Введение
Мигрень представляет собой распространенное неврологическое заболевание, поражающее около 14% населения в мире [1]. Это состояние характеризуется повторяющимися приступами интенсивной головной боли, сопровождающимися тошнотой, реже рвотой, фотофобией и фонофобией, что негативно влияет на качество жизни пациентов. Эпидемиология мигрени демонстрирует значительные гендерные различия с преобладанием заболевания у женщин (18—20%) в сравнении с мужчинами (6—8%) [2]. По данным исследования 2025 г. [2], распространенность мигрени в течение жизни достигает 48% и 18% у женщин и мужчин соответственно. Социально-экономическое бремя мигрени существенно: по данным Всемирной организации здравоохранения, это заболевание занимает второе место среди причин нетрудоспособности во всем мире [3]. Согласно Международной классификации головной боли (3-е издание, 2018), мигрень является одной из форм первичной головной боли и проявляется двумя основными подтипами: мигренью без ауры (70—80% случаев) и мигренью с аурой (20—30%) [4].
Нейробиология мигрени активно изучается [5]. Открытие ключевой роли кальцитонин ген-родственного пептида (calcitonin gene-related peptide — CGRP), в патофизиологии мигрени позволило разработать и внедрить в клиническую практику новые таргетные методы лечения, направленные на путь CGRP: моноклональные антитела к CGRP или его рецептору и низкомолекулярные антагонисты CGRP-рецепторов — гепанты. Кроме того, прогресс в изучении патофизиологии мигрени связан с получением доказательств значимой роли других механизмов в развитии приступов мигрени, перспективных в качестве новых терапевтических мишеней. В частности, роли рецепторов, таких как каналы транзиторного рецепторного потенциала (transient receptor potential — TRP), которые обеспечивают чувствительность к широкому спектру физических и химических стимулов, участвуют в процессах ноцицепции, терморегуляции и нейрогенного воспаления [6, 7]. Поэтому эти ионные каналы считаются перспективными мишенями для терапевтического воздействия [6]. Например, многие исследования указывают на связь канала-рецептора TRPM8 с мигренью [6, 8]. Этот канал экспрессируется преимущественно на периферических сенсорных нейронах и известен как рецептор холода в коже. Но также TRPM8 экспрессируется на более глубоких висцеральных афферентных нейронах. Каким именно образом он может способствовать развитию мигрени, остается не до конца ясным.
В нашем обзоре мы собрали и проанализировали данные, посвященные изучению роли разных подтипов TRP-каналов в развитии и течении мигрени, в том числе особенностям генетических полиморфизмов генов TRP, ассоциированных с мигренью.
Материал и методы
Для подготовки данного обзора был проведен поиск научной медицинской литературы в базах данных PubMed/MEDLINE, Web of Science, Scopus, Google Scholar, eLibrary за период с декабря 2004 по март 2025 г. Для поиска использовались следующие ключевые слова или их сочетания: мигрень, TRP каналы, TRPM8, головная боль, ионные каналы, патофизиология мигрени, генетический полиморфизм. Были включены оригинальные исследования, систематические обзоры и метаанализы, прошедшие рецензирование статьи. Исключались из анализа тезисы конференций, неопубликованные данные, статьи без доступного полного текста. Всего было проанализировано 70 источников литературы, из них 32 оригинальных исследования, 5 систематических обзоров и метаанализов.
Результаты
Молекулярная структура и подсемейства TRP-каналов
Семейство каналов транзиторного рецепторного потенциала (TRP) представляет собой группу ионных каналов, которые играют решающую роль в различных физиологических процессах, включая сенсорное восприятие, передачу сигналов клетками и ионный гомеостаз [7]. Каналы характеризуются сложной структурой, что обеспечивает их функционирование в ответ на широкий спектр раздражителей. TRP-каналы являются белковыми рецепторами, обеспечивающими чувствительность к различным стимулам, таким как температура, давление, свет, осмолярность, а также к некоторым эндогенным и экзогенным химическим соединениям [7, 9].
TRP-каналы имеют следующие особенности молекулярной структуры (рис. 1):
Рис. 1. Схема канала транзиторного рецепторного потенциала (TRP).
Изображение смоделировано с применением BioRender.com. S1—S6 — трансмембранные сегменты; Ca2+ — ионы кальция.
