The role of TRP channels in migraine

Kosareva A.D.; Novikov V.N.; Mingazova L.R.; Kuznetsova E.B.; Nemtsova M.V.; Artemenko A.R.

doi:https://doi.org/10.17116/pain20252303193

Введение

Мигрень представляет собой распространенное неврологическое заболевание, поражающее около 14% населения в мире [1]. Это состояние характеризуется повторяющимися приступами интенсивной головной боли, сопровождающимися тошнотой, реже рвотой, фотофобией и фонофобией, что негативно влияет на качество жизни пациентов. Эпидемиология мигрени демонстрирует значительные гендерные различия с преобладанием заболевания у женщин (18—20%) в сравнении с мужчинами (6—8%) [2]. По данным исследования 2025 г. [2], распространенность мигрени в течение жизни достигает 48% и 18% у женщин и мужчин соответственно. Социально-экономическое бремя мигрени существенно: по данным Всемирной организации здравоохранения, это заболевание занимает второе место среди причин нетрудоспособности во всем мире [3]. Согласно Международной классификации головной боли (3-е издание, 2018), мигрень является одной из форм первичной головной боли и проявляется двумя основными подтипами: мигренью без ауры (70—80% случаев) и мигренью с аурой (20—30%) [4].

Нейробиология мигрени активно изучается [5]. Открытие ключевой роли кальцитонин ген-родственного пептида (calcitonin gene-related peptide — CGRP), в патофизиологии мигрени позволило разработать и внедрить в клиническую практику новые таргетные методы лечения, направленные на путь CGRP: моноклональные антитела к CGRP или его рецептору и низкомолекулярные антагонисты CGRP-рецепторов — гепанты. Кроме того, прогресс в изучении патофизиологии мигрени связан с получением доказательств значимой роли других механизмов в развитии приступов мигрени, перспективных в качестве новых терапевтических мишеней. В частности, роли рецепторов, таких как каналы транзиторного рецепторного потенциала (transient receptor potential — TRP), которые обеспечивают чувствительность к широкому спектру физических и химических стимулов, участвуют в процессах ноцицепции, терморегуляции и нейрогенного воспаления [6, 7]. Поэтому эти ионные каналы считаются перспективными мишенями для терапевтического воздействия [6]. Например, многие исследования указывают на связь канала-рецептора TRPM8 с мигренью [6, 8]. Этот канал экспрессируется преимущественно на периферических сенсорных нейронах и известен как рецептор холода в коже. Но также TRPM8 экспрессируется на более глубоких висцеральных афферентных нейронах. Каким именно образом он может способствовать развитию мигрени, остается не до конца ясным.

В нашем обзоре мы собрали и проанализировали данные, посвященные изучению роли разных подтипов TRP-каналов в развитии и течении мигрени, в том числе особенностям генетических полиморфизмов генов TRP, ассоциированных с мигренью.

Материал и методы

Для подготовки данного обзора был проведен поиск научной медицинской литературы в базах данных PubMed/MEDLINE, Web of Science, Scopus, Google Scholar, eLibrary за период с декабря 2004 по март 2025 г. Для поиска использовались следующие ключевые слова или их сочетания: мигрень, TRP каналы, TRPM8, головная боль, ионные каналы, патофизиология мигрени, генетический полиморфизм. Были включены оригинальные исследования, систематические обзоры и метаанализы, прошедшие рецензирование статьи. Исключались из анализа тезисы конференций, неопубликованные данные, статьи без доступного полного текста. Всего было проанализировано 70 источников литературы, из них 32 оригинальных исследования, 5 систематических обзоров и метаанализов.

Результаты

Молекулярная структура и подсемейства TRP-каналов

Семейство каналов транзиторного рецепторного потенциала (TRP) представляет собой группу ионных каналов, которые играют решающую роль в различных физиологических процессах, включая сенсорное восприятие, передачу сигналов клетками и ионный гомеостаз [7]. Каналы характеризуются сложной структурой, что обеспечивает их функционирование в ответ на широкий спектр раздражителей. TRP-каналы являются белковыми рецепторами, обеспечивающими чувствительность к различным стимулам, таким как температура, давление, свет, осмолярность, а также к некоторым эндогенным и экзогенным химическим соединениям [7, 9].

TRP-каналы имеют следующие особенности молекулярной структуры (рис. 1):

Рис. 1. Схема канала транзиторного рецепторного потенциала (TRP).

Изображение смоделировано с применением BioRender.com. S1—S6 — трансмембранные сегменты; Ca²⁺ — ионы кальция.

1.Трансмембранные домены. TRP-канал обычно состоит из шести трансмембранных сегментов (S1—S6) на субъединицу, аналогично потенциал-зависимым калиевым каналам. Порообразующая петля между сегментами S5 и S6 имеет решающее значение для ионной селективности и стробирования (открытия/активации или закрытия/инактивации) ионных каналов [7, 10];

2.Внутриклеточные N-терминальные и C-терминальные домены. Обе терминали расположены внутриклеточно, причем N-терминаль часто содержит специфические домены, такие как анкириновые повторы в каналах TRPC, TRPV и TRPA, участвующие в модуляции сигнальных путей и поддерживающие структуру рецептора [7, 10];

3.TRP-бокс. После трансмембранного сегмента S6 во многих TRP-каналах обнаружен консервативный TRP-бокс-домен, который, как полагают, играет роль в стробировании каналов [11];

4.Сборка. TRP-каналы образуют тетрамеры, которые могут быть как гомомерными (состоящими из идентичных субъединиц), так и гетеромерными (состоящими из разных субъединиц) [11].

В зависимости от гомологии последовательностей и структурных особенностей в семействе ионных TRP-каналов выделяют семь подсемейств:

— TRPC (каноническое подсемейство), состоящее из семи членов (TRPC1— TRPC7). Эти каналы широко экспрессируются во многих типах клеток различных тканей и отвечают за гомеостаз кальция и передачу сигналов (кальциевый сигналинг), внося вклад в работу сердечно-сосудистой, нервной и репродуктивной систем [7];

— TRPM (меластатиновое подсемейство), включающее восемь членов (TRPM1—TRPM8), которые вовлекаются в процессы температурной чувствительности (TRPM8), ферментативной активности (TRPM2, TRPM6, TRPM7), а также в ионную регуляцию и гомеостаз [7];

— TRPV (ванилоидное подсемейство), состоящее из шести членов (TRPV1— TRPV6), участвующих во множестве физиологических процессов, известных своей ролью в болевой чувствительности, терморегуляции (особенно в ощущении тепла) и селективности к кальцию/ кальциевой абсорбции [7];

— TRPA (анкириновое подсемейство), состоящее из одного канала (TRPA1), который участвует в восприятии боли и механочувствительности [10];

— TRPML (муколипиновое подсемейство), состоящее из трех членов (TRPML1— TRPML3), которые в основном локализуются в эндосомальных мембранах и участвуют в лизосомальной функции [3, 10];

— TRPP (поликистиновое подсемейство), включающее два члена (TRPP2— TRPP3), которые участвуют в механочувствительности, контроле сложных морфогенетических процессов, в том числе в формировании правильной формы эпителиальных канальцев почек и лево-правой асимметрии органов [10];

— TRPN (N — не обладающий механочувствительностью) — канал, который имеется у беспозвоночных и участвует в механизмах проприоцепции [10].

Физиологические функции TRP-каналов

Несмотря на структурное сходство, TRP-каналы обладают широким функциональным разнообразием, реагируя на стимулы разных модальностей. Это разнообразие позволяет им играть важную роль во многих физиологических процессах — от сенсорного восприятия до клеточного гомеостаза [11, 12].

