Послеоперационная боль как причина прогрессирования артериальной гипертензии у женщин с преэклампсией после кесарева сечения

В сложном патогенезе послеоперационного болевого синдрома (БС) имеются механизмы, результатом реализации которых является артериальная гипертензия (АГ). Ведущую роль в этом процессе играет активация симпатического отдела вегетативной нервной системы (СНС) [1, 2]. Этот механизм наряду с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) имеет решающее значение при формировании АГ в патогенезе таких распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, как идиопатическая хроническая АГ и многие виды симптоматических АГ [3]. К категории симптоматических АГ относится в том числе повышение артериального давления (АД) у беременных с гестационной АГ и преэклампсией (ПЭ). ПЭ — это осложнение беременности, родов и послеродового периода, характеризующееся повышением систолического АД≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое АД≥90 мм рт.ст. после 20-й недели беременности, независимо от уровня артериального давления (АД) в анамнезе, в сочетании с протеинурией или хотя бы одним другим параметром, свидетельствующим о присоединении полиорганной недостаточности [4, 5]. Родоразрешение путем операции кесарева сечения хотя и устраняет этиологический фактор ПЭ, но не позволяет купировать АГ. У большинства пациенток АГ сохраняется длительное время, а 30% из них имеют риск развития хронической АГ в течение последующих 10 лет после родов [6—8]. В раннем послеоперационном периоде кесарева сечения АГ у женщин с ПЭ, как правило, имеет тенденцию к прогрессированию и требует увеличения объема антигипертензивной терапии [9, 10]. Мы не обнаружили исследований, посвященных изучению причин прогрессирования АГ у женщин с ПЭ после операции кесарева сечения с позиции взаимной активации основных систем контроля АД (СНС и РААС), спровоцированной этим осложнением беременности и последствиями его хирургического лечения (хирургический стресс и послеоперационный БС). Наша работа отчасти восполняет этот пробел. Это может быть полезным для практической медицины, поскольку максимально возможное у рожениц снижение интенсивности БС, что по-прежнему является непростой задачей у данной категории пациенток, позволит предотвратить активацию СНС и РААС и более надежно контролировать АД в раннем послеоперационном периоде, когда опасность прогрессирования ПЭ и развития ее осложнений еще очень велика.

Цель работы — провести анализ доступной литературы, посвященной роли послеоперационного болевого синдрома в прогрессировании артериальной гипертензии у женщин с преэклампсией после операции кесарева сечения.

Проведен поиск литературы в электронных базах данных и библиотеках PubMed/MEDLINE и eLibrary с использованием следующих ключевых слов и их сочетаний: «renin agiotensin aldosterone system», «the sympathetic nervous system», «arterial hypertension», «preeclampsia», «pain after surgery», «ренин-ангиотензин-альдостероновая система», «симпатическая нервная система», «артериальная гипертензия», «преэклампсия», «болевой синдром». По результатам поиска обнаружено всего 4377 источников: в базе данных PubMed/MEDLINE — 4121, в базе данных eLibrary — 256. В обзор включали исследования, опубликованные за последние 5 лет. Поиск литературы ограничивался рандомизированными контролируемыми исследованиями и метаанализами. Исключали описательные обзоры, тезисы и краткие сообщения. Авторы, независимо друг от друга, анализировали названия и аннотации релевантных исследований, после установления их соответствия критериям включения извлекали полный текст.

Критерии включения источников в обзор:

— наличие в исследовании описания состояния РААС и СНС у пациенток с артериальной гипертензией, преэклампсией, болевым синдромом;

— публикация на английском или русском языке.

Алгоритм поиска источников представлен на рисунке.

Алгоритм поиска источников.