1.Трансмембранные домены. TRP-канал обычно состоит из шести трансмембранных сегментов (S1—S6) на субъединицу, аналогично потенциал-зависимым калиевым каналам. Порообразующая петля между сегментами S5 и S6 имеет решающее значение для ионной селективности и стробирования (открытия/активации или закрытия/инактивации) ионных каналов [7, 10];
2.Внутриклеточные N-терминальные и C-терминальные домены. Обе терминали расположены внутриклеточно, причем N-терминаль часто содержит специфические домены, такие как анкириновые повторы в каналах TRPC, TRPV и TRPA, участвующие в модуляции сигнальных путей и поддерживающие структуру рецептора [7, 10];
3.TRP-бокс. После трансмембранного сегмента S6 во многих TRP-каналах обнаружен консервативный TRP-бокс-домен, который, как полагают, играет роль в стробировании каналов [11];
4.Сборка. TRP-каналы образуют тетрамеры, которые могут быть как гомомерными (состоящими из идентичных субъединиц), так и гетеромерными (состоящими из разных субъединиц) [11].
В зависимости от гомологии последовательностей и структурных особенностей в семействе ионных TRP-каналов выделяют семь подсемейств:
— TRPC (каноническое подсемейство), состоящее из семи членов (TRPC1— TRPC7). Эти каналы широко экспрессируются во многих типах клеток различных тканей и отвечают за гомеостаз кальция и передачу сигналов (кальциевый сигналинг), внося вклад в работу сердечно-сосудистой, нервной и репродуктивной систем [7];
— TRPM (меластатиновое подсемейство), включающее восемь членов (TRPM1—TRPM8), которые вовлекаются в процессы температурной чувствительности (TRPM8), ферментативной активности (TRPM2, TRPM6, TRPM7), а также в ионную регуляцию и гомеостаз [7];
— TRPV (ванилоидное подсемейство), состоящее из шести членов (TRPV1— TRPV6), участвующих во множестве физиологических процессов, известных своей ролью в болевой чувствительности, терморегуляции (особенно в ощущении тепла) и селективности к кальцию/ кальциевой абсорбции [7];
— TRPA (анкириновое подсемейство), состоящее из одного канала (TRPA1), который участвует в восприятии боли и механочувствительности [10];
— TRPML (муколипиновое подсемейство), состоящее из трех членов (TRPML1— TRPML3), которые в основном локализуются в эндосомальных мембранах и участвуют в лизосомальной функции [3, 10];
— TRPP (поликистиновое подсемейство), включающее два члена (TRPP2— TRPP3), которые участвуют в механочувствительности, контроле сложных морфогенетических процессов, в том числе в формировании правильной формы эпителиальных канальцев почек и лево-правой асимметрии органов [10];
— TRPN (N — не обладающий механочувствительностью) — канал, который имеется у беспозвоночных и участвует в механизмах проприоцепции [10].
Физиологические функции TRP-каналов
Несмотря на структурное сходство, TRP-каналы обладают широким функциональным разнообразием, реагируя на стимулы разных модальностей. Это разнообразие позволяет им играть важную роль во многих физиологических процессах — от сенсорного восприятия до клеточного гомеостаза [11, 12].
Передача сенсорных сигналов. TRP-каналы активируются различными химическими веществами, изменениями температуры и механическими воздействиями, что обеспечивает им возможность интегрировать сенсорные сигналы в организме и играть важную роль в восприятии вкуса, термоцепции (терморецепции) и механотрансдукции [8, 13]. Например, TRPM5 необходим для передачи сигналов от вкусовых рецепторов, которые активируются химическими веществами пищи [8]. В эпителиальных клетках слизистой оболочки полости рта TRPV3 и TRPV4 регулируют целостность тканей и реагируют на температурные колебания, обеспечивая терморецепцию [14]. TRPA1 в фибробластах и иммунных клетках модулирует воспалительные реакции, связывая сенсорные сигналы с иммунным ответом [14].
Ноцицепция. TRP-каналы играют ключевую роль в передаче болевых сигналов. Активация каналов TRPV1 и TRPA1 в ноцицептивных нейронах запускает целый каскад реакций в ответ на повреждение тканей или воспаление [8, 12, 15—17]. Так, TRPA1 участвует в передаче болевых сигналов, возникающих при воздействии холода и в условиях окислительного стресса [15, 16], в то время как TRPV1 — при воздействии капсаицина и тепловых стимулов [12, 17]. Необходимо отметить, что агонисты TRP-каналов, такие как капсаицин и ментол, способны оказывать противоболевой эффект через модулирование опиоидных рецепторов [15, 17].
Терморегуляция. TRP-каналы играют важную роль в организме, выступая в качестве «молекулярных термометров». Каждое подсемейство TRP-каналов имеет собственные пороговые значения тепловой активации, что делает их важными агентами термочувствительности в определенных температурных диапазонах (таблица).