Передача сенсорных сигналов. TRP-каналы активируются различными химическими веществами, изменениями температуры и механическими воздействиями, что обеспечивает им возможность интегрировать сенсорные сигналы в организме и играть важную роль в восприятии вкуса, термоцепции (терморецепции) и механотрансдукции [8, 13]. Например, TRPM5 необходим для передачи сигналов от вкусовых рецепторов, которые активируются химическими веществами пищи [8]. В эпителиальных клетках слизистой оболочки полости рта TRPV3 и TRPV4 регулируют целостность тканей и реагируют на температурные колебания, обеспечивая терморецепцию [14]. TRPA1 в фибробластах и иммунных клетках модулирует воспалительные реакции, связывая сенсорные сигналы с иммунным ответом [14].

Ноцицепция. TRP-каналы играют ключевую роль в передаче болевых сигналов. Активация каналов TRPV1 и TRPA1 в ноцицептивных нейронах запускает целый каскад реакций в ответ на повреждение тканей или воспаление [8, 12, 15—17]. Так, TRPA1 участвует в передаче болевых сигналов, возникающих при воздействии холода и в условиях окислительного стресса [15, 16], в то время как TRPV1 — при воздействии капсаицина и тепловых стимулов [12, 17]. Необходимо отметить, что агонисты TRP-каналов, такие как капсаицин и ментол, способны оказывать противоболевой эффект через модулирование опиоидных рецепторов [15, 17].

Терморегуляция. TRP-каналы играют важную роль в организме, выступая в качестве «молекулярных термометров». Каждое подсемейство TRP-каналов имеет собственные пороговые значения тепловой активации, что делает их важными агентами термочувствительности в определенных температурных диапазонах (таблица).

TRP-каналы, участвующие в терморецепции [18—20]

Семейство	Канал	Температура активации	Комментарий
TRPV	TRPV1	~43°C	Активируется опасными для организма температурами, а также капсаицином
	TRPV2	>52°C	Активируется при экстремально высоких температурах (маркер крайне высоких температур)
	TRPV3	23—39°C	Реагирует на высокие температуры, что способствует детекции сравнительно безопасного тепла
	TRPV4	27—39°C	Активируется при высоких температурах, аналогично TRPV3, и участвует в определении тепла
TRPM	TRPM3	40°C	Активируется при высоких температурах, отвечает за ощущение тепла и боли
	TRPM4	37°C	Активируется при относительно высоких температурах
	TRPM5	15—35°C	Активируется при широком диапазоне температур
	TRPM8	<26°C	Активируется при низких температурах и при воздействии ментола
TRPA	TRPA1	—	Обладает бимодальной термочувствительностью, может реагировать как на холод, так и на тепло. Пороговые значения активации при нагревании — при 30 °C
TRPC	TRPC5	~25°C	Крайне чувствителен к охлаждению ниже 37 °C

Нейрогенное воспаление. Нейрогенное воспаление представляет собой процесс двунаправленного взаимодействия между клетками нервной и иммунной систем с активным участием широкого спектра биологически активных веществ [21]. Со стороны TRP-каналов основными участниками в этом процессе являются TRPA1 и TRPV1, которые располагаются на сенсорных нейронах и играют важнейшую роль в восприятии болевых сигналов и регуляции воспалительных процессов [22]. TRPA1 активируется различными провоспалительными молекулами и играет ключевую роль в гипералгезии. Активация канала усиливает воспалительный ответ, способствуя высвобождению медиаторов воспаления и увеличивая проницаемость сосудов [23].

Канал TRPM8

Одним из каналов, роль которого активно изучается при мигрени, является TRPM8. Этот канал входит в подсемейство M, экспрессируется преимущественно C-волокнами периферических сенсорных нервов и является основным терморецептором, отвечающим за клеточные и поведенческие реакции на низкую температуру и воздействие охлаждающих агентов (рецептором холода и ментола) [23—25]. Кроме того, TRPM8 участвует в передаче сигналов холода и влажности от кожи человека через взаимодействие с Aδ-холодовыми терморецепторами [25].

Хотя TRPM8 известен как рецептор холода в коже, он также экспрессируется на более глубоких висцеральных афферентных нейронах. Этот неселективный катионный канал отвечает за поддержание баланса ионов кальция в организме, представлен во многих органах и тканях и участвует в регуляции процессов деления, миграции и гибели клеток, воспалительных реакциях, иммуномодуляции, боли и сокращения мышечных клеток сосудов. Существует широкий спектр заболеваний, связанных с этими каналами, включая мигрень, синдром раздраженного кишечника, различные онкологические заболевания, синдром сухого глаза, зуд, хронический кашель и другие [25].

TRPM8 имеет сложную структурно-функциональную организацию с формирующими ионный канал трансмембранными доменами (рис. 2).

Рис. 2. Строение ионного канала TRPM8 и процесс его связывания с ментолом.

Изображение смоделировано с применением BioRender.com. А — сайт связывания TRPM8 с ментолом; Б — субъединицы в поверхностном виде; В — структура и расположение TRPM8 на плазматической мембране; Г — дистальный карбоксильный концевой домен (CTD); 1 — пора канала; 2 — субъединицы канала; 3 — липидная мембрана. S1 — трансмембранная спираль 1, формирующий канал сегмент; S4 — трансмембранная спираль 4, формирующий канал сегмент.

Температурным сенсором выступает C-концевой домен (CTD), который при охлаждении изменяет свою структуру, чем стабилизирует открытое состояние канала [26]. Особое расположение дистального карбоксильного концевого домена позволяет CTD преобразовывать конформационные изменения от цитозольного кольца к воротам пор. Область со скрученной спиралью функционирует как переключатель изменения конформации, активируемый холодом или ментолом. Домен преобразует снижение температуры в механическую силу, которая распространяется через аллостерическую сеть, в конечном счете перекрывая путь ионной проводимости [23, 27].

TRPM8 активируется при воздействии холодового стимула (<25 °C) или при связывании ментола или других охлаждающих веществ с трансмембранными доменами (эффект имитации охлаждения), что приводит к сворачиванию CTD и открытию канала [25, 26]. Активация этого канала приводит к ощущению холода или боли. При повышении температуры или отсутствии лигандов, наоборот, происходит инактивация TRPM8, при этом CTD восстанавливает свою прежнюю структуру (разворачивается) и канал закрывается.

Взаимодействие TRP-каналов кальцитонин ген-родственного пептида (CGRP)

Последние достижения в области нейроиммунологии позволили выявить важнейшие механизмы, с помощью которых TRP-каналы регулируют высвобождение и передачу сигналов CGRP — нейропептида, играющего центральную роль в ноцицепции, нейрогенном воспалении и хронических болевых синдромах, в том числе при мигрени. Например, установлено, что каналы TRPV1, TRPA1 и TRPV4 действуют как полимодальные сенсоры к различным патогенным стимулам, инициируя кальций-зависимый экзоцитоз CGRP различными путями. Активация TRP-каналов запускает внутриклеточные каскады с участием кальмодулин-зависимой протеинкиназы (CaMK) и цАМФ-ответного элемента, активирующего белок (CREB). Эти процессы повышают синтез CGRP и усиливают его высвобождение из периферических и центральных окончаний сенсорных нейронов [28, 29].