Эта система выполняет ключевые функции для регуляции АД и гомеостаза жидкости. Ренин представляет собой аспартилпротеазу с молекулярной массой 37 кДа. Он продуцируется во многих органах и тканях. Основной источник ренина — юкстагломерулярный аппарат и клетки собирательных канальцев почек, откуда фермент поступает в плазму в ответ на стимулирующие факторы, главный из которых — уменьшение притока крови по афферентной артериоле клубочков [11]. В классической оси РААС ренин расщепляет белок ангиотензиноген, синтезируемый в печени, до ангиотензина I. Последний преобразуется ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) в ангиотензин II (АТ-II). Это центральный участник классической системы РААС, основной прогипертензивный гормон, мощный вазоконстриктор, который оказывает биологическое действие путем связывания со своими рецепторами в сосудах и органах [12, 13]. Важное значение для развития АГ имеет активация рецепторов к АТ-II типа 1 (Р1АТ-II) в надпочечниках, гипоталамусе и сосудодвигательном центре продолговатого мозга. Она приводит к повышенному высвобождению альдостерона в надпочечниках, синтезу вазопрессина в гипоталамусе, активации СНС рецепторами к АТ-II сосудодвигательного центра продолговатого мозга и снижению активности парасимпатической нервной системы [14, 15]. Компонент РААС альдостерон поддерживает баланс объема жидкости и уровня электролитов в организме человека. Он является основным минералокортикоидным гормоном, синтезируемым в клубочковой зоне коры надпочечников [16]. Избыток альдостерона вследствие гиперактивации РААС не только приводит к задержке натрия и жидкости в организме, но и ухудшает функцию эндотелия на различных уровнях. В том числе уменьшает выработку в клетках эндотелия главного вазодилататора, оксида азота (NO), за счет ингибирования активности эндотелиальной NO-синтазы и увеличивает уровень активных форм кислорода путем подавления фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эндотелиальных клетках. Эти процессы снижают биодоступность NO и усиливают вазоконстрикцию [3, 17].

Активация СНС приводит к АГ за счет двух механизмов: повышения общего периферического сопротивления сосудов, положительных инотропного и хронотропного эффектов сердца и активации РААС [18, 19]. Нейромедиаторами этого пути патогенеза АГ являются катехоламины. Они представляют собой органические соединения и вырабатываются в СНС, в головном мозге и в мозговом веществе надпочечников. К эндогенным катехоламинам относятся дофамин, норадреналин и адреналин [20]. Активация СНС опосредуются действием норадреналина и адреналина на адренергические рецепторы (АР). Эти рецепторы принадлежат к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком, и подразделяются на рецепторы alpha1 (α₁), alpha2 (α₂), beta1 (β₁), beta2 (β₂) и beta3 (β₃). Контроль АД обеспечивается преимущественно α₁-АР, α₂-АР, β₁-АР [21]. Норадреналин стимулирует оба подтипа α-АР и β1-АР. Адреналин стимулирует все подтипы α-АР и β-АР. Вазоконстрикцию и повышение сосудистого тонуса провоцирует стимуляция α₁-АР, расположенных в гладкомышечных клетках кровеносных сосудов [22]. В центральной нервной системе находятся α₂-АР, их активация приводит к снижению АД. В миокарде и в почках преобладают β₁-АР. Возбуждение β₁-АР сердца обеспечивает его положительные инотропный и хронотропный эффекты, которые проявляются увеличением показателей АД [23, 24]. Важным звеном патогенеза АГ является взаимосвязь СНС и РААС. Известны два пути взаимодействия. Первый запускается со стороны СНС и состоит из двух компонентов. Во-первых, активированные адреналином и норадреналином почечные β₁-АР увеличивают секрецию юкстагломерулярными клетками активного ренина, запуская через РААС механизм длительного поддержания АГ [25]. Во-вторых, повышение общего периферического сопротивления сосудов в результате активации α₁-АР снижает приток крови по афферентной артериоле клубочков, что стимулирует юкстагломерулярный аппарат и клетки собирательных канальцев почек к увеличению синтеза ренина [11]. Активация РААС, в свою очередь, провоцирует повышение симпатического тонуса через механизм снижения активности парасимпатической нервной системы (ПНС) за счет стимуляции Р1АТ-II в сосудодвигательном центре продолговатого мозга, в преганглионарных нейронах, ганглиях и нервных окончаниях [26].