TRP-каналы, участвующие в терморецепции [18—20]
| Семейство | Канал | Температура активации | Комментарий |
| TRPV | TRPV1 | ~43°C | Активируется опасными для организма температурами, а также капсаицином |
| TRPV2 | >52°C | Активируется при экстремально высоких температурах (маркер крайне высоких температур) | |
| TRPV3 | 23—39°C | Реагирует на высокие температуры, что способствует детекции сравнительно безопасного тепла | |
| TRPV4 | 27—39°C | Активируется при высоких температурах, аналогично TRPV3, и участвует в определении тепла | |
| TRPM | TRPM3 | 40°C | Активируется при высоких температурах, отвечает за ощущение тепла и боли |
| TRPM4 | 37°C | Активируется при относительно высоких температурах | |
| TRPM5 | 15—35°C | Активируется при широком диапазоне температур | |
| TRPM8 | <26°C | Активируется при низких температурах и при воздействии ментола | |
| TRPA | TRPA1 | — | Обладает бимодальной термочувствительностью, может реагировать как на холод, так и на тепло. Пороговые значения активации при нагревании — при 30 °C |
| TRPC | TRPC5 | ~25°C | Крайне чувствителен к охлаждению ниже 37 °C |
Нейрогенное воспаление. Нейрогенное воспаление представляет собой процесс двунаправленного взаимодействия между клетками нервной и иммунной систем с активным участием широкого спектра биологически активных веществ [21]. Со стороны TRP-каналов основными участниками в этом процессе являются TRPA1 и TRPV1, которые располагаются на сенсорных нейронах и играют важнейшую роль в восприятии болевых сигналов и регуляции воспалительных процессов [22]. TRPA1 активируется различными провоспалительными молекулами и играет ключевую роль в гипералгезии. Активация канала усиливает воспалительный ответ, способствуя высвобождению медиаторов воспаления и увеличивая проницаемость сосудов [23].
Канал TRPM8
Одним из каналов, роль которого активно изучается при мигрени, является TRPM8. Этот канал входит в подсемейство M, экспрессируется преимущественно C-волокнами периферических сенсорных нервов и является основным терморецептором, отвечающим за клеточные и поведенческие реакции на низкую температуру и воздействие охлаждающих агентов (рецептором холода и ментола) [23—25]. Кроме того, TRPM8 участвует в передаче сигналов холода и влажности от кожи человека через взаимодействие с Aδ-холодовыми терморецепторами [25].
Хотя TRPM8 известен как рецептор холода в коже, он также экспрессируется на более глубоких висцеральных афферентных нейронах. Этот неселективный катионный канал отвечает за поддержание баланса ионов кальция в организме, представлен во многих органах и тканях и участвует в регуляции процессов деления, миграции и гибели клеток, воспалительных реакциях, иммуномодуляции, боли и сокращения мышечных клеток сосудов. Существует широкий спектр заболеваний, связанных с этими каналами, включая мигрень, синдром раздраженного кишечника, различные онкологические заболевания, синдром сухого глаза, зуд, хронический кашель и другие [25].
TRPM8 имеет сложную структурно-функциональную организацию с формирующими ионный канал трансмембранными доменами (рис. 2).
Рис. 2. Строение ионного канала TRPM8 и процесс его связывания с ментолом.
Изображение смоделировано с применением BioRender.com. А — сайт связывания TRPM8 с ментолом; Б — субъединицы в поверхностном виде; В — структура и расположение TRPM8 на плазматической мембране; Г — дистальный карбоксильный концевой домен (CTD); 1 — пора канала; 2 — субъединицы канала; 3 — липидная мембрана. S1 — трансмембранная спираль 1, формирующий канал сегмент; S4 — трансмембранная спираль 4, формирующий канал сегмент.
Температурным сенсором выступает C-концевой домен (CTD), который при охлаждении изменяет свою структуру, чем стабилизирует открытое состояние канала [26]. Особое расположение дистального карбоксильного концевого домена позволяет CTD преобразовывать конформационные изменения от цитозольного кольца к воротам пор. Область со скрученной спиралью функционирует как переключатель изменения конформации, активируемый холодом или ментолом. Домен преобразует снижение температуры в механическую силу, которая распространяется через аллостерическую сеть, в конечном счете перекрывая путь ионной проводимости [23, 27].