TRPV1 чувствительны к pH в диапазоне от 5,4 до 6,8, что является важной характеристикой воспалительных процессов, при которых возникает локальный ацидоз. Кислотная активация TRPV1 увеличивает внутриклеточную концентрацию Ca²⁺ с 50 нМ до >1 мкМ в течение миллисекунд, непосредственно запуская высвобождение CGRP из везикул [28, 29]. Хроническая активация TRPV1 вызывает усиление транскрипции CGRP посредством кальмодулин-зависимой киназы II (CaMKII) за счет фосфорилирования CREB по Ser133. В нейронах спинальных ганглиев воздействие кислоты повышает уровень ядерного фосфо-CREB в 3,2 раза в течение 30 мин, что коррелирует с повышением мРНК CGRP в 2,8 раза [28]. Тем самым достигается увеличение синтеза CGRP, в том числе при хроническом воспалении. Например, в моделях эндометриоза коэкспрессия TRPV1/CGRP увеличивается в 3,5 раза в нервных волокнах, иннервирующих очаг поражения, что коррелирует с повышенным уровнем CGRP в брюшине [30]. Эти данные указывают на важную роль оси «TRPV1—CGRP» в патогенезе эндометриоза и связанного с ним болевого синдрома. В моделях болевой дисфункции височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС) экспрессия TRPV4 в нейронах тригеминального ганглия, иннервирующих ВНЧС, увеличивается в 2,4 раза, при этом более половины этих нейронов также экспрессируют CGRP [31]. Кроме того, одновременно повышается экспрессия TRPV4 и в других сенсорных нейронах тригеминального ганглия (нейронах, экспрессирующих в том числе CGRP), что в условиях нейрогенного воспаления приводит к гиперчувствительности/аллодинии соседних с ВНЧС структур [31]. Экспериментальные исследования показывают, что активация TRPV4 повышает уровень внутриклеточного Ca²⁺ в нейронах тройничного ганглия на 320±45 нМ, вызывая слияние везикул CGRP в течение 5,3±1,1 с [31]. Блокада TRPV4 снижает гипералгезию мышц на 72% в моделях мышечных травм, параллельно снижая уровень CGRP в плазме крови на 65% [31]. TRPA1 также играет существенную роль в регуляции высвобождения CGRP, особенно в контексте нейрогенного воспаления и окислительного стресса. TRPA1 активируется различными раздражителями, включая активные формы кислорода, альдегиды и другие продукты окислительного стресса, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации Ca²⁺ и последующему высвобождению CGRP из периферических окончаний сенсорных нейронов [32]. В моделях воспалительной боли показано, что блокада TRPA1 снижает уровень CGRP в тканях на 45—60% и значительно уменьшает болевые реакции [32, 33].

При мигрени экспериментальные исследования роли TRPM8 в патогенезе заболевания с использованием животных моделей показали участие данного ионного канала на уровне тройничного ганглия, что приводит к увеличению экспрессии и высвобождения CGRP, а также на центральном уровне — в процессах возникновения и поддержания распространяющейся корковой деполяризации и нейровоспаления [34].

Периферическая сенситизация и хроническая боль

Взаимодействие TRP-каналов и CGRP играет ключевую роль в развитии периферической сенситизации, характерной для различных патологических состояний. При мигрени активация TRPV1 и TRPA1 в тригеминальных нейронах приводит к высвобождению CGRP, вызывая вазодилатацию менингеальных сосудов и нейрогенное воспаление [34]. При других хронических болевых расстройствах взаимодействие TRP-каналов и CGRP также играет важную роль. Так, повышенная экспрессия TRPV4 и CGRP способствует развитию хронической орофациальной боли при дисфункции ВНЧС [31]. Коэкспрессия TRPV1 и CGRP в нервных волокнах, иннервирующих эндометриоидные очаги, коррелирует с интенсивностью боли при эндометриозе [30]. При воспалительных заболеваниях кишечника активация TRPV1 и TRPA1 в энтеральных нейронах увеличивает высвобождение CGRP, поддерживая нейрогенный компонент воспалительного процесса в кишечнике [35].

Модуляция иммунных реакций

Помимо прямого влияния на ноцицепцию ось «TRP—CGRP» модулирует иммунные реакции посредством взаимодействия с иммунными клетками. Так, CGRP, высвобождаемый при активации TRP-каналов, влияет на функцию дендритных клеток, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов (таких как интерлейкин (IL)-12, фактор некроза опухоли (TNF)-α) и усиливая секрецию противовоспалительных цитокинов (IL-10) [36]. В моделях кожного воспаления активация TRPV1 приводит к высвобождению CGRP, который модулирует миграцию и активацию тучных клеток и макрофагов [37]. Способствуя дифференцировке Т-хелперов 2-го типа и подавляя функцию Т-хелперов 1-го типа, CGRP влияет на Т-клеточный иммунитет [36].

Генетические факторы мигрени. Полиморфные варианты гена TRPM8 и их связь с развитием заболевания

Исследования в области генетики мигрени расширили представления о заболевании, продемонстрировав, что это заболевание имеет выраженную связь с наследственностью. Генетические исследования, включая полногеномные ассоциативные исследования (GWAS), выявили более 40 генетических локусов, сопряженных с повышенным риском развития мигрени [38—43]. Ключевое место занимают работы по изучению генов, связанных с регуляцией сосудистого тонуса, нейрональной возбудимости и воспалительных процессов при мигрени. Например, ассоциации полиморфных вариантов в генах TRPM8, TRPV1 и TRPA1, кодирующих TRP-каналы, были обнаружены у пациентов с мигренью, что подтвердило их роль в модуляции болевой чувствительности и сенситизации тригеминоваскулярной системы [44]. Эти каналы участвуют в восприятии внешних стимулов, таких как холод, тепло и химические раздражители, что может объяснить связь между генетическими вариантами и повышенной чувствительностью к некоторым из триггеров мигрени.

Ген TRPM8 у человека локализован на длинном плече второй хромосомы (2q37), имеет длину 102 124 пар оснований и состоит из 26 экзонов (из них 24 кодирующих). Ген TRPM8 кодирует белок длиной 1104 аминокислоты с молекулярным весом около 128 kDa [45]. В активации каналов TRPM8 особую роль занимают холод, деполяризация мембраны, ментол, изменение осмолярности и ицилин [46]. Известно, что рецепторы TRPM8 вовлечены в развитие холодовой аллодинии, в том числе после воспаления или травмы нерва [47]. Кроме того, некоторые исследования указывают на корреляцию между специфическими однонуклеотидными полиморфизмами в гене, кодирующем TRPM8, и развитием мигрени, что позволяет рассматривать TRPM8 как новую потенциальную мишень для лечения этого инвалидизирующего заболевания.

Однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) — это наиболее распространенный тип нуклеотидных замен генома человека [48]. Подавляющая часть известных SNP в геноме человека не оказывают какого-либо воздействия на фенотип, поскольку локализуются в некодирующей области. Однако некоторые полиморфные варианты способны приводить к изменению уровня генной экспрессии. Известны исследования в области фармакогеномики, посвященные эффективности той или иной терапевтической стратегии при сопоставлении с фенотипом заболевания и генотипом определенных полиморфизмов [49]. Некоторые SNP потенциально рассматривают в качестве генетических факторов, связанных с выбором оптимального лечения сложных заболеваний [50]. Ниже мы рассматриваем полиморфизмы гена TRPM8, показавшие потенциал в связи с повышенным риском возникновения и с особенностями течения мигрени.

Полиморфизмы гена TRPM8

rs10166942 T/C. В 2011 г. в ходе полногеномного ассоциативного исследования (GWAS) при анализе, включающем пациентов европейского происхождения с мигренью (n=5122) и контрольную группу (n=18 108), были выявлены три генетических локуса: rs2651899 (1p36.32, PRDM16), rs10166942 (2q37.1, TRPM8) и rs11172113 (12q13.3, LRP1), которые показали значимую связь с развитием мигрени. Одним из этих локусов стал полиморфизм rs10166942, расположенный в некодирующей области вблизи гена TRPM8 [50]. Подтверждение достоверной ассоциации rs10166942 доказывает большое значение гена TRPM8 для развития и течения мигрени. Однако на выборке пациентов из Пакистана для данного полиморфизма был показан менее значимый результат: разница в генотипическом распределении rs10166942 между группой больных мигренью и контрольной группой не была признана статистически значимой (p=0,0512), но на аллельном уровне она показала ассоциацию между исследованными группами [51]. В другом исследовании, на японской популяции, не удалось доказать связь полиморфизма rs10166942 с мигренью [52]. Однако, согласно результатам метаанализа 2022 г., при изучении общей группы пациентов с мигренью данный полиморфизм показал значимую ассоциацию с протективным эффектом для пациентов с генотипом СС или генотипом ТТ. При этом гетерозиготный генотип СТ в этом исследовании был ассоциирован, наоборот, с повышенным риском развития мигрени [53]. Не было выявлено ассоциации между группой мигрени с аурой и распределением полиморфизма. Однако авторы отмечают значительное повышение риска развития мигрени без ауры у пациентов с генотипом CC, так же как и у пациентов с гетерозиготным генотипом CT.