Патогенез ПЭ многокомпонентен и не до конца выяснен [27]. К установленной причине развития преэклампсии относится нарушение ремоделирования спиральных артерий плаценты, связанное с нарушением инвазии трофобласта [28]. Этот процесс не позволяет уменьшить чувствительность спиральных артерий к эндогенным вазоактивным факторам, что приводит к снижению маточного кровотока до 50% от необходимого, дефициту перфузии, вследствие чего развивается ишемия органа [29, 30]. Такие изменения провоцируют высвобождение из плаценты разных групп биологически активных веществ, в том числе ангиогенных факторов, провоцирующих АГ [31]. Эти факторы, попадая в кровоток матери, индуцируют генерализованную активацию и усиление регуляции эндотелия, вазоконстрикцию, стимулируют выработку вазоактивных веществ, ингибируют механизмы вазодилатации. Повышение уровня вазоконстрикторов эндотелиального происхождения (эндотелин-1, тромбоксан A2 и др.) происходит еще за несколько недель до первых клинических проявлений ПЭ [32]. Установлено, что один из главных пусковых механизмов ПЭ — это повышение уровня растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1). Повышенный уровень sFlt-1 приводит к развитию эндотелиальной дисфункции сосудистой системы матери, которая лежит в основе клинических проявлений ПЭ [27, 33]. Прогрессирование эндотелиальной дисфункции у женщин с ПЭ происходит под влиянием множества процессов, как непосредственно повреждающих эндотелий, так и формирующих дисбаланс ангиогенных факторов, провоцирующих АГ. К таким процессам относятся: неадекватная реакция иммунной системы, связанная с аномалиями взаимодействия матери и плода, окислительный стресс, повышение уровня провоспалительных цитокинов и другие [34—36].

Мнения о роли РААС в патогенезе клинических проявлений ПЭ противоречивы. Это связано с тем, что большинство исследователей находят снижение уровня АТ-II, ренина и альдостерона в сыворотке женщин с этой патологией по сравнению с нормальной беременностью [37]. При этом низкие уровни циркулирующего АТ-II напрямую коррелируют с тяжестью ПЭ, АГ и высоким риском связанных с ней осложнений [38]. Это объясняется тем, что чувствительность рецепторов к АТ-II при преэклампсии значительно выше, поэтому даже низкий уровень элементов РААС в сыворотке способен формировать АГ [39]. Установлено несколько причин высокой чувствительности рецепторов к АТ-II. Во-первых, в условиях преэклампсии предшественник АТ-II, ангиотензин-1, соединяется с рецептором брадикинина B2, образуя гетеродимер, который усиливает прессорные эффекты АТ-II даже при его низком уровне [40]. Во вторых, многочисленные исследования показали, что более чем у 80% женщин с ПЭ в сыворотке крови высокий уровень антител-агонистов, которые связываются с Р1АТ-II. Их повышенная концентрация коррелирует с тяжестью АГ и протеинурии. В то же время ингибирование этих антител путем введения эпитопсвязывающего пептида предотвращало симптомы преэклампсии у экспериментальных животных с ишемией плаценты, снижало АД и уровень плазменных концентраций эндотелина-1, sFlt-1 и маркеров окислительного стресса [41, 42]. При глубоком гистологическом и биохимическом изучении плаценты у женщин с ПЭ и нормальной беременностью установлено, что структуры плаценты в условиях гипоксии неконтролируемо продуцируют метаболиты РААС. Это, с одной стороны, подавляет материнскую циркуляторную (почечную) РААС и активацию ею внутрипочечных механизмов регуляции АД, а с другой стороны, приводит к дальнейшему повреждению плаценты через сосудистые механизмы и изменениям в нейрогуморальном контроле сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем. Такие взаимодействия усугубляют гипертензивные эффекты почечной РААС [43, 44].

