Введение

Атопический дерматит (АД) — хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся рецидивирующим течением, выраженным зудом, нарушением кожного барьера и склонностью к вторичному инфицированию. По данным эпидемиологических обзоров, распространенность АД остается высокой как в детской, так и во взрослой популяции, а вариабельность оценок зависит от возраста, региона и методологии исследований [1, 2]. Современная концепция патогенеза АД объединяет наследственно обусловленные дефекты барьерных белков (в частности, филаггрина), дисрегуляцию врожденного и адаптивного иммунного ответа (преимущественно Th2-смещение с участием интерлейкинов (IL)-4/-13 и последующей активацией других воспалительных осей), а также изменения микробного сообщества кожи [2, 3].

Важной особенностью АД является повышенная восприимчивость к вирусным и бактериальным инфекциям. Классический пример — eczema herpeticum (экзема Капоши), обусловленная вирусом простого герпеса, для лечения которой требуется раннее назначение противовирусной терапии [4—7]. Даже субклиническая реактивация герпесвирусов рассматривается как потенциальный фактор поддержания воспалительного фона, но роль отдельных вирусов и оптимальная тактика скрининга необходимо уточнять.

На этом фоне практический интерес представляет сопоставление микробного спектра кожи и лабораторных маркеров в крови в разные фазы течения АД. Совокупная оценка названных показателей может способствовать уточнению микробиологических факторов, сопровождающих обострение, и обоснованию профилактических мероприятий при соблюдении принципов рационального применения антимикробных препаратов (antimicrobial stewardship).

Цель исследования — изучить инфекционный пейзаж кожи пациентов с АД в периоды обострения и ремиссии в сопоставлении с особенностями микробного профиля крови (по данным масс-спектрометрии) в фазе обострения и ремиссии заболевания.

Материал и методы

Дизайн и выборка. Проведено наблюдательное исследование с оценкой микробного спектра у пациентов с АД в фазе обострения и в период ремиссии. Обследованы 46 пациентов (28 женщин, 18 мужчин в возрасте 23±3,4 года) с дебютом заболевания в первые месяцы жизни. Во всех случаях отмечалось среднетяжелое течение с частотой обострений ≥3 раз в год. Клиническую тяжесть оценивали с использованием индекса SCORAD, предложенного Европейской рабочей группой по АД [8]. Дополнительно фиксировали проявления пищевой и респираторной аллергии.

Микробиоту кожи изучали культуральным методом. Материал высевали на кровяной агар, универсальные хромогенные среды (для дифференциации бактериальных колоний) и агар Сабуро (для выявления дрожжеподобных грибов). Идентификацию основных изолятов выполняли стандартными микробиологическими подходами лаборатории. Показатели микробной обсемененности представлены в условных единицах/КУО с указанием среднего значения и ошибки среднего (M±m), если это было доступно из первичных данных.

Кровь анализировали методом масс-спектрометрии (МСМ) согласно методике лаборатории, что позволило получить показатели, интерпретированные как соответствующие эквивалентной микрофлоре/микробным маркерам и отдельным вирусным маркерам (вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1/2) и цитомегаловирус — ЦМВ). Учитывая ограниченную сопоставимость методик разных лабораторий, значения в крови в настоящей работе рассматривали как относительные показатели с приведением референсных значений по данным используемой лабораторной панели.

Исследование выполнено с использованием обезличенных данных.

Статистический анализ. Данные представлены в описательном виде. Проведено качественно-количественное сравнение спектра выявляемых микроорганизмов в фазе обострения и в периоде ремиссии, а также формирование клинико-биологической интерпретации в контексте современной литературы о микробиоме и инфекционных осложнениях АД.

Результаты

Сводные результаты микробиологического исследования кожи и лабораторных показателей крови (методом МСМ) в фазе обострения и в состоянии ремиссии представлены в таблице.

Микробный пейзаж кожи и микробный профиль крови (по данным масс-спектрометрии) в фазе обострения и ремиссии у пациентов с атопическим дерматитом

В фазе обострения на коже наиболее часто регистрировались стафилококки (Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus) с высокой обсемененностью, а также выявлялись Escherichia coli, Streptococcus pyogenes и Candida albicans. Параллельно в крови отмечалось увеличение соответствующих показателей по сравнению с референсными значениями, что может отражать усиление микробной нагрузки или циркуляцию микробных компонентов на фоне воспаления и за счет нарушений барьерных функций кожи. Дополнительно выявлялось повышение содержания герпесвирусов (ВПГ-1/2, ЦМВ).

В период ремиссии микробиота кожи характеризовалась смещением в сторону сапрофитных форм коагулазонегативных стафилококков, при этом показатели вирусных маркеров не превышали референсные значения. Наблюдаемая динамика соответствует данным о фазных изменениях микробиома при АД. В период обострения снижается разнообразие и возрастает относительная доля патобионтов, тогда как при клиническом улучшении увеличивается вклад комменсальных таксонов и частично восстанавливается структура микробного сообщества [3, 4].

Обсуждение

Полученные данные подтверждают ведущую роль стафилококков в микробном пейзаже кожи у пациентов с АД. Колонизация S. aureus рассматривается как активный патогенетический фактор: бактерии экспрессируют адгезины, ферменты и токсины, способные нарушать структурную организацию рогового слоя, увеличивать трансэпидермальную потерю воды и повышать доступ микробных антигенов и аллергенов к иммунокомпетентным клеткам [5, 6]. Суперантигены и протеазы S. aureus могут усиливать зуд и поддерживать замкнутый патогенетический цикл, включающий зуд, возникновение экскориаций, дополнительное повреждение кожного барьера и, как следствие, усиление колонизации [2, 5, 6].

Коагулазонегативные стафилококки (CoNS), включая S. epidermidis, в ряде работ рассматриваются как потенциально протективные представители микробиома. Показано, что отдельные штаммы CoNS могут подавлять рост S. aureus или снижать его вирулентность, в том числе посредством влияния на quorum sensing [9]. Это соответствует представлению о значимости не только абсолютной численности S. aureus, но и соотношения комменсальных и потенциально патогенных таксонов. В настоящем исследовании высокая доля S. epidermidis регистрировалась как при обострении, так и при ремиссии; при этом клиническая значимость, вероятно, определяется штаммовым составом и функциональными свойствами, что означает необходимость применения молекулярных методов.

Таким образом, даже после успешного купирования обострения АД возможно быстрое восстановление колонизации при сохранении условий, поддерживающих вирулентность стафилококка. Это обосновывает необходимость длительной профилактической стратегии, включающей контроль зуда, снижение травматизации кожи, регулярный базовый уход, а при частых рецидивах — оценку внутрисемейного и назального носительства.

При выраженной барьерной дисфункции и иммунной дисрегуляции отдельные комменсальные микроорганизмы могут приобретать свойства патобионтов, особенно при наличии инвазивных вмешательств или сопутствующих заболеваний. В связи с этим интерпретация результатов посева должна проводиться с учетом клинической картины и локализации поражений.

Обнаружение E. coli на коже в фазе обострения необходимо интерпретировать, поскольку данный вид не относится к типичным доминантам кожного микробиома. Возможные объяснения включают транзиторную контаминацию вследствие расчесов и микротравм, контакт с окружающей средой, а также временную колонизацию на фоне изменений физико-химических параметров кожи при АД, допускающих закрепление грамотрицательных бактерий. Дополнительно обсуждается роль взаимодействий по оси кишечник-кожа, при которых системное воспаление и барьерные нарушения могут сопровождаться изменением микробных сигналов в организме [2, 3]. Независимо от механизма, выявление грамотрицательной флоры усиливает необходимость комплексной профилактики инфицирования, включая восстановление барьера и снижение травматизации кожи.

Выявление C. albicans также поддерживает идею о выраженном дисбиозе при АД. Бактериальный компонент часто обсуждается наиболее активно, вместе с тем грибковая составляющая (Candida, Malassezia и др.) может участвовать в поддержании воспаления посредством взаимодействия с врожденными рецепторами распознавания, стимуляции продукции цитокинов и усиления зуда. Культуральные методы дают ограниченную картину грибкового разнообразия, поэтому в перспективе оправданно сочетание посевов с молекулярными методами для оценки микробиома.