Полиформизм rs10166942 T/C расположен на хромосоме chr2:233916448 (https://genome-euro.ucsc.edu), рядом с геном, кодирующим TRPM8-рецептор. Интересно, что у носителей аллели rs10166942 C снижена экспрессия TRPM8 и снижена чувствительность к холодовым стимулам [54]. Исследователи описывают возможное возникновение данной аллели в странах Африки и дальнейшую ее эволюцию вплоть до стран Северной Европы [55]. Также отмечено, что определенная полиморфная аллель rs10166942 больше характерна для популяций, проживающих в жарких странах. Это исследование подтвердило актуальность теории, что носители аллели пониженного риска мигрени имеют пониженную чувствительность к холодовым стимулам и что TRPM8 действует как холодовый термосенсор и датчик холодовой боли у людей [54, 55]. Снижение экспрессии и функции TRPM8 лежит в основе «защиты» от развития мигрени у носителей rs10166942[C]. Поэтому считается оправданным рассмотрение антагонистов TRPM8 в качестве потенциальных средств терапии мигрени, что требует дальнейшего изучения [54].

rs7577262 G/A. Полиформизм rs7577262 G/A расположен на хромосоме chr2:234818869 (https://genome-euro.ucsc.edu), ближе к центромере и дальше от гена TRPM8 по сравнению с rs10166942. Исследование 2023 г. на китайской популяции выявило корреляцию между полиморфизмом rs7577262 и распространенностью тревожного расстройства у пациентов с мигренью [56]. Риск развития мигрени с аурой в данной популяции был повышен у пациентов с этим полиморфизмом, однако полученные корреляционные значения не сохранили достоверность различий при введении поправки Бонферрони. В заключении исследователи отметили повышенный риск коморбидности (тревожности) у пациентов с мигренью, обладающих полиморфизмом rs7577262. При обратном сравнении выборки пациентов с депрессией и тревожностью этот генотип показал ту же ассоциацию с развитием мигрени. Однако необходимо отметить, что при изучении китайской выборки риск мигрени не был связан с данным полиморфизмом у этнической популяции Ши [57]. При этом в более ранних исследованиях при изучении полиморфизмов у пациентов с мигренью было отмечено, что именно этот вариант ассоциирован с повышенным риском возникновения мигрени, вне зависимости от ее формы, но не коррелировал с конкретными фенотипическими различиями [58].

В литературе отмечено значение данного полиморфизма в адаптации к холодному климату популяций восточноазиатского происхождения [59]. Аллель rs7577262[G] ассоциирована с повышением артериального давления на холодовый прессорный тест [60]. Этот механизм обусловлен в первую очередь альфа-адренергической вазоконстрикцией, что объясняет значение данной аллели для адаптации популяции, а также она может иметь значение при мигрени с учетом тригеминоваскулярного механизма и патогенеза формирования ауры.

rs17862920 C/T. Полиморфный вариант rs17862920 расположен в chr2:234827995, в некодирующей области первого интрона гена TRPM8, и наиболее подробно изучен в связи с развитием мигрени на примере китайской популяции [56]. Исследователи отмечают наибольшую значимость полиморфизма rs17862920 в общих группах с мигренью (с аурой и без ауры) или в группах с мигренью без ауры. Также отмечено его значение в возникновении коморбидности (депрессивного расстройства) у пациентов с мигренью. Полиморфная аллель rs17862920[T] была описана как ассоциированная с пониженным риском мигрени [54], при этом исследованные пациенты с данным фенотипом чаще были носителями полиморфной аллели rs10166942[C], что демонстрирует определенный гаплотип.

Аллель rs17862920[C], предрасполагающая к мигрени, чаще встречается в популяциях северных широт. Также было показано, что rs17862920 ассоциируется с чувствительностью к боли при холоде у жителей северных стран — финнов и норвегов, причем носители аллели C оказались более восприимчивы [61].

На сегодняшний день существуют некоторые ограничения в полученных знаниях по данным исследований. Например, функциональная неопределенность обнаруженных полиморфизмов: rs17862920 расположен в интронной области и, хоть он и может влиять на альтернативный сплайсинг мРНК [62], его роль в патофизиологии мигрени требует дальнейшего изучения. Также многие ассоциативные исследования не подтверждены экспериментальными данными, что затрудняет понимание причинно-следственных связей и требует продолжения исследований.

На сегодняшний день остаются нерешенными многие вопросы. Как именно полиморфизмы TRPM8 (например, rs7577262) влияют на экспрессию или функцию канала в тригеминоваскулярной системе? Существует ли взаимодействие между генетическими вариантами TRPM8 и внешними триггерами мигрени (холод, ментол)? Могут ли полиморфизмы TRPM8 объяснить различия в ответе на терапию, например на препараты, содержащие ментол? Какова роль вариантов TRPM8 в развитии редких подтипов мигрени? Для получения ответов на эти и другие вопросы необходимо продолжение исследований.

Кроме того, из данных литературы видно, что наиболее полно характеристика полиморфных вариантов, ассоциированных с развитием мигрени, проведена на популяциях пациентов из Китая и других стран. Для прояснения влияния ассоциированных генов на механизмы развития мигрени у российских пациентов необходимо провести анализ частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов гена TRPM8 на выборке наших пациентов. Достаточно часто генетические особенности различных этнических групп и выборок пациентов могут влиять на механизмы развития патологических состояний и ослаблять или усиливать связь с ассоциированными генами.

Ген TRPM8 и мигрень: потенциальное диагностическое значение и терапевтические перспективы

Полиморфизмы гена TRPM8 могут служить потенциальными генетическими факторами для выявления пациентов с повышенной предрасположенностью к мигрени. Например, исследования показали, что определенные аллели TRPM8 связаны с повышенной чувствительностью к холодовым стимулам, что может объяснить, почему у некоторых пациентов холод является триггером мигрени [63]. Экспериментальное исследование на животной модели 2016 г. показало, что при местном нанесении активатора TRPM8 ицилина на твердую мозговую оболочку провоцировалось возникновение аллодинии, однако при предварительном использовании суматриптана (противомигренозного препарата) реакция аллодинии ослабевала [64]. В другом исследовании было установлено, что абляция экспрессирующих CGRP-α сенсорных нейронов усиливает TRPM8-опосредованный поведенческий ответ на холодовую стимуляцию у мышей [65]. Эти данные подчеркивают роль TRPM8-каналов в механизмах сенситизации и делают их потенциальными маркерами для стратификации пациентов по фенотипам мигрени.