TRPM8 активируется при воздействии холодового стимула (<25 °C) или при связывании ментола или других охлаждающих веществ с трансмембранными доменами (эффект имитации охлаждения), что приводит к сворачиванию CTD и открытию канала [25, 26]. Активация этого канала приводит к ощущению холода или боли. При повышении температуры или отсутствии лигандов, наоборот, происходит инактивация TRPM8, при этом CTD восстанавливает свою прежнюю структуру (разворачивается) и канал закрывается.
Взаимодействие TRP-каналов кальцитонин ген-родственного пептида (CGRP)
Последние достижения в области нейроиммунологии позволили выявить важнейшие механизмы, с помощью которых TRP-каналы регулируют высвобождение и передачу сигналов CGRP — нейропептида, играющего центральную роль в ноцицепции, нейрогенном воспалении и хронических болевых синдромах, в том числе при мигрени. Например, установлено, что каналы TRPV1, TRPA1 и TRPV4 действуют как полимодальные сенсоры к различным патогенным стимулам, инициируя кальций-зависимый экзоцитоз CGRP различными путями. Активация TRP-каналов запускает внутриклеточные каскады с участием кальмодулин-зависимой протеинкиназы (CaMK) и цАМФ-ответного элемента, активирующего белок (CREB). Эти процессы повышают синтез CGRP и усиливают его высвобождение из периферических и центральных окончаний сенсорных нейронов [28, 29].
TRPV1 чувствительны к pH в диапазоне от 5,4 до 6,8, что является важной характеристикой воспалительных процессов, при которых возникает локальный ацидоз. Кислотная активация TRPV1 увеличивает внутриклеточную концентрацию Ca²+ с 50 нМ до >1 мкМ в течение миллисекунд, непосредственно запуская высвобождение CGRP из везикул [28, 29]. Хроническая активация TRPV1 вызывает усиление транскрипции CGRP посредством кальмодулин-зависимой киназы II (CaMKII) за счет фосфорилирования CREB по Ser133. В нейронах спинальных ганглиев воздействие кислоты повышает уровень ядерного фосфо-CREB в 3,2 раза в течение 30 мин, что коррелирует с повышением мРНК CGRP в 2,8 раза [28]. Тем самым достигается увеличение синтеза CGRP, в том числе при хроническом воспалении. Например, в моделях эндометриоза коэкспрессия TRPV1/CGRP увеличивается в 3,5 раза в нервных волокнах, иннервирующих очаг поражения, что коррелирует с повышенным уровнем CGRP в брюшине [30]. Эти данные указывают на важную роль оси «TRPV1—CGRP» в патогенезе эндометриоза и связанного с ним болевого синдрома. В моделях болевой дисфункции височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС) экспрессия TRPV4 в нейронах тригеминального ганглия, иннервирующих ВНЧС, увеличивается в 2,4 раза, при этом более половины этих нейронов также экспрессируют CGRP [31]. Кроме того, одновременно повышается экспрессия TRPV4 и в других сенсорных нейронах тригеминального ганглия (нейронах, экспрессирующих в том числе CGRP), что в условиях нейрогенного воспаления приводит к гиперчувствительности/аллодинии соседних с ВНЧС структур [31]. Экспериментальные исследования показывают, что активация TRPV4 повышает уровень внутриклеточного Ca²+ в нейронах тройничного ганглия на 320±45 нМ, вызывая слияние везикул CGRP в течение 5,3±1,1 с [31]. Блокада TRPV4 снижает гипералгезию мышц на 72% в моделях мышечных травм, параллельно снижая уровень CGRP в плазме крови на 65% [31]. TRPA1 также играет существенную роль в регуляции высвобождения CGRP, особенно в контексте нейрогенного воспаления и окислительного стресса. TRPA1 активируется различными раздражителями, включая активные формы кислорода, альдегиды и другие продукты окислительного стресса, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации Ca²+ и последующему высвобождению CGRP из периферических окончаний сенсорных нейронов [32]. В моделях воспалительной боли показано, что блокада TRPA1 снижает уровень CGRP в тканях на 45—60% и значительно уменьшает болевые реакции [32, 33].
При мигрени экспериментальные исследования роли TRPM8 в патогенезе заболевания с использованием животных моделей показали участие данного ионного канала на уровне тройничного ганглия, что приводит к увеличению экспрессии и высвобождения CGRP, а также на центральном уровне — в процессах возникновения и поддержания распространяющейся корковой деполяризации и нейровоспаления [34].
Периферическая сенситизация и хроническая боль
Взаимодействие TRP-каналов и CGRP играет ключевую роль в развитии периферической сенситизации, характерной для различных патологических состояний. При мигрени активация TRPV1 и TRPA1 в тригеминальных нейронах приводит к высвобождению CGRP, вызывая вазодилатацию менингеальных сосудов и нейрогенное воспаление [34]. При других хронических болевых расстройствах взаимодействие TRP-каналов и CGRP также играет важную роль. Так, повышенная экспрессия TRPV4 и CGRP способствует развитию хронической орофациальной боли при дисфункции ВНЧС [31]. Коэкспрессия TRPV1 и CGRP в нервных волокнах, иннервирующих эндометриоидные очаги, коррелирует с интенсивностью боли при эндометриозе [30]. При воспалительных заболеваниях кишечника активация TRPV1 и TRPA1 в энтеральных нейронах увеличивает высвобождение CGRP, поддерживая нейрогенный компонент воспалительного процесса в кишечнике [35].
Модуляция иммунных реакций
Помимо прямого влияния на ноцицепцию ось «TRP—CGRP» модулирует иммунные реакции посредством взаимодействия с иммунными клетками. Так, CGRP, высвобождаемый при активации TRP-каналов, влияет на функцию дендритных клеток, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов (таких как интерлейкин (IL)-12, фактор некроза опухоли (TNF)-α) и усиливая секрецию противовоспалительных цитокинов (IL-10) [36]. В моделях кожного воспаления активация TRPV1 приводит к высвобождению CGRP, который модулирует миграцию и активацию тучных клеток и макрофагов [37]. Способствуя дифференцировке Т-хелперов 2-го типа и подавляя функцию Т-хелперов 1-го типа, CGRP влияет на Т-клеточный иммунитет [36].
Генетические факторы мигрени. Полиморфные варианты гена TRPM8 и их связь с развитием заболевания
Исследования в области генетики мигрени расширили представления о заболевании, продемонстрировав, что это заболевание имеет выраженную связь с наследственностью. Генетические исследования, включая полногеномные ассоциативные исследования (GWAS), выявили более 40 генетических локусов, сопряженных с повышенным риском развития мигрени [38—43]. Ключевое место занимают работы по изучению генов, связанных с регуляцией сосудистого тонуса, нейрональной возбудимости и воспалительных процессов при мигрени. Например, ассоциации полиморфных вариантов в генах TRPM8, TRPV1 и TRPA1, кодирующих TRP-каналы, были обнаружены у пациентов с мигренью, что подтвердило их роль в модуляции болевой чувствительности и сенситизации тригеминоваскулярной системы [44]. Эти каналы участвуют в восприятии внешних стимулов, таких как холод, тепло и химические раздражители, что может объяснить связь между генетическими вариантами и повышенной чувствительностью к некоторым из триггеров мигрени.
Ген TRPM8 у человека локализован на длинном плече второй хромосомы (2q37), имеет длину 102 124 пар оснований и состоит из 26 экзонов (из них 24 кодирующих). Ген TRPM8 кодирует белок длиной 1104 аминокислоты с молекулярным весом около 128 kDa [45]. В активации каналов TRPM8 особую роль занимают холод, деполяризация мембраны, ментол, изменение осмолярности и ицилин [46]. Известно, что рецепторы TRPM8 вовлечены в развитие холодовой аллодинии, в том числе после воспаления или травмы нерва [47]. Кроме того, некоторые исследования указывают на корреляцию между специфическими однонуклеотидными полиморфизмами в гене, кодирующем TRPM8, и развитием мигрени, что позволяет рассматривать TRPM8 как новую потенциальную мишень для лечения этого инвалидизирующего заболевания.
Однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) — это наиболее распространенный тип нуклеотидных замен генома человека [48]. Подавляющая часть известных SNP в геноме человека не оказывают какого-либо воздействия на фенотип, поскольку локализуются в некодирующей области. Однако некоторые полиморфные варианты способны приводить к изменению уровня генной экспрессии. Известны исследования в области фармакогеномики, посвященные эффективности той или иной терапевтической стратегии при сопоставлении с фенотипом заболевания и генотипом определенных полиморфизмов [49]. Некоторые SNP потенциально рассматривают в качестве генетических факторов, связанных с выбором оптимального лечения сложных заболеваний [50]. Ниже мы рассматриваем полиморфизмы гена TRPM8, показавшие потенциал в связи с повышенным риском возникновения и с особенностями течения мигрени.
Полиморфизмы гена TRPM8
rs10166942 T/C. В 2011 г. в ходе полногеномного ассоциативного исследования (GWAS) при анализе, включающем пациентов европейского происхождения с мигренью (n=5122) и контрольную группу (n=18 108), были выявлены три генетических локуса: rs2651899 (1p36.32, PRDM16), rs10166942 (2q37.1, TRPM8) и rs11172113 (12q13.3, LRP1), которые показали значимую связь с развитием мигрени. Одним из этих локусов стал полиморфизм rs10166942, расположенный в некодирующей области вблизи гена TRPM8 [50]. Подтверждение достоверной ассоциации rs10166942 доказывает большое значение гена TRPM8 для развития и течения мигрени. Однако на выборке пациентов из Пакистана для данного полиморфизма был показан менее значимый результат: разница в генотипическом распределении rs10166942 между группой больных мигренью и контрольной группой не была признана статистически значимой (p=0,0512), но на аллельном уровне она показала ассоциацию между исследованными группами [51]. В другом исследовании, на японской популяции, не удалось доказать связь полиморфизма rs10166942 с мигренью [52]. Однако, согласно результатам метаанализа 2022 г., при изучении общей группы пациентов с мигренью данный полиморфизм показал значимую ассоциацию с протективным эффектом для пациентов с генотипом СС или генотипом ТТ. При этом гетерозиготный генотип СТ в этом исследовании был ассоциирован, наоборот, с повышенным риском развития мигрени [53]. Не было выявлено ассоциации между группой мигрени с аурой и распределением полиморфизма. Однако авторы отмечают значительное повышение риска развития мигрени без ауры у пациентов с генотипом CC, так же как и у пациентов с гетерозиготным генотипом CT.
Полиформизм rs10166942 T/C расположен на хромосоме chr2:233916448 (https://genome-euro.ucsc.edu), рядом с геном, кодирующим TRPM8-рецептор. Интересно, что у носителей аллели rs10166942 C снижена экспрессия TRPM8 и снижена чувствительность к холодовым стимулам [54]. Исследователи описывают возможное возникновение данной аллели в странах Африки и дальнейшую ее эволюцию вплоть до стран Северной Европы [55]. Также отмечено, что определенная полиморфная аллель rs10166942 больше характерна для популяций, проживающих в жарких странах. Это исследование подтвердило актуальность теории, что носители аллели пониженного риска мигрени имеют пониженную чувствительность к холодовым стимулам и что TRPM8 действует как холодовый термосенсор и датчик холодовой боли у людей [54, 55]. Снижение экспрессии и функции TRPM8 лежит в основе «защиты» от развития мигрени у носителей rs10166942[C]. Поэтому считается оправданным рассмотрение антагонистов TRPM8 в качестве потенциальных средств терапии мигрени, что требует дальнейшего изучения [54].
rs7577262 G/A. Полиформизм rs7577262 G/A расположен на хромосоме chr2:234818869 (https://genome-euro.ucsc.edu), ближе к центромере и дальше от гена TRPM8 по сравнению с rs10166942. Исследование 2023 г. на китайской популяции выявило корреляцию между полиморфизмом rs7577262 и распространенностью тревожного расстройства у пациентов с мигренью [56]. Риск развития мигрени с аурой в данной популяции был повышен у пациентов с этим полиморфизмом, однако полученные корреляционные значения не сохранили достоверность различий при введении поправки Бонферрони. В заключении исследователи отметили повышенный риск коморбидности (тревожности) у пациентов с мигренью, обладающих полиморфизмом rs7577262. При обратном сравнении выборки пациентов с депрессией и тревожностью этот генотип показал ту же ассоциацию с развитием мигрени. Однако необходимо отметить, что при изучении китайской выборки риск мигрени не был связан с данным полиморфизмом у этнической популяции Ши [57]. При этом в более ранних исследованиях при изучении полиморфизмов у пациентов с мигренью было отмечено, что именно этот вариант ассоциирован с повышенным риском возникновения мигрени, вне зависимости от ее формы, но не коррелировал с конкретными фенотипическими различиями [58].
В литературе отмечено значение данного полиморфизма в адаптации к холодному климату популяций восточноазиатского происхождения [59]. Аллель rs7577262[G] ассоциирована с повышением артериального давления на холодовый прессорный тест [60]. Этот механизм обусловлен в первую очередь альфа-адренергической вазоконстрикцией, что объясняет значение данной аллели для адаптации популяции, а также она может иметь значение при мигрени с учетом тригеминоваскулярного механизма и патогенеза формирования ауры.
rs17862920 C/T. Полиморфный вариант rs17862920 расположен в chr2:234827995, в некодирующей области первого интрона гена TRPM8, и наиболее подробно изучен в связи с развитием мигрени на примере китайской популяции [56]. Исследователи отмечают наибольшую значимость полиморфизма rs17862920 в общих группах с мигренью (с аурой и без ауры) или в группах с мигренью без ауры. Также отмечено его значение в возникновении коморбидности (депрессивного расстройства) у пациентов с мигренью. Полиморфная аллель rs17862920[T] была описана как ассоциированная с пониженным риском мигрени [54], при этом исследованные пациенты с данным фенотипом чаще были носителями полиморфной аллели rs10166942[C], что демонстрирует определенный гаплотип.