В настоящее время накоплены научные данные, указывающие на повышенную активность СНС у будущих матерей с ПЭ [45, 46]. Установлена интегративная роль и важность активации СНС в патофизиологии этого осложнения беременности. Чрезмерная активация симпатического тонуса у женщин с ПЭ способствует повышению маточно-плацентарного сосудистого тонуса и снижению перфузии. Это приводит к ишемии плаценты и модулирует системную вазоконстрикцию с гипертензивной реакцией в ответ на повышение уровня растворимых факторов ишемии органа [47]. Установлен более высокий уровень катехоламинов (адреналина, норадреналина, дофамина) в сыворотке крови и в матке у женщин с ПЭ по сравнению с нормотензивной беременностью [48, 49]. Высокий тонус СНС у женщин с ПЭ подтвержден в исследованиях, где сравнивались его суррогатные маркеры (вариабельность сердечного ритма и вегетативная кардиореспираторная активность) в группах беременных с нормотензией, умеренной ПЭ и тяжелой ПЭ [50—52]. Патофизиологические механизмы этой гиперактивности СНС в настоящее время изучаются. Определены патологические сдвиги на разных уровнях. На уровне продолговатого мозга — это активация его вентролатерального отдела, передающего возбуждающие сигналы к симпатическим преганглионарным нейронам спинного мозга. Процесс связан с установленным у беременных с ПЭ ингибированием продукции гамма-аминомасляной кислоты. Установлена роль в повышении симпатического тонуса увеличения уровня провоспалительных цитокинов по сравнению с противовоспалительными цитокинами, что наблюдается у женщин с ПЭ [34, 36]. Изучение этого механизма активации СНС на экспериментальных животных показало, что провоспалительные цитокины вызывают центрально-опосредованную симпатическую гиперактивность путем активации РААС головного мозга и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при АГ и других сердечно-сосудистых нарушениях [53]. Обнаружены и другие механизмы, обеспечивающие высокий тонус СНС у больных с ПЭ. К важнейшим из них отнесено снижение тонуса ПНС у этих пациенток. Оно подтверждается нарушением функции барорефлекса, что отражает уменьшение его ингибирующего воздействия на симпатический тонус. Такой сдвиг происходит вследствие повышенной выработки клетками эндотелия сосудов эндотелина-1, который кроме того, что является мощным сосудосуживающим пептидом, еще способен снижать влияние ПНС на барорецепторы сонных артерий и верхние шейные и узловатые ганглии. Снижение парасимпатического ответа у женщин с ПЭ по сравнению с нормотензивными роженицами было установлено по результатам изучения многомасштабной асимметрии сердечного ритма во время родов [54]. Низкий тонус блуждающего нерва и уровня медиатора ПНС ацетилхолина во время ПЭ связан с усилением окислительного стресса, повышением уровня активных форм кислорода и повреждением клеток. Напротив, повышение уровня ацетилхолина оказывало защитное действие на вызванный гипоксией плаценты окислительный стресс через активацию мускариновых рецепторов. Сделан вывод о том, что модуляция активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы может иметь терапевтическое значение при лечении ПЭ и связанной с ней АГ [55].

