14, 15]. Ранее показано, что соли лития в различных моделях патологии in vivo, ассоциированной с воспалением, предотвращают нежелательные последствия воспалительного повреждения клеток и тканей [16, 17]. Так, литий подавлял нейровоспаление, возникающее после травмы мозга, предотвращая воспалительное нарушение гематоэнцефалического барьера и нейродегенерацию [18]. Воспаление кишечника, в частности, хронический энтероколит, также эффективно подавлялось при действии лития хлорида [19].
Защита органов от ишемии-реперфузии в описанных выше исследованиях опосредована фосфорилированием (инактивированием) гликогенсинтазкиназы-3β (ГСК-3β) — фермента, отвечающего за процесс фосфорилирования остатков серина и треонина в различных белках. Установлено, что изофермент ГСК-3β регулирует иммунные и миграционные процессы и является ключевым ферментом, обеспечивающим защиту клеток. Фосфорилирование этого фермента предотвращает индукцию митохондриальной поры и обеспечивает защиту постмитотических клеток (нейронов, кардиомиоцитов, клеток почки) от ишемии-реперфузии [20].
В то же время в целом ряде исследований показано, что ГСК-3β выступает мастер-регулятором клеточного воспалительного ответа, который реализуется через транскрипционный фактор NF-κB, его активация приводит к экспрессии генов, ответственных за синтез провоспалительных цитокинов. Фосфорилирование же этого фермента приводит к ингибированию ядерного транскрипционного фактора NF-κB и, соответственно, к снижению уровня воспалительного цитокинового каскада [21—24].
Кроме того, в наших недавних исследованиях in vitro показан высокий потенциал лития хлорида в отношении защиты эндотелия сосудов. Лития хлорид предотвращал разборку клаудина и VE-кадгерина в межклеточных контактах, уменьшал количество апоптотических клеток в монослое эндотелиальных клеток линии Ea.hy 926 под действием сыворотки пациентов с септическим шоком. Защитное воздействие лития хлорида на эндотелий ассоциировалось с ферментом ГСК-3β — хлорид лития увеличивал его фосфорилирование (инактивацию) и предотвращал вызванную септической сывороткой крови активацию ГСК-3β. Даже в минимальных концентрациях (0,01 ммоль/л) лития хлорид приводил к инактивации ГСК-3β, а в концентрациях от 0,1 до 10 ммоль/л данный эффект имел выраженный дозозависимый характер.
Дальнейшие исследования показали, что лития хлорид, помимо защитного действия на эндотелиоциты, снижает уровень активации нейтрофилов, оказывая противовоспалительное действие на предварительно активированные сыворотками пациентов с септическим шоком нейтрофилы, уменьшая уровень экспрессии молекул CD11b и CD66b на поверхности нейтрофилов, которые ответственны за их активацию и дегрануляцию. Лития хлорид в дозе 3 ммоль и выше индуцировал спонтанный апоптоз нейтрофилов, активированных сыворотками пациентов с септическим шоком, что может свидетельствовать о его способности влиять на разрешение воспаления [25].
Таким образом, приведенные данные экспериментальных исследований позволяют предположить, что лития хлорид может влиять на элементы патогенеза новой коронавирусной инфекции COVID-19, связанные с повышенной продукцией цитокинов воспаления (цитокиновый шторм), повышенной проницаемостью эндотелия сосудов, апоптозом эндотелиоцитов и гиперактивацией клеток врожденного иммунитета — нейтрофилов.
В базах данных PubMed и SCOPUS мы не обнаружили ни одной публикации, посвященной изучению эффективности солей лития при новой коронавирусной инфекции. В ретроспективном когортном исследовании пациентов с аффективными расстройствами снижение частоты рецидивирующего лабиального герпеса выявлено в группе лития (n=177, p<0,001), но не в группе альтернативного лечения (n=59, p=0,53) [26, 27].