Аллель rs17862920[C], предрасполагающая к мигрени, чаще встречается в популяциях северных широт. Также было показано, что rs17862920 ассоциируется с чувствительностью к боли при холоде у жителей северных стран — финнов и норвегов, причем носители аллели C оказались более восприимчивы [61].
На сегодняшний день существуют некоторые ограничения в полученных знаниях по данным исследований. Например, функциональная неопределенность обнаруженных полиморфизмов: rs17862920 расположен в интронной области и, хоть он и может влиять на альтернативный сплайсинг мРНК [62], его роль в патофизиологии мигрени требует дальнейшего изучения. Также многие ассоциативные исследования не подтверждены экспериментальными данными, что затрудняет понимание причинно-следственных связей и требует продолжения исследований.
На сегодняшний день остаются нерешенными многие вопросы. Как именно полиморфизмы TRPM8 (например, rs7577262) влияют на экспрессию или функцию канала в тригеминоваскулярной системе? Существует ли взаимодействие между генетическими вариантами TRPM8 и внешними триггерами мигрени (холод, ментол)? Могут ли полиморфизмы TRPM8 объяснить различия в ответе на терапию, например на препараты, содержащие ментол? Какова роль вариантов TRPM8 в развитии редких подтипов мигрени? Для получения ответов на эти и другие вопросы необходимо продолжение исследований.
Кроме того, из данных литературы видно, что наиболее полно характеристика полиморфных вариантов, ассоциированных с развитием мигрени, проведена на популяциях пациентов из Китая и других стран. Для прояснения влияния ассоциированных генов на механизмы развития мигрени у российских пациентов необходимо провести анализ частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов гена TRPM8 на выборке наших пациентов. Достаточно часто генетические особенности различных этнических групп и выборок пациентов могут влиять на механизмы развития патологических состояний и ослаблять или усиливать связь с ассоциированными генами.
Ген TRPM8 и мигрень: потенциальное диагностическое значение и терапевтические перспективы
Полиморфизмы гена TRPM8 могут служить потенциальными генетическими факторами для выявления пациентов с повышенной предрасположенностью к мигрени. Например, исследования показали, что определенные аллели TRPM8 связаны с повышенной чувствительностью к холодовым стимулам, что может объяснить, почему у некоторых пациентов холод является триггером мигрени [63]. Экспериментальное исследование на животной модели 2016 г. показало, что при местном нанесении активатора TRPM8 ицилина на твердую мозговую оболочку провоцировалось возникновение аллодинии, однако при предварительном использовании суматриптана (противомигренозного препарата) реакция аллодинии ослабевала [64]. В другом исследовании было установлено, что абляция экспрессирующих CGRP-α сенсорных нейронов усиливает TRPM8-опосредованный поведенческий ответ на холодовую стимуляцию у мышей [65]. Эти данные подчеркивают роль TRPM8-каналов в механизмах сенситизации и делают их потенциальными маркерами для стратификации пациентов по фенотипам мигрени.
Полиморфные варианты TRPM8 также могут иметь связь с прогнозом. Например, носители определенных аллелей и генотипов могут иметь более тяжелое течение мигрени, включая увеличение частоты и продолжительности приступов [42]. Это связано с тем, что TRPM8-рецепторы участвуют в регуляции сосудистого тонуса и нейрональной активности и их дисфункция может способствовать развитию хронической мигрени. Таким образом, анализ полиморфных вариантов гена TRPM8 может помочь в прогнозировании клинического течения заболевания и открывает новые возможности для персонализированного подхода к выбору оптимальной стратегии лечения мигрени. Например, пациенты с определенными вариантами TRPM8 могут лучше отвечать на терапию, направленную на модуляцию активности TRPM8-каналов. Так, активаторы TRPM8, такие как ментол и его аналоги, уже используются для облегчения боли при мигрени, что подтверждает их потенциал в качестве терапевтических агентов [66]. В настоящее время изучаются другие соединения, которые способны избирательно активировать или ингибировать TRPM8, что может стать основой для разработки новых препаратов для лечения мигрени [67]. Однако избирательная модуляция TRPM8-каналов требует дальнейших исследований для минимизации побочных эффектов, таких как гиперчувствительность к холоду. Кроме того, понимание генетических особенностей пациентов может помочь в выборе уже существующих препаратов, таких как блокаторы кальциевых каналов или антагонисты CGRP, которые могут косвенно влиять на активность TRPM8-каналов [68]. Для пациентов с рефрактерной мигренью перспективно применение комбинированной терапии, направленной на несколько молекулярных мишеней, включая TRPM8. Например, сочетание антагонистов CGRP с модуляторами TRPM8 может усилить терапевтический эффект за счет одновременного воздействия на разные звенья патофизиологии мигрени [69].
С развитием генетических исследований становится возможным подбор терапии на основе индивидуальных генетических особенностей пациента. Вероятно, такая возможность появится и у пациентов с мигренью. Например, пациенты с определенной аллелью полиморфизма в гене TRPM8 смогут лучше отвечать на терапию, направленную на модуляцию активности этих каналов. TRPM8-каналы — потенциальная мишень для новых анальгетиков [70, 71]. Некоторые активаторы TRPM8 (например, WS-12) уже проходят доклинические испытания в качестве средств для купирования приступа мигрени [50].
Заключение
Мигрень — распространенное дезадаптирующее первичное неврологическое заболевание, сложные механизмы развития которого остаются не до конца ясны и продолжают активно изучаться. Прогресс в изучении патофизиологии мигрени связан не только с открытием ключевой роли CGRP, что привело к разработке и внедрению в клиническую практику таргетной анти-CGRP терапии, но и с получением доказательств значимости других механизмов. В частности, роли каналов транзиторного рецепторного потенциала (transient receptor potential — TRP), которые участвуют в процессах ноцицепции, нейрогенного воспаления и терморегуляции, обеспечивая чувствительность к широкому спектру физических и химических стимулов. В настоящем обзоре представлены современные данные о нейробиологии TRP-каналов, их роли в патофизиологии мигрени и некоторых других хронических болевых расстройств, обсуждаются генетические аспекты и связь с клиническими проявлениями заболевания, а также потенциальное терапевтическое значение.
TRP-каналы играют важную роль в регуляции синтеза и высвобождения CGRP, что имеет фундаментальное значение для понимания механизмов ноцицепции, нейрогенного воспаления и хронизации боли. Каналы TRPV1, TRPA1 и TRPV4 функционируют как полимодальные сенсоры, активация которых приводит к кальций-зависимому экзоцитозу CGRP и усилению его синтеза через сигнальные пути, включающие CaMKII и CREB. Взаимодействие TRP-каналов и CGRP имеет важное значение в патогенезе различных болевых синдромов. Это особенно важно для мигрени, в развитии которой роль CGRP является ключевой. Таргетирование оси TRP-каналов и CGRP представляет собой перспективное направление в разработке новых методов лечения мигрени и других хронических болевых расстройств, а также воспалительных заболеваний.
Генетические варианты TRPM8, включая полиморфизмы rs10166942, rs7577262 и rs17862920, демонстрируют значимую связь с риском развития мигрени, особенно ее подтипов с аурой и хронической формы. Эти SNPs влияют на функциональную активность TRPM8-каналов, участвующих в восприятии холода, модуляции болевой чувствительности и нейровоспалении. Однако результаты исследований остаются противоречивыми из-за этнической гетерогенности популяций, различий в дизайне исследований (например, по размеру выборки) и сложного взаимодействия генов с факторами окружающей среды, такими как температурные триггеры. Несмотря на это, TRPM8 подтверждает свою роль как ключевой молекулярный игрок в патофизиологии мигрени. Полиморфизмы TRPM8 имеют высокий потенциал в качестве биомаркеров для стратификации пациентов по риску развития мигрени и прогнозирования ее течения, мишеней для персонализированной терапии (носители определенных аллелей могут лучше отвечать на препараты, модулирующие TRPM8), а также TRPM8-каналы наряду с CGRP становятся ключевыми мишенями для инновационных анальгетиков.
В перспективах исследований, предполагаем, будет главенствовать междисциплинарный подход с интеграцией генетики, нейровизуализации и электрофизиологии для изучения роли TRP в сенситизации тригеминоваскулярной системы и в других механизмах развития мигрени. Необходимо дальнейшие исследования для создания единых протоколов фенотипирования мигрени с учетом генетических данных для прогнозирования течения заболевания и выбора оптимальной персонализированной терапии мигрени.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.