Полиморфные варианты TRPM8 также могут иметь связь с прогнозом. Например, носители определенных аллелей и генотипов могут иметь более тяжелое течение мигрени, включая увеличение частоты и продолжительности приступов [42]. Это связано с тем, что TRPM8-рецепторы участвуют в регуляции сосудистого тонуса и нейрональной активности и их дисфункция может способствовать развитию хронической мигрени. Таким образом, анализ полиморфных вариантов гена TRPM8 может помочь в прогнозировании клинического течения заболевания и открывает новые возможности для персонализированного подхода к выбору оптимальной стратегии лечения мигрени. Например, пациенты с определенными вариантами TRPM8 могут лучше отвечать на терапию, направленную на модуляцию активности TRPM8-каналов. Так, активаторы TRPM8, такие как ментол и его аналоги, уже используются для облегчения боли при мигрени, что подтверждает их потенциал в качестве терапевтических агентов [66]. В настоящее время изучаются другие соединения, которые способны избирательно активировать или ингибировать TRPM8, что может стать основой для разработки новых препаратов для лечения мигрени [67]. Однако избирательная модуляция TRPM8-каналов требует дальнейших исследований для минимизации побочных эффектов, таких как гиперчувствительность к холоду. Кроме того, понимание генетических особенностей пациентов может помочь в выборе уже существующих препаратов, таких как блокаторы кальциевых каналов или антагонисты CGRP, которые могут косвенно влиять на активность TRPM8-каналов [68]. Для пациентов с рефрактерной мигренью перспективно применение комбинированной терапии, направленной на несколько молекулярных мишеней, включая TRPM8. Например, сочетание антагонистов CGRP с модуляторами TRPM8 может усилить терапевтический эффект за счет одновременного воздействия на разные звенья патофизиологии мигрени [69].

С развитием генетических исследований становится возможным подбор терапии на основе индивидуальных генетических особенностей пациента. Вероятно, такая возможность появится и у пациентов с мигренью. Например, пациенты с определенной аллелью полиморфизма в гене TRPM8 смогут лучше отвечать на терапию, направленную на модуляцию активности этих каналов. TRPM8-каналы — потенциальная мишень для новых анальгетиков [70, 71]. Некоторые активаторы TRPM8 (например, WS-12) уже проходят доклинические испытания в качестве средств для купирования приступа мигрени [50].

Заключение

Мигрень — распространенное дезадаптирующее первичное неврологическое заболевание, сложные механизмы развития которого остаются не до конца ясны и продолжают активно изучаться. Прогресс в изучении патофизиологии мигрени связан не только с открытием ключевой роли CGRP, что привело к разработке и внедрению в клиническую практику таргетной анти-CGRP терапии, но и с получением доказательств значимости других механизмов. В частности, роли каналов транзиторного рецепторного потенциала (transient receptor potential — TRP), которые участвуют в процессах ноцицепции, нейрогенного воспаления и терморегуляции, обеспечивая чувствительность к широкому спектру физических и химических стимулов. В настоящем обзоре представлены современные данные о нейробиологии TRP-каналов, их роли в патофизиологии мигрени и некоторых других хронических болевых расстройств, обсуждаются генетические аспекты и связь с клиническими проявлениями заболевания, а также потенциальное терапевтическое значение.

TRP-каналы играют важную роль в регуляции синтеза и высвобождения CGRP, что имеет фундаментальное значение для понимания механизмов ноцицепции, нейрогенного воспаления и хронизации боли. Каналы TRPV1, TRPA1 и TRPV4 функционируют как полимодальные сенсоры, активация которых приводит к кальций-зависимому экзоцитозу CGRP и усилению его синтеза через сигнальные пути, включающие CaMKII и CREB. Взаимодействие TRP-каналов и CGRP имеет важное значение в патогенезе различных болевых синдромов. Это особенно важно для мигрени, в развитии которой роль CGRP является ключевой. Таргетирование оси TRP-каналов и CGRP представляет собой перспективное направление в разработке новых методов лечения мигрени и других хронических болевых расстройств, а также воспалительных заболеваний.

Генетические варианты TRPM8, включая полиморфизмы rs10166942, rs7577262 и rs17862920, демонстрируют значимую связь с риском развития мигрени, особенно ее подтипов с аурой и хронической формы. Эти SNPs влияют на функциональную активность TRPM8-каналов, участвующих в восприятии холода, модуляции болевой чувствительности и нейровоспалении. Однако результаты исследований остаются противоречивыми из-за этнической гетерогенности популяций, различий в дизайне исследований (например, по размеру выборки) и сложного взаимодействия генов с факторами окружающей среды, такими как температурные триггеры. Несмотря на это, TRPM8 подтверждает свою роль как ключевой молекулярный игрок в патофизиологии мигрени. Полиморфизмы TRPM8 имеют высокий потенциал в качестве биомаркеров для стратификации пациентов по риску развития мигрени и прогнозирования ее течения, мишеней для персонализированной терапии (носители определенных аллелей могут лучше отвечать на препараты, модулирующие TRPM8), а также TRPM8-каналы наряду с CGRP становятся ключевыми мишенями для инновационных анальгетиков.

В перспективах исследований, предполагаем, будет главенствовать междисциплинарный подход с интеграцией генетики, нейровизуализации и электрофизиологии для изучения роли TRP в сенситизации тригеминоваскулярной системы и в других механизмах развития мигрени. Необходимо дальнейшие исследования для создания единых протоколов фенотипирования мигрени с учетом генетических данных для прогнозирования течения заболевания и выбора оптимальной персонализированной терапии мигрени.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

