В настоящее время исследуется ряд немедикаментозных, неинвазивных методов нейростимуляции (нейромодуляции) в терапии мигренозной головной боли и головной боли напряжения (ГБН), которые включают транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС), транскраниальную электростимуляцию (постоянным и переменным током), чрескожную электростимуляцию нервов, периферическую стимуляцию нервов (блуждающего, тройничного, затылочного, надглазничного), импульсную радиочастотную стимуляцию, функциональную электростимуляцию, транскраниальную стимуляцию ближним инфракрасным излучением и электроакупунктуру [1, 2].

Неинвазивная нейромодуляция — это развивающаяся область исследований в лечении мигрени (речь идет как о купировании мигренозного приступа, так и о профилактике возникновения приступов). Эти устройства перспективны в практике лечения, поскольку предполагают альтернативу медикаментозным методам, а также имеют значительно меньше побочных эффектов, однако их применение требует некоторой осторожности [3].

В связи с высокой распространенностью ГБН и мигрени в популяции (40—65 и 11—22% соответственно [4]) продолжается поиск эффективных препаратов неанальгетической природы, имеющих наименьