Разработка инструмента прогнозирования хронической послеоперационной боли в кардиохирургии

Хроническая послеоперационная боль (ХПБ) представляет собой одну из наиболее значимых и нерешенных проблем современной хирургии. Несмотря на прогресс в периоперационном ведении пациентов, ХПБ сохраняет статус распространенного и трудно поддающегося контролю состояния. Так, частота развития ХПБ у пациентов после кардиохирургических вмешательств составляет 27,8% [1]. Хроническая послеоперационная боль приводит к ухудшению качества жизни и психологического и функционального благополучия пациентов, а также способствует высоким расходам на здравоохранение [2, 3].

Установленными факторами риска ХПБ являются молодой возраст, женский пол, ожирение, предшествующая хроническая боль и психологические особенности (катастрофизация боли, тревога, депрессия) [4]. Кроме того, интенсивная боль в раннем послеоперационном периоде также показала свою значимость как фактор риска ХПБ. Плохо контролируемая острая послеоперационная боль связана с ухудшением качества жизни, задержкой восстановления, более длительным применением опиоидов и более высокими экономическими потерями [4].

Среди механизмов, лежащих в основе ХПБ, ведущими являются такие патофизиологические феномены, как периферическая и центральная сенситизация, нарушение деятельности нисходящих антиноцицептивных систем, нейропластические изменения головного мозга. Периферическая сенситизация является первой реакцией на повреждение и характеризуется снижением порогов чувствительности и первичной гипералгезией [5]. Процесс сенситизации естественным образом распространяется на уровень центральной нервной системы — центральная сенситизация, для которой характерны вторичная гипералгезия и аллодиния [6]. Таким образом, центральная сенситизация представляет собой повышенную чувствительность ноцицептивных нейронов центральной нервной системы к нормальной или подпороговой афферентации [7], а ХПБ характеризуется состоянием возбудимости центральных ноцицептивных нейронов и проводников [8].

Учитывая высокую распространенность ХПБ и отсутствие единых подходов к ее прогнозированию, разработка инструмента, обладающего приемлемой прогностической точностью, представляет собой актуальную задачу. Создание такого инструмента может послужить основой для своевременной профилактики данного осложнения.

Ранее в нашем исследовании мы показали, что развитие ХПБ ассоциировано с наличием интенсивного болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде, выраженностью признаков центральной сенситизации [9], а также с уровнем тревоги и катастрофизации боли [10]. Была выявлена положительная корреляция между уровнем центральной сенситизации и уровнями тревоги и катастрофизации боли [10].

Целью исследования явилась разработка инструмента предсказания развития хронической послеоперационной боли на основании выявленных предикторов, а также алгоритма принятия решений для ее профилактики.

Настоящее одноцентровое наблюдательное исследование было выполнено на базе Клиники изучения и лечения боли ГНЦ ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского». Исследование было одобрено локальным этическим комитетом и соответствует принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Все пациенты подписали информированное добровольное согласие. В работу включены 100 пациентов (61 мужчина и 39 женщин) в возрасте от 20 до 77 лет, которым проводились оперативные вмешательства на сердце и/или аорте в период с января 2021 по август 2022 г.

Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 80 лет, запланированная операция на сердце и/или аорте, информированное добровольное согласие на участие в исследовании и отсутствие тяжелых когнитивных нарушений.

Критерии исключения из исследования: возраст до 18 и старше 80 лет, наличие тяжелых когнитивных нарушений.

Хирургический доступ осуществлялся преимущественно путем стернотомии (полной продольной или мини-стернотомии), а также торакотомии и срединной лапаротомии. Первичной конечной точкой была выбрана хроническая послеоперационная боль.

Всем пациентам в предоперационном периоде проведено психометрическое тестирование. Для оценки уровня тревоги и депрессии использовалась госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), которая валидирована для использования у пациентов с хронической болью [11]. Уровень катастрофизации боли оценивали с помощью наиболее надежной шкалы катастрофизации боли — Pain Catastrophizing Scale (PCS) [12]. Для определения центральной гиперчувствительности был применен опросник для оценки центральной сенситизации (ОЦС) [13], валидированный на русском языке [14].

Через 6 мес после операции пациенты были опрошены по телефону с целью выявления ХПБ. Ответ считался положительным, если через указанный срок у пациента сохранялась боль, соответствующая критериям ХПБ. По результатам этого опроса пациенты были разделены на две группы. В основную группу включены пациенты, у которых развился хронический болевой синдром (30 пациентов), в контрольную группу — пациенты, у которых ХПБ не отмечалась (70 пациентов).

Для выявления наиболее информативной модели прогнозирования ХПБ были разработаны и соотнесены несколько логистических регрессионных моделей. Каждая модель включала различные комбинации потенциальных предикторов, выявленных на предыдущих этапах исследования: показатель центральной гиперчувствительности, выявленный с помощью ОЦС, уровень тревоги по шкале HADS, уровень катастрофизации боли по шкале PCS и наличие интенсивной боли в раннем послеоперационном периоде. Подбор состава предикторов осуществлялся итерационно: за основу была взята модель с одним предиктором, показавшая наибольшую значимость в отношении исхода (наличие интенсивной боли в раннем послеоперационном периоде, ОШ=6,3, p=0,0001) и далее к ней добавлялись другие предикторы в порядке уменьшения значимости.

Обработка данных. Статистический анализ полученных данных осуществлялся с использованием программного обеспечения R (версия 4.3.1) в оболочке RStudio (version 2022.09.1+394, RStudio PBC). Оценка нормальности распределения выборочных оценок производилась с помощью критерия Шапиро—Уилка. Описательные статистики для количественных переменных представлены в виде простого среднего арифметического и стандартного отклонения в случае нормального распределения признака, в виде медианы и межквартильного размаха при распределении, отличающемся от нормального. Описательные статистики для номинативных переменных представлены в виде частоты встречаемости и доли в выборке. Анализ различий между группами по количественным переменным производился с помощью t-критерия в случае нормального распределения признака, с помощью непараметрического U-критерия Манна—Уитни в остальных случаях. Анализ номинативных переменных осуществляется с помощью критерия хи-квадрат Пирсона с поправкой на непрерывность. При количестве ожидаемых наблюдений менее 5 использован точный критерий Фишера. Сравнение моделей производилось на основании информационного критерия Акаике (AIC), байесовского информационного критерия (BIC) и формального сравнения с помощью теста отношения правдоподобия (LRT). Меньшие значения AIC и BIC при наличии статистически значимого отличия по LRT служили критерием предпочтения одной модели другой. Тест отношения правдоподобия позволяет статистически оценить, существенно ли улучшает прогноз добавление новых переменных.

Для сравнительной оценки качества построенных регрессионных моделей в настоящем исследовании использовались два подхода: анализ информационных критериев (табл. 1) и тест отношения правдоподобия (табл. 2).

Таблица 1.Сравнение предсказательных моделей хронической послеоперационной боли по информационным критериям

Примечание. ХПБ — хроническая послеоперационная боль; ОЦС — опросник для оценки центральной сенситизации.

Таблица 2.Статистическое сравнение моделей с помощью теста отношения правдоподобия

Примечание. * — различия статистически значимы.

На первом этапе моделирования была сформирована базовая модель (Модель №1), устанавливающая зависимость вероятности развития ХПБ от наличия интенсивной боли в раннем послеоперационном периоде. Последующее усложнение модели осуществлялось пошагово с оценкой статистической целесообразности включения дополнительных предикторов.

На втором этапе в базовую модель был интегрирован показатель ОЦС, в результате чего была получена Модель №2. Сравнительный анализ продемонстрировал преимущество расширенной модели: были зафиксированы более низкие значения информационных критериев AIC и BIC, а тест отношения правдоподобия подтвердил статистическую значимость улучшения модели (p=0,019).

На третьем этапе была предпринята попытка включения в Модель №2 показателя уровня тревожности (Модель №3). Однако эта модификация не привела к улучшению прогностических характеристик: зафиксирован рост значений информационных критериев, а тест отношения правдоподобия показал отсутствие статистически значимого улучшения (p=0,24).

В связи с отсутствием преимуществ Модели №3 последующее расширение проводилось на основе Модели №2 с добавлением предиктора уровня катастрофизации боли (Модель №4). Сравнительный анализ также не выявил улучшения прогностической силы модели по сравнению с Моделью №2, что подтверждается возросшими значениями информационных критериев и незначимым результатом теста отношения правдоподобия (p=0,69).

Таким образом, в результате последовательного анализа статистических характеристик моделей была выбрана Модель №2 в качестве финальной. Детальные характеристики оптимальной модели представлены в табл. 3.

Таблица 3.Параметры модели многофакторной логистической регрессии, оценивающей влияние центральной сенситизации и наличия интенсивной боли в раннем послеоперационном периоде

Примечание. ОЦС — опросник для оценки центральной сенситизации.

Качество выбранной модели было оценено с применением ROC-анализа (см. рисунок).

ROC-кривая предсказательной модели хронической послеоперационной боли.

ROC-анализ продемонстрировал хорошее дискриминационное качество выбранной модели: AUC=0,78; 95% доверительный интервал 0,68—0,88. Полученное значение площади под ROC-кривой свидетельствует о клинически значимой предсказательной способности модели, особенно учитывая ограниченное число предикторов в ней и комплексную природу прогнозируемого исхода. Оптимальная точка разделения для бинарной классификации пациентов была определена методом максимизации индекса Йодена. Согласно этому подходу, пороговое значение вероятности составило 0,36, что соответствует чувствительности 66,7% и специфичности 80,0%.