Steiner TJ, Stovner LJ. Global epidemiology of migraine and its implications for public health and health policy. Nat Rev Neurol. 2023;19(2):109-117. https://doi.org/10.1038/s41582-022-00763-1
Fitzek MP, Boucherie DM, de Vries T, Handtmann C, Fathi H, Raffaelli B, MaassenVanDenBrink A. Migraine in men. J Headache Pain. 2025 Jan 03;26(1):3. PMID: 39754046; PMCID: PMC11697684. https://doi.org/10.1186/s10194-024-01936-7
Shapiro RE, Nicholson RA, Seng EK, Buse DC, Reed ML, Zagar AJ, Ashina S, Muenzel EJ, Hutchinson S, Pearlman EM, Lipton RB. Migraine-Related Stigma and Its Relationship to Disability, Interictal Burden, and Quality of Life: Results of the OVERCOME (US) Study. Neurology. 2024;102(3):e208074. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000208074
Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018 Jan;38(1):1-211. https://doi.org/10.1177/0333102417738202
Rattanawong W, Rapoport A, Srikiatkhachorn A. Neurobiology of migraine progression. Neurobiol Pain. 2022;12:100094. https://doi.org/10.1016/j.ynpai.2022.100094
Schumacher MA. Transient receptor potential channels in pain and inflammation: therapeutic opportunities. Pain Pract. 2010;10(3):185-200. https://doi.org/10.1111/j.1533-2500.2010.00358.x
Zheng J. Molecular mechanism of TRP channels. Compr Physiol. 2013; 3(1):221-242. https://doi.org/10.1002/cphy.c120001
Yang F, Sivils A, Cegielski V, Singh S, Chu X-P. Transient Receptor Potential (TRP) Channels in Pain, Neuropsychiatric Disorders, and Epilepsy. International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24(5):4714. https://doi.org/10.3390/ijms24054714
Aroke EN, Powell-Roach KL, Jaime-Lara RB, Tesfaye M, Roy A, Jackson P, Joseph PV. Taste the Pain: The Role of TRP Channels in Pain and Taste Perception. Int J Mol Sci. 2020;21(16):5929. https://doi.org/10.3390/ijms21165929
Zhang M, Ma Y, Ye X, Zhang N, Pan L, Wang B. TRP (transient receptor potential) ion channel family: structures, biological functions and therapeutic interventions for diseases. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):261. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01464-x
Huang J, Korsunsky A, Yazdani M, Chen J. Targeting TRP channels: recent advances in structure, ligand binding, and molecular mechanisms. Front Mol Neurosci. 2024;16:1334370. https://doi.org/10.3389/fnmol.2023.1334370
Denner AC, Vogler B, Messlinger K, De Col R. Role of transient receptor potential ankyrin 1 receptors in rodent models of meningeal nociception — Experiments in vitro. Eur J Pain. 2017;21(5):843-854. https://doi.org/10.1002/ejp.986
Numazaki M, Tominaga M. Nociception and TRP Channels. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004;3(6):479-485. https://doi.org/10.2174/1568007043336789
Moayedi Y, Michlig S, Park M, Koch A, Lumpkin EA. Localization of TRP Channels in Healthy Oral Mucosa from Human Donors. eNeuro. 2022;9(6):ENEURO.0328-21.2022. https://doi.org/10.1523/ENEURO.0328-21.2022
Semizoglou E, Gentry C, Vastani N, Stucky CL, Andersson DA, Bevan S. TRPA1 analgesia is mediated by kappa opioid receptors. bioRxiv. 2022:2022.09.01.506151. https://doi.org/10.1101/2022.09.01.506151
Enciso-Pablo Ó, Méndez-Reséndiz KA, Rosenbaum T, Morales-Lázaro SL. Nociceptive TRP channels and sex steroids. In: IntechOpen; 2021. https://doi.org/10.5772/intechopen.95552
Argôlo IPR, Parisi JR, Silva JRTD, Silva MLD. Participation of Potential Transient Receptors in the Antinociceptive Effect of Pharmacopuncture. J Acupunct Meridian Stud. 2022;15(2):105-113. https://doi.org/10.51507/j.jams.2022.15.2.105
Vay L, Gu C, McNaughton PA. The thermo-TRP ion channel family: properties and therapeutic implications. Br J Pharmacol. 2012;165(4):787-801. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01601.x
Tominaga M. The Role of TRP Channels in Thermosensation. In: Liedtke WB, Heller S, eds. TRP Ion Channel Function in Sensory Transduction and Cellular Signaling Cascades. CRC Press; 2007. https://doi.org/10.1201/9781420005844-29
Lezama-García K, Mota-Rojas D, Pereira AMF, Martínez-Burnes J, Ghezzi M, Domínguez A, Gómez J, de Mira Geraldo A, Lendez P, Hernández-Ávalos I, Falcón I, Olmos-Hernández A, Wang D. Transient Receptor Potential (TRP) and Thermoregulation in Animals: Structural Biology and Neurophysiological Aspects. Animals (Basel). 2022;12(1):106. https://doi.org/10.3390/ani12010106
Кучер А.Н. Нейрогенное воспаление: биохимические маркеры, генетический контроль и болезни. Бюллетень сибирской медицины. 2020; 19(2):171-181. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2020-2-171-181
Логашина Ю.А., Королькова Ю.В., Козлов С.А., Андреев Я.А. TRPA1 канал – регулятор нейрогенного воспаления и боли: структура, функция, роль в патофизиологии, терапевтический потенциал лигандов. Биохимия. 2018;84(2):172-190. https://doi.org/10.1134/S0320972519020027
Palchevskyi S, Czarnocki-Cieciura M, Vistoli G, Gervasoni S, Nowak E, Beccari AR, Nowotny M, Talarico C. Structure of human TRPM8 channel. Commun Biol. 2023;6(1):1065. https://doi.org/10.1038/s42003-023-05425-6
Typolt O, Filingeri D. Evidence for the involvement of peripheral cold-sensitive TRPM8 channels in human cutaneous hygrosensation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2020;318(3):R579-R589. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00332.2019
Liu Y, Qin N. TRPM8 in health and disease: cold sensing and beyond. Adv Exp Med Biol. 2011;704:185-208. https://doi.org/10.1007/978-94-007-0265-3_10
Díaz-Franulic I, Raddatz N, Castillo K, González-Nilo FD, Latorre R. A folding reaction at the C-terminal domain drives temperature sensing in TRPM8 channels. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(33):20298-20304. https://doi.org/10.1073/pnas.2004303117
Xu L, Han Y, Chen X, Aierken A, Wen H, Zheng W, Wang H, Lu X, Zhao Z, Ma C, Liang P, Yang W, Yang S, Yang F. Molecular mechanisms underlying menthol binding and activation of TRPM8 ion channel. Nat Commun. 2020 July 29;11(1):3790. https://doi.org/10.1038/s41467-020-17582-x
Nakanishi M, Hata K, Nagayama T, Sakurai T, Nishisho T, Wakabayashi H, Hiraga T, Ebisu S, Yoneda T. Acid activation of Trpv1 leads to an up-regulation of calcitonin gene-related peptide expression in dorsal root ganglion neurons via the CaMK-CREB cascade: A potential mechanism of inflammatory pain. Mol Biol Cell. 2010;21(15):2568-2577. https://doi.org/10.1091/mbc.E10-01-0049
Puthumana EA, Muhamad L, Young LA, Chu XP. TRPA1, TRPV1, and Caffeine: Pain and Analgesia. Int J Mol Sci. 2024;25(14):7903. https://doi.org/10.3390/ijms25147903
Greaves E, Grieve K, Horne AW, Saunders PT. Elevated peritoneal expression and estrogen regulation of nociceptive ion channels in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(9):E1738-E1743. https://doi.org/10.1210/jc.2014-2282
Chen Y, Williams SH, McNulty AL, Hong JH, Lee SH, Rothfusz NE, Parekh PK, Moore C, Gereau RW 4th, Taylor AB, Wang F, Guilak F, Liedtke W. Temporomandibular joint pain: a critical role for Trpv4 in the trigeminal ganglion. Pain. 2013;154(8):1295-1304. https://doi.org/10.1016/j.pain.2013.04.004
Trevisani M, Siemens J, Materazzi S, Bautista DM, Nassini R, Campi B, Imamachi N, Andrè E, Patacchini R, Cottrell GS, Gatti R, Basbaum AI, Bunnett NW, Julius D, Geppetti P. 4-Hydroxynonenal, an endogenous aldehyde, causes pain and neurogenic inflammation through activation of the irritant receptor TRPA1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(33):13519-13524. https://doi.org/10.1073/pnas.0705923104
Bautista DM, Jordt SE, Nikai T, Tsuruda PR, Read AJ, Poblete J, Yamoah EN, Basbaum AI, Julius D. TRPA1 mediates the inflammatory actions of environmental irritants and proalgesic agents. Cell. 2006;124(6):1269-1282. https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.02.023
Liu T-T, Chen P-Y, Tseng C-Y, Chen Y-N, Chen J-B, Ni T-H, Wang S-J, Chen S-P, Yen J-C. Activation of central and peripheral transient receptor potential melastatin 8 increases susceptibility to spreading depolarization and facilitates trigeminal neuroinflammation. The Journal of Headache and Pain. 2025 Mar 14;26(1):55. PMID: 40087597; PMCID: PMC11907788. https://doi.org/10.1186/s10194-025-01997-2
Holzer P. Transient receptor potential (TRP) channels as drug targets for diseases of the digestive system. Pharmacol Ther. 2011;131(1):142-170. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2011.03.006
Granstein RD, Wagner JA, Stohl LL, Ding W. Calcitonin gene-related peptide: key regulator of cutaneous immunity. Acta Physiol (Oxf). 2015; 213(3):586-594. https://doi.org/10.1111/apha.12442
Riol-Blanco L, Ordovas-Montanes J, Perro M, Naval E, Thiriot A, Alvarez D, Paust S, Wood JN, von Andrian UH. Nociceptive sensory neurons drive interleukin-23-mediated psoriasiform skin inflammation. Nature. 2014;510(7503):157-161. https://doi.org/10.1038/nature13199
Hautakangas H, Winsvold BS, Ruotsalainen SE, Bjornsdottir G, Harder AVE, Kogelman LJA, Thomas LF, Noordam R, Benner C, Gormley P, Artto V, Banasik K, Bjornsdottir A, Boomsma DI, Brumpton BM, Burgdorf KS, Buring JE, Chalmer MA, de Boer I, Dichgans M, Erikstrup C, Färkkilä M, Garbrielsen ME, Ghanbari M, Hagen K, Häppölä P, Hottenga JJ, Hrafnsdottir MG, Hveem K, Johnsen MB, Kähönen M, Kristoffersen ES, Kurth T, Lehtimäki T, Lighart L, Magnusson SH, Malik R, Pedersen OB, Pelzer N, Penninx BWJH, Ran C, Ridker PM, Rosendaal FR, Sigurdardottir GR, Skogholt AH, Sveinsson OA, Thorgeirsson TE, Ullum H, Vijfhuizen LS, Widén E, van Dijk KW; International Headache Genetics Consortium; HUNT All-in Headache; Danish Blood Donor Study Genomic Cohort; Aromaa A, Belin AC, Freilinger T, Ikram MA, Järvelin MR, Raitakari OT, Terwindt GM, Kallela M, Wessman M, Olesen J, Chasman DI, Nyholt DR, Stefánsson H, Stefansson K, van den Maagdenberg AMJM, Hansen TF, Ripatti S, Zwart JA, Palotie A, Pirinen M. Genome-wide analysis of 102,084 migraine cases identifies 123 risk loci and subtype-specific risk alleles. Nat Genet. 2022;54(2):152-160. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00990-0
Lafrenière RG, Rouleau GA. Migraine: Role of the TRESK two-pore potassium channel. Int J Biochem Cell Biol. 2011;43(11):1533-1536. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2011.08.002
Kowalska M, Prendecki M, Kapelusiak-Pielok M, Grzelak T, Łagan-Jędrzejczyk U, Wiszniewska M, Kozubski W, Dorszewska J. Analysis of Genetic Variants in SCN1A, SCN2A, KCNK18, TRPA1 and STX1A as a Possible Marker of Migraine. Curr Genomics. 2020;21(3):224-236. https://doi.org/10.2174/1389202921666200415181222
Gormley P, Kurki MI, Hiekkala ME, Veerapen K, Häppölä P, Mitchell AA, Lal D, Palta P, Surakka I, Kaunisto MA, Hämäläinen E, Vepsäläinen S, Havanka H, Harno H, Ilmavirta M, Nissilä M, Säkö E, Sumelahti ML, Liukkonen J, Sillanpää M, Metsähonkala L, Koskinen S, Lehtimäki T, Raitakari O, Männikkö M, Ran C, Belin AC, Jousilahti P, Anttila V, Salomaa V, Artto V, Färkkilä M; 23andMe Research Team; International Headache Genetics Consortium (IHGC); Runz H, Daly MJ, Neale BM, Ripatti S, Kallela M, Wessman M, Palotie A. Common Variant Burden Contributes to the Familial Aggregation of Migraine in 1,589 Families. Neuron. 2018;98(4):743-753.e4. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.04.014
Anttila V, Winsvold BS, Gormley P, Kurth T, Bettella F, McMahon G, Kallela M, Malik R, de Vries B, Terwindt G, Medland SE, Todt U, McArdle WL, Quaye L, Koiranen M, Ikram MA, Lehtimäki T, Stam AH, Ligthart L, Wedenoja J, Dunham I, Neale BM, Palta P, Hamalainen E, Schürks M, Rose LM, Buring JE, Ridker PM, Steinberg S, Stefansson H, Jakobsson F, Lawlor DA, Evans DM, Ring SM, Färkkilä M, Artto V, Kaunisto MA, Freilinger T, Schoenen J, Frants RR, Pelzer N, Weller CM, Zielman R, Heath AC, Madden PAF, Montgomery GW, Martin NG, Borck G, Göbel H, Heinze A, Heinze-Kuhn K, Williams FMK, Hartikainen AL, Pouta A, van den Ende J, Uitterlinden AG, Hofman A, Amin N, Hottenga JJ, Vink JM, Heikkilä K, Alexander M, Muller-Myhsok B, Schreiber S, Meitinger T, Wichmann HE, Aromaa A, Eriksson JG, Traynor B, Trabzuni D; North American Brain Expression Consortium; UK Brain Expression Consortium; Rossin E, Lage K, Jacobs SBR, Gibbs JR, Birney E, Kaprio J, Penninx BW, Boomsma DI, van Duijn C, Raitakari O, Jarvelin MR, Zwart JA, Cherkas L, Strachan DP, Kubisch C, Ferrari MD, van den Maagdenberg AMJM, Dichgans M, Wessman M, Smith GD, Stefansson K, Daly MJ, Nyholt DR, Chasman D, Palotie A. Genome-wide meta-analysis identifies new susceptibility loci for migraine. Nat Genet. 2013;45(8):912-917. https://doi.org/10.1038/ng.2676
Yilmaz IA, Ozge A, Erdal ME, Edgünlü TG, Cakmak SE, Yalin OO. Cytokine polymorphism in patients with migraine: some suggestive clues of migraine and inflammation. Pain Med. 2010;11(4):492-497. https://doi.org/10.1111/j.1526-4637.2009.00791.x
Gormley P, Anttila V, Winsvold BS, Palta P, Esko T, Pers TH, Farh KH, Cuenca-Leon E, Muona M, Furlotte NA, Kurth T, Ingason A, McMahon G, Ligthart L, Terwindt GM, Kallela M, Freilinger TM, Ran C, Gordon SG, Stam AH, Steinberg S, Borck G, Koiranen M, Quaye L, Adams HH, Lehtimäki T, Sarin AP, Wedenoja J, Hinds DA, Buring JE, Schürks M, Ridker PM, Hrafnsdottir MG, Stefansson H, Ring SM, Hottenga JJ, Penninx BW, Färkkilä M, Artto V, Kaunisto M, Vepsäläinen S, Malik R, Heath AC, Madden PA, Martin NG, Montgomery GW, Kurki MI, Kals M, Mägi R, Pärn K, Hämäläinen E, Huang H, Byrnes AE, Franke L, Huang J, Stergiakouli E, Lee PH, Sandor C, Webber C, Cader Z, Muller-Myhsok B, Schreiber S, Meitinger T, Eriksson JG, Salomaa V, Heikkilä K, Loehrer E, Uitterlinden AG, Hofman A, van Duijn CM, Cherkas L, Pedersen LM, Stubhaug A, Nielsen CS, Männikkö M, Mihailov E, Milani L, Göbel H, Esserlind AL, Christensen AF, Hansen TF, Werge T; International Headache Genetics Consortium; Kaprio J, Aromaa AJ, Raitakari O, Ikram MA, Spector T, Järvelin MR, Metspalu A, Kubisch C, Strachan DP, Ferrari MD, Belin AC, Dichgans M, Wessman M, van den Maagdenberg AM, Zwart JA, Boomsma DI, Smith GD, Stefansson K, Eriksson N, Daly MJ, Neale BM, Olesen J, Chasman DI, Nyholt DR, Palotie A. Meta-analysis of 375,000 individuals identifies 38 susceptibility loci for migraine. Nat Genet. 2016;48(8):856-866. https://doi.org/10.1038/ng.3598
Clapham DE, Julius D, Montell C, Schultz G. International Union of Pharmacology. XLIX. Nomenclature and structure-function relationships of transient receptor potential channels. Pharmacol Rev. 2005;57(4):427-450. https://doi.org/10.1124/pr.57.4.6
Benemei S, Dussor G. TRP Channels and Migraine: Recent Developments and New Therapeutic Opportunities. Pharmaceuticals (Basel). 2019;12(2):54. https://doi.org/10.3390/ph12020054
Liu Y, Mikrani R, He Y, Faran Ashraf Baig MM, Abbas M, Naveed M, Tang M, Zhang Q, Li C, Zhou X. TRPM8 channels: A review of distribution and clinical role. Eur J Pharmacol. 2020;882:173312. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173312
Антоновцева Е.В., Дегтярева А.О., Корболина Е.Е., Дамаров И.С., Меркулова Т.И. Однонуклеотидные замены в геноме человека, влияющие на связывание факторов транскрипции, и их роль в развитии патологий. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2023;27(6):662-675. https://doi.org/10.18699/VJGB-23-77
Chaudhary R, Singh B, Kumar M, Gakhar SK, Saini AK, Parmar VS, Chhillar AK. Role of single nucleotide polymorphisms in pharmacogenomics and their association with human diseases. Drug Metab Rev. 2015 Aug;47(3):281-290. Epub 2015 May 21. PMID: 25996670. https://doi.org/10.3109/03602532.2015.1047027
Chasman DI, Schürks M, Anttila V, de Vries B, Schminke U, Launer LJ, Terwindt GM, van den Maagdenberg AM, Fendrich K, Völzke H, Ernst F, Griffiths LR, Buring JE, Kallela M, Freilinger T, Kubisch C, Ridker PM, Palotie A, Ferrari MD, Hoffmann W, Zee RY, Kurth T. Genome-wide association study reveals three susceptibility loci for common migraine in the general population. Nat Genet. 2011;43(7):695-698. https://doi.org/10.1038/ng.856
Zafar R, Saleem T, Sheikh N, Maqbool H, Mukhtar M, Abbasi MH. PRDM16, LRP1 and TRPM8 genetic polymorphisms are risk factor for Pakistani migraine patients. Saudi J Biol Sci. 2021;28(10):5793-5799. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2021.06.028
Giacon M, Cargnin S, Allena M, Greco R, Zanaboni AM, Facchetti S, De Icco R, Sances G, Ghiotto N, Guaschino E, Martinelli D, Tassorelli C, Terrazzino S. Lack of association between TRPV1 gene polymorphisms and risk of migraine chronification: a case-control study and meta-analysis. Neurol Sci. 2025 Jan;46(1):303-312. Epub 2024 Aug 06. PMID: 39105976; PMCID: PMC11698790. https://doi.org/10.1007/s10072-024-07724-0
Siokas V, Liampas I, Aloizou AM, Greco R, Zanaboni AM, Facchetti S, De Icco R, Sances G, Ghiotto N, Guaschino E, Martinelli D, Tassorelli C, Terrazzino S. Deciphering the Role of the rs2651899, rs10166942, and rs11172113 Polymorphisms in Migraine: A Meta-Analysis. Medicina (Kaunas). 2022;58(4):491. https://doi.org/10.3390/medicina58040491
Gavva NR, Sandrock R, Arnold GE, Davis M, Lamas E, Lindvay C, Li CM, Smith B, Backonja M, Gabriel K, Vargas G. Reduced TRPM8 expression underpins reduced migraine risk and attenuated cold pain sensation in humans. Sci Rep. 2019;9(1):19655. https://doi.org/10.1038/s41598-019-56295-0
Key FM, Abdul-Aziz MA, Mundry R, Peter BM, Sekar A, D’Amato M, Dennis MY, Schmidt JM, Andrés AM. Human local adaptation of the TRPM8 cold receptor along a latitudinal cline. PLoS Genet. 2018;14(5): e1007298. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1007298
Wang M, Gu Y, Meng S, Kang L, Yang J, Sun D, Liu Y, Wan Z, Shan Y, Xue D, Su C, Li S, Yan R, Liu Y, Zhao Y, Pan Y. Association between TRP channels and glutamatergic synapse gene polymorphisms and migraine and the comorbidities anxiety and depression in a Chinese population. Front Genet. 2023;14:1158028. https://doi.org/10.3389/fgene.2023.1158028
Fu X, Yang J, Wu X, Lin Q, Zeng Y, Xia Q, Cao L, Huang B, Huang G. Association between PRDM16, MEF2D, TRPM8, LRP1 gene polymorphisms and migraine susceptibility in the She ethnic population in China. Clin Invest Med. 2019;42(1):E21-E30. https://doi.org/10.25011/cim.v42i1.32389
Chasman DI, Anttila V, Buring JE, Ridker PM, Schürks M, Kurth T; International Headache Genetics Consortium. Selectivity in genetic association with sub-classified migraine in women. PLoS Genet. 2014;10(5):e1004366. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1004366
Igoshin AV, Gunbin KV, Yudin NS, Voevoda MI. Searching for Signatures of Cold Climate Adaptation in TRPM8 Gene in Populations of East Asian Ancestry. Front Genet. 2019;10:759. https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00759
He J, Kelly TN, Zhao Q, Li H, Huang J, Wang L, Jaquish CE, Sung YJ, Shimmin LC, Lu F, Mu J, Hu D, Ji X, Shen C, Guo D, Ma J, Wang R, Shen J, Li S, Chen J, Mei H, Chen CS, Chen S, Chen J, Li J, Cao J, Lu X, Wu X, Rice TK, Gu CC, Schwander K, Hamm LL, Liu D, Rao DC, Hixson JE, Gu D. Genome-wide association study identifies 8 novel loci associated with blood pressure responses to interventions in Han Chinese. Circ Cardiovasc Genet. 2013;6(6):598-607. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.113.000307
David Cabañero, Edward P. Carter, Rafael González-Cano, Enrique J. Cobos, Asia Fernández-Carvajal, Antonio Ferrer-Montiel. Cold Receptor TRPM8 as a target for Migraine-associated Pain and Affective Comorbidities. bioRxiv. 2025.03.25.645275. https://doi.org/10.1101/2025.03.25.645275
Bautista DM, iemens J, Glazer JM, Tsuruda PR, Basbaum AI, Stucky CL, Jordt SE, Julius D. The menthol receptor TRPM8 is the principal detector of environmental cold. Nature. 2007;448(7150):204-208. https://doi.org/10.1038/nature05910
Knowlton WM, Palkar R, Lippoldt EK, McCoy DD, Baluch F, Chen J, McKemy DD. A sensory-labeled line for cold: TRPM8-expressing sensory neurons define the cellular basis for cold, cold pain, and cooling-mediated analgesia. J Neurosci. 2013;33(7):2837-2848. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1943-12.2013
Burgos-Vega CC, Ahn DD, Bischoff C, Wang W, Horne D, Wang J, Gavva N, Dussor G. Meningeal transient receptor potential channel M8 activation causes cutaneous facial and hindpaw allodynia in a preclinical rodent model of headache. Cephalalgia. 2016;36(2):185-193. https://doi.org/10.1177/0333102415584313
McCoy ES, Zylka MJ. Enhanced behavioral responses to cold stimuli following CGRPα sensory neuron ablation are dependent on TRPM8. Mol Pain. 2014;10:69. https://doi.org/10.1186/1744-8069-10-69
Liu B, Fan L, Balakrishna S, Sui A, Morris JB, Jordt SE. TRPM8 is the principal mediator of menthol-induced analgesia of acute and inflammatory pain. Pain. 2013;154(10):2169-2177. https://doi.org/10.1016/j.pain.2013.06.043
González-Muñiz R, Bonache MA, Martín-Escura C, Gómez-Monterrey I. Recent Progress in TRPM8 Modulation: An Update. Int J Mol Sci. 2019;20(11):2618. https://doi.org/10.3390/ijms20112618
Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018;14(6):338-350. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0003-1
Russo AF. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): a new target for migraine. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:533-552. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-010814-124701
Sousa-Valente J, Andreou AP, Urban L, Nagy I. Transient receptor potential ion channels in primary sensory neurons as targets for novel analgesics. Br J Pharmacol. 2014 May;171(10):2508-27. https://doi.org/10.1111/bph.12532.
Silvestro M, Iannone LF, Orologio I, Tessitore A, Tedeschi G, Geppetti P, Russo A. Migraine Treatment: Towards New Pharmacological Targets. Int J Mol Sci. 2023 July 31;24(15):12268. https://doi.org/10.3390/ijms241512268

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