Хирургический стресс, важнейшей составляющей которого является БС, вызывает сложную реакцию организма. Это комплекс эндокринных, гемодинамических, метаболических, окислительно-восстановительных и иммунных изменений. Они необходимы для заживления ран [56]. Причина ответной реакции вегетативной нервной системы на острую боль обусловлена ее взаимодействием с ноцицептивной системой в центральной нервной системе. Вегетативная дисфункция в этих условиях проявляется повышением симпатической и снижением парасимпатической активности [1]. Хирургическая травма активирует периферические болевые рецепторы, вызывая ноцицепцию и активацию СНС. Возбуждение аккумулируется в коре головного мозга, таламусе и частично достигает вазомоторной области в продолговатом мозге. Активируется сомато-симпатический рефлекс, который реализуется повышением периферического сопротивления сосудов, увеличением частоты сердечных сокращений, АГ [57]. Спровоцированная БС активация СНС стимулирует надпочечники к синтезу катехоламинов, что подтверждается повышением их уровня [2]. Активация СНС, связанная с недостаточной защитой организма пациента от хирургического стресса, считается одной из основных причин периоперационной АГ [58]. Опасность ее осложнений требует контроля АД с использованием различных фармакологических средств, включая периферические вазодилататоры, β- и α-адренергические блокаторы, антагонисты кальциевых каналов и другие препараты [59]. Недостаточная защита от острой боли может формировать хронический БС с продолжительной активацией СНС. Она обусловлена морфологическими изменениями вегетативной нервной системы, которые развиваются на этапе острой боли, в том числе повышением чувствительности поврежденных нервов к катехоламинам, экспрессией α₁-адренорецепторов на первичных афферентных ноцицепторах, увеличением количества симпатических волокон в ганглии дорсального корешка, центральной сенситизацией и дисфункцией модуляции боли [60, 61]. Коррекция сниженного тонуса ПНС для компенсации активированного СНС — одно из перспективных направлений современных исследований, посвященных защите от острой боли. Изучаются методы автономной нейромодуляции, направленные на поддержание или усиление активности блуждающего нерва, для уменьшения органной дисфункции и боли в периоперационном периоде, спровоцированных активированной СНС [62]. Высокий тонус СНС, связанный с острой болью, в клинической практике отражает изменение вариабельности сердечного ритма, который является важным автономным маркером состояния вегетативной нервной системы [63].

Активация СНС, связанная с послеоперационным БС, стимулирует надпочечники к повышенному синтезу катехоламинов. Избыток норадреналина вызывает вазоконстрикцию афферентных артериол почечных клубочков, вследствие чего снижается их перфузия. Естественная реакция на это — увеличение секреции ренина юкстагломерулярными клетками. Процесс лежит в основе гиперактивации РААС как при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, так и при БС [2]. На примере больных с хронической тазовой болью установлено, что интенсивность БС находится в прямой зависимости от уровня АД. Применение средств, снижающих активность РААС (ингибиторов АПФ и сартанов), не только стабилизировало АД у этой категории пациентов, но и снижало интенсивность боли [64]. У пациентов с комплексным регионарным болевым синдромом после перелома конечностей активация РААС, провоцирующая развитие АГ, была связана со снижением активности АПФ [65, 66]. Локальная РААС обнаружена в органах женской репродуктивной системы, например в эндометрии. Ее физиологическая роль и связь с почечной РААС пока мало изучены. Установлено тем не менее, что активация локальной РААС происходит в периоперационном периоде гинекологических операций, и этот процесс напрямую связан с развитием внутриматочных спаек [67]. Формирование фиброза при этом происходит через те же механизмы, что и развитие АГ, с участием Р1АТ-II. Травма тканей во время операции стимулирует повышенную экспрессию этих рецепторов. Активация РААС в периоперационном периоде напрямую связана с воспалением и оксидативным стрессом [68]. Это естественные спутники хирургической травмы, о которых мы упоминали в разделе, посвященном роли активации СНС в патогенезе АГ при БС. Все больше данных показывает, что подавление активности РААС за счет применения в периоперационном периоде препаратов из групп ингибиторов АПФ, сартанов или прямых ингибиторов ренина предотвращает воспаление и оксидативный стресс, а также прямые последствия активации Р1АТ-II, к которым относятся фиброз с формированием послеоперационных спаек и АГ [69].