На сегодняшний день единая мультимодальная предиктивная модель ХПБ, несмотря на активные исследования в этом направлении, пока не разработана. Одна из первых моделей для оценки риска ХПБ была представлена A. Althaus и соавт. в 2012 г. Они предложили опросник, который включал следующие пункты: 1) наличие психоэмоциональных перегрузок в течение 6 мес, предшествовавших операции; 2) наличие болевых ощущений в части тела, соответствующей локализации предстоящей операции; 3) наличие болевых ощущений в частях тела, отдаленных от зоны предстоящей операции; 4) наличие 2 или более признаков стресса (нарушения сна, эмоциональное истощение, ощущение страха, головокружение, тахикардия, тремор, прием седативных или снотворных препаратов); 5) интенсивность боли >5 баллов по 10-балльной шкале в течение 1—5 сут после операции. Чувствительность опросника составила 60%, а специфичность — 83%. Ограничением исследования авторы считают его неспецифичность относительно типа хирургического вмешательства [15]. В последующем было опубликовано несколько прогностических моделей с разным количеством предикторов и с разными выборками оперированных пациентов.

В проспективном исследовании, включающем пациентов с операциями по поводу паховой грыжи, гистерэктомии и торакотомии, предложена предиктивная модель, определяющая риск ХПБ на основании 6 критериев: тип операции, молодой возраст, физическое и психическое здоровье (на основании опросника состояния здоровья Health Survey-12), предоперационная боль в зоне операции и боль в других областях. При валидизации опросника выявлено, что он позволяет прогнозировать ХПБ примерно у 70% пациентов [16]. T.J. Meretoja и соавт. разработали и проверили 4-элементную прогностическую модель для пациенток, перенесших операцию по поводу рака молочной железы. Модель включает предоперационную боль в области операции, высокий индекс массы тела, диссекцию подмышечных лимфатических узлов и интенсивность боли на 7-й день после операции [17]. Также недавно была разработана и апробирована прогностическая модель в проспективной когорте пациентов, перенесших ортопедические, сосудистые, травматологические и общие хирургические вмешательства. Окончательная модель включает четыре предиктора: предоперационное использование опиоидов, ортопедические операции, интенсивность боли и наличие болезненного ощущения холода в области боли (по данным опросника DN4) через 2 нед после операции [18].

Информационные критерии (AIC и BIC), использующиеся в нашем исследовании, оценивают компромисс между качеством предсказания и сложностью модели, при этом меньшие значения указывают на более оптимальную модель. Нами создана прогностическая модель развития ХПБ после кардиохирургических вмешательств, основанная на двух критериях. Выявлено, что показатель центральной гиперчувствительности в совокупности с интенсивной болью в раннем послеоперационном периоде являются наиболее достоверными факторами риска ХПБ. Разработанная модель продемонстрировала хорошие дискриминационные характеристики (AUC=0,78). При выбранном пороге классификации чувствительность составила 66,7%, специфичность — 80,0%. Это означает, что модель корректно идентифицирует двух из 3 пациентов, у которых действительно разовьется ХПБ, а также правильно исключит четверых из 5 пациентов без риска развития ХПБ. Высокая специфичность позволяет рассматривать модель как эффективный инструмент для подтверждения высокого риска ХПБ и принятия решения о назначении превентивных мер. Умеренная чувствительность, однако, указывает на необходимость дополнительного клинического наблюдения за пациентами с отрицательным результатом теста, поскольку существует риск ложноотрицательных заключений.

Таким образом, данная модель подходит для выявления пациентов группы высокого риска ХПБ, однако врач не должен этим ограничиваться при оценке рисков для пациента. Учитывая комплекс факторов риска и их взаимодействия между собой, можно обеспечить адекватный контроль боли, а также ее профилактику, что в конечном итоге будет способствовать улучшению функциональных исходов и качества жизни пациентов в отдаленном послеоперационном периоде.

Результаты данного исследования имеют важное практическое значение. Своевременное выявление пациентов с риском развития хронической послеоперационной боли и выбор адекватной тактики ведения таких пациентов являются залогом успешного лечения данного состояния. Пациенты с феноменом центральной гиперчувствительности, высокой интенсивностью послеоперационной боли и психологическими особенностями нуждаются в персонализированном подходе. Предложенная нами прогностическая модель позволяет сместить акцент с реактивного лечения уже манифестировавшей хронической послеоперационной боли на проактивную стратегию — ее упреждающую профилактику. Комплексное воздействие, направленное как на фармакотерапию с применением препаратов, модулирующих функцию нервной системы, так и на психологическую составляющую, открывает перспективы для эффективного ведения данной категории пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.