Повышение уровня показателей, интерпретированных как эквивалентная микрофлора в крови в период обострения, может отражать несколько процессов. Во-первых, при выраженном воспалении и нарушении барьера возможно повышение поступления микробных компонентов (фрагментов клеточной стенки, нуклеиновых кислот, метаболитов) в системный кровоток. Во-вторых, следует учитывать методологические особенности: масс-спектрометрические панели, в отличие от гемокультуры и полимеразной цепной реакции (ПЦР), могут детектировать следовые количества биомаркеров, что не всегда позволяет разграничить транзиторное присутствие компонентов и клинически значимую инфекцию.

Таким образом, интерпретация результатов должна быть клинико-лабораторной, а решение о системной антибактериальной терапии следует принимать при наличии признаков инфекции и с учетом клинических рекомендаций.

Повышение содержания маркеров ВПГ-1/2 и ЦМВ в период обострения привлекает внимание к вирусному компоненту. Известно, что у пациентов с АД повышен риск тяжелых герпетических поражений кожи, включая eczema herpeticum, которую необходимо распознавать как можно раньше и начинать лечение [7]. Даже без развернутой клиники реактивация герпесвирусов теоретически способна усиливать зуд и воспаление через активацию врожденного иммунитета и провоспалительных каскадов. Наши наблюдения о нормализации показателей в период ремиссии косвенно поддерживают гипотезу об участии герпесвирусов как триггеров обострения у ряда пациентов; однако для причинно-следственных выводов необходимы проспективные исследования с четкой вирусологической верификацией (ПЦР, серологическое исследование с динамикой титров) и клиническими конечными точками.

Системное наличие микробных компонентов потенциально может усиливать воспалительный ответ за счет индукции медиаторов воспаления и влияния на сопутствующие атопические заболевания. Вместе с тем необходима осторожность в интерпретации таких находок. Для верификации системной транслокации или персистирующей инфекции необходимы прямые методы (бактериологический посев крови, количественная ПЦР, определение маркеров системного воспаления) и временная сопоставимость лабораторных изменений с клиническими симптомами. Тем не менее анализ взаимосвязей кожных и системных микробных сигналов представляется перспективным направлением при тяжелом и часто рецидивирующем АД.

Клиническая ценность микробиологических исследований состоит в уточнении наличия вторичной инфекции и обосновании показаний к антимикробной терапии. Современные руководства по ведению АД подчеркивают приоритет базовой барьерной терапии (эмоленты, восстановление липидного слоя), контролируемого противовоспалительного лечения и рационального использования антимикробных средств [10]. Антибактериальная терапия показана при признаках вторичной бактериальной инфекции (экссудация, гнойные корки, болезненность, ухудшение общего состояния); профилактическое системное назначение антибиотиков без клинических показаний может способствовать росту резистентности и усугублению дисбиоза.

С учетом роли S. aureus перспективными являются подходы, направленные на снижение бактериальной вирулентности и поддержание колонизационной резистентности со стороны комменсальной микробиоты. К ним относятся корректный уход за кожей и эффективное противовоспалительное лечение, что ухудшает условия для доминирования S. aureus, а также исследуемые микробиом-ориентированные методы (например, топическое применение отдельных комменсальных штаммов) [3, 9]. Дополнительно важны меры инфекционного контроля, включая гигиену рук, индивидуальные средства ухода и своевременную обработку экскориаций, что имеет значение при высокой распространенности АД и значимом социально-экономическом бремени заболевания [1, 2].

Для пациентов с частыми рецидивами и подозрением на вирусный триггер целесообразно повышать настороженность в отношении герпетических осложнений: при появлении болевых эрозий, мономорфных пузырьков, системных симптомов необходимо раннее обращение за медицинской помощью и обсуждение противовирусной терапии [7].

Вирусные инфекции при АД имеют особую клиническую цену из-за риска быстрого распространения на фоне барьерной дисфункции и сниженной эффективности местных защитных механизмов. Eczema herpeticum (герпетическая экзема Капоши) рассматривается как неотложное состояние в дерматологии; типичная клиника включает мономорфные пузырьки/эрозии, болезненность, возможную лихорадку и ухудшение общего состояния, а своевременное назначение ацикловира снижает риск осложнений [7].

При атипичном характере обострения (болезненные эрозии, быстрое распространение высыпаний, системные симптомы, поражение лица и периорбитальной области) требуется активное исключение герпетической инфекции; при клиническом подозрении целесообразно раннее назначение противовирусной терапии. Повышение содержания лабораторных маркеров ВПГ и ЦМВ в период обострения в представленном материале указывает на возможный вклад субклинической реактивации герпесвирусов, который может сопровождать воспалительный процесс. Вопрос рутинного скрининга пациентов без клинических показаний остается дискуссионным и должен определяться локальными протоколами.

Подход к интерпретации результатов микробиологического исследования

В клинической практике целесообразно выделять три типовых ситуации. Первая: обострение без признаков инфекции (сухость, эритема, зуд, отсутствие гнойных корок и системных симптомов). В данной ситуации приоритетом являются противовоспалительная терапия и восстановление барьерной функции; применение антимикробных средств не обязательно [10]. Вторая: обострение с признаками бактериальной инфекции (экссудация, гнойные корки, болезненность, усиление воспаления) или с подтвержденным ростом патогенов при микробиологическом исследовании. В данной ситуации обоснована адресная антисептическая и/или антибактериальная терапия с учетом локального профиля резистентности и принципов минимально достаточной длительности курса [10]. Третья: обострение с подозрением на вирусное осложнение (мономорфные везикулы, болезненность, системные симптомы). В данной ситуации первостепенное значение имеют раннее назначение противовирусной терапии и маршрутизация пациента [7].

В представленном исследовании наиболее показательным для обострения являлся комплекс изменений, включавший рост S. aureus, появление дополнительных условно-патогенных таксонов (S. pyogenes, Candida, E. coli) и повышение уровня герпесвирусных маркеров. Подобный профиль может отражать более выраженную барьерную дисфункцию и потребность в усилении профилактических мероприятий после купирования обострения.

Микробиом-ориентированные подходы к терапии

Рассмотрение микробиома как функционального компонента барьерной защиты обосновывает терапевтическую тактику, ориентированную не на максимальную элиминацию микроорганизмов, а на восстановление устойчивого микробного сообщества. В обзорах отмечается, что клиническое улучшение АД нередко сопровождается увеличением разнообразия микробиома и снижением доминантности S. aureus, что может быть следствием как прямого действия терапии, так и восстановления барьерной среды, неблагоприятной для стафилококков [3, 4].

В последние годы обсуждаются подходы с попытками использовать естественную конкурентную среду кожи. Экспериментальные и ранние клинические данные свидетельствуют, что применение отдельных комменсальных штаммов (например, некоторых коагулазонегативных стафилококков) может снижать колонизацию S. aureus и уменьшать выраженность воспаления, что согласуется с механизмами межвидового quorum sensing [3, 9]. Такие вмешательства пока не являются стандартом, но формируют перспективное направление, где целью становится не только купирование симптомов, но и снижение вероятности рецидива за счет устойчивых экологических изменений.

На практике микробиомсберегающая стратегия включает использование мягких очищающих средств, регулярное применение эмолентов, минимизацию травматизации кожи при зуде, ограничение применения антисептиков и антибиотиков клиническими показаниями, а также мониторинг факторов риска колонизации (частые рецидивы, внутрисемейная передача, сопутствующие инфекции). Указанные меры соответствуют принципам ступенчатой терапии, рекомендованной европейскими руководствами [10].

Заключение

У пациентов с атопическим дерматитом в фазе обострения выявлен выраженный сдвиг микробного пейзажа кожи в сторону потенциально патогенной и условно-патогенной флоры с доминированием стафилококков (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis) и присутствием Escherichia coli, Streptococcus pyogenes и Candida albicans. Одновременно отмечалось повышение уровня лабораторных показателей, интерпретированных как эквивалентная микрофлора крови, а также увеличение содержания маркеров вирусов герпетической группы (вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов и цитомегаловируса). В период ремиссии микробиота кожи характеризовалась приближением к профилю с преобладанием комменсальных таксонов, а вирусные показатели возвращались к референсным значениям.

При атопическом дерматите необходимо комплексное ведение пациентов: инфекционный фактор рассматривается как один из значимых триггеров обострений, а коррекция микробиоты и применение антимикробных средств осуществляются рационально с учетом клинических признаков инфекции и актуальных рекомендаций. Обнаружение видов, нетипичных для кожного микробиома, например Escherichia coli, а также возможный вклад вирусов герпетической группы следует учитывать при диагностике и индивидуализации профилактических мероприятий.

Сведения об этике, финансировании и конфликте интересов: работа выполнена на основе обезличенных данных наблюдения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.