Послеоперационный БС активирует две главные системы контроля АД — РААС и СНС, приводящие к развитию АГ. Это происходит в том числе через общие механизмы и через механизмы взаимной активации. Хирургическое повреждение тканей, раздражая периферические болевые рецепторы, стимулирует и СНС, и локальную РААС органов женской репродуктивной системы. Значение последней в формировании АГ не доказано, но механизм развития послеоперационных спаек после гинекологических операций напрямую зависит от Р1АТ-II, которые также ответственны за вазоконстрикцию [67, 68]. Избыток нейротрансмиттеров СНС при недостаточной защите организма от боли повышает сосудистый тонус, что приводит к снижению перфузии почечных клубочков. Данный процесс запускает единственно возможный процесс защиты почек от гипоксии — повышение системного АД через активацию почечной РААС [2]. Данный механизм дополняется через Р1АТ-II сосудодвигательного центра продолговатого мозга подавлением активности ПНС, что, в свою очередь, приводит к компенсаторному повышению симпатического тонуса и дальнейшему прогрессированию АГ [26]. Избыточная активация РААС и СНС способна усиливать интенсивность послеоперационной боли. Это, в частности, доказано положительным анальгетическим и антигипертензивным эффектами использования в периоперационном периоде методов контроля активности РААС [64]. Подобные способы позволяли прервать порочный круг «боль — активация РААС и СНС — боль — активация РААС и СНС — ...». Концепция мультимодальной анальгезии включает в себя максимально возможную блокаду как основных четырех этапов формирования боли (трансдукция, трансмиссия, модуляция, перцепция), так и сопутствующих процессов, опасных своими последствиями и способствующих ее усилению [44]. К таким процессам относится рассмотренная в нашем обзоре активация РААС и СНС. После кесарева сечения имеются ограничения для качественного и количественного применения разных групп препаратов. Это связано с опасностью их негативного влияния на новорожденного в процессе грудного вскармливания [70, 71]. К таким препаратам относятся в том числе опиаты, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы АПФ и др. В то же время у женщин с ПЭ после абдоминального родоразрешения естественная активация РААС и СНС, спровоцированная периоперационным периодом, происходит на фоне уже длительно измененного состояния этих механизмов контроля АД. Дополнительный синтез катехоламинов, обусловленный периоперационным стрессом, обеспечивает прогрессирование АГ в условиях повышенного тонуса СНС, вызванного этим осложнением беременности. Связанное с ПЭ изменение метаболизма АТ-II приводит к усилению его прессорных эффектов даже при уменьшении его количества в сыворотке крови [40]. Послеоперационный БС способствует росту уровня АТ-II за счет активации почечной и локальных РААС. Это происходит на фоне повышения чувствительности Р1АТ-II, связанной с увеличенным синтезом В-лимфоцитами антител-агонистов к ним, что, несомненно, способствует прогрессированию АГ [39]. Полученные данные, посвященные состоянию СНС и РААС в условиях ПЭ и послеоперационного БС, позволяют частично объяснить механизм прогрессирования АГ, происходящего после устранения этиологического фактора ПЭ путем операции кесарева сечения. Данная проблема актуальна для современной медицины, так как осложнения АГ в послеоперационном периоде кесарева сечения представляет серьезную угрозу для жизни и здоровья матери [72, 73]. Проблема является мультидисциплинарной, нуждается в дальнейшем изучении и поиске путей для ее решения с участием специалистов разных профилей: акушеров-гинекологов, анестезиологов-реаниматологов и терапевтов [74].

Недостаточный контроль послеоперационной боли способствует прогрессированию артериальной гипертензии у женщин с преэклампсией после кесарева сечения. Это связано с дополнительной активацией симпатического отдела вегетативной нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, исходно измененных у этой категории пациенток. Поиск и широкое внедрение в клиническую практику способов эффективного и безопасного контроля боли у женщин с преэклампсией после кесарева сечения позволит предупредить негативное влияние послеоперационного болевого синдрома, снизить активность нейроэндокринных систем, участвующих в патогенезе артериальной гипертензии, и повысить возможности контроля артериальной гипертензии в послеоперационном периоде.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.