Существуют убедительные данные о реализации противовирусного действия солей лития благодаря подавлению репликации вирусов [28, 29]. Впервые противовирусные эффекты солей лития отмечены в 80-е годы прошлого столетия, когда выявлено его ингибирующее действие на вирусы герпеса, ВИЧ, аденовирусы, вирус краснухи, Коксаки и 4 штамма коронавирусов в исследованиях in vitro [30—33]. В эксперименте с культурой клеток Vero показано, что хлорид лития (1—15 мМ) дозозависимо подавляет вирус эпидемической диареи свиней (член семейства Coronaviridae) — как проникновение и репликацию вируса, так и апоптоз клеток. Но данные эффекты проявляются при концентрациях, превышающих безопасные для пациентов — более 1 мМ. При 5 мМ лития хлорид снижал уровни вирусной РНК на 30% (p<0,001) [34, 35]. В клетках MARC-145 лития хлорид снижал выработку РНК и белков, специфичных для вируса репродуктивно-респираторного синдрома свиней — уровень вирусной мРНК снизился более чем на 30% (p<0,001) при концентрации 10 мМ и на 50% при 20 мМ (p<0,001) [36]. Лития хлорид в концентрации 5—25 мМ подавляет репликацию вируса трансмиссивного гастроэнтерита свиней — снижение титра вируса и выживаемость клеток в культуре на 70—90% достигнуты с помощью лития хлорида в концентрации 25 мМ (10—50% при 5 мМ) [37]. Те же эффекты лития хлорида выявлены в отношении вируса инфекционного бронхита кур при условии его применения в дозе 5 мМ через один час после заражения; аналогичные эффекты получены в культурах клеток в отношении коронавируса, вызывающего инфекционный бронхит птиц, и дельтакоронавируса свиньи (10 мМ). Показано, что лития хлорид дозозависимо ингибировал реовирус (10—40 мМ), в концентрации 5 мМ лития хлорид снижал репликацию вируса лейкоза птиц подгруппы J в клетках фибробластов куриного эмбриона [38—40].
Результаты in vitro исследований антивирусной активности лития хлорида показали, что она реализуется в концентрациях, превышающих допустимую в 2,5—5 раз. Необходимо отметить, что в условиях целостного организма эти значения могут существенно отличаться в сторону как меньших, так и больших значений и поэтому так важны исследования в моделях in vivo. В то же время есть данные недавних исследований, которые показали, что литий в концентрации 50 мкм (в 12—20 раз меньше, чем обычно используется при лечении биполярных расстройств) значительно уменьшал количество копий вируса гепатита С (p=0,0002) в супернатанте из культуры клеток Huh7.5 [41]. Последнее исследование дает надежду на то, что литий действительно может быть эффективен в клинически значимых концентрациях. Представляется особенно важным, что в качестве одного из основных механизмов противовирусного действия лития хлорида некоторые авторы приведенных выше исследований рассматривают ингибирование ГСК-3β.
Необходимо отметить, что есть важное сходство в механизмах действия лития хлорида и Гидроксихлорохина (в настоящее время включен в рабочие алгоритмы лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 и профилактики профессионального инфицирования медицинского персонала): оба ингибируют ГСК-3β [42, 43].
Основными проблемами при применении солей лития у пациентов с инфекционными заболеваниями являются токсические эффекты, а также потенциальное взаимодействие с другими лекарственными препаратами, которое может привести к повышению концентрации ионов лития в сыворотке крови и развитию острой токсичности. Выраженных взаимодействий Лития карбоната и Рибавирина, Лопинавира+Ритонавира не существует. С другой стороны, концентрация лития в сыворотке крови может увеличиться при применении петлевых или тиазидных диуретиков, Метронидазола, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и нестероидных противовоспалительных препаратов. Риск развития токсических эффектов возрастает при длительном применении препаратов лития (более 1 года) и при содержании ионов лития в плазме крови более 1,5 ммоль/л (согласно данным наших исследований, болюсное введение лития хлорида 30—40 мг на 1 кг массы тела в экспериментальных моделях ишемического инсульта вызывает повышение уровня ионов лития в плазме крови до 0,5—0,7 ммоль/л). Побочные явления поддаются эффективному контролю при тщательном мониторинге концентрации ионов лития в плазме и поддержании ее в терапевтических пределах (0,5—1,5 ммоль/л). Анализ наблюдательных ретроспективных исследований показывает, что даже при длительном приеме лития (5—15 лет) риск нефротоксичности, в том числе развития терминальной почечной недостаточности, достаточно низкий (0,53% по сравнению с 0,2% в общей популяции) [44]. Длительный прием препаратов лития связан с некоторым увеличением массы тела и риском развития гипотиреоза, однако этот эффект аналогичен таковому у большинства альтернативных лекарственных средств. В последнем крупном метаанализе не найдено описаний риска возникновения врожденных пороков развития, не подтвердились имеющиеся сообщения о развитии облысения или кожных заболеваний при приеме солей лития [45]. Наиболее эффективным и клинически оправданным представляется использование коротких курсов приема солей лития (7—10 дней) при лечении острых состояний.
Заключение
Таким образом, результаты фундаментальных научных исследований подтверждают противовирусные, противовоспалительные и органопротективные эффекты лития хлорида, что открывает перспективы для клинических исследований эффективности лития хлорида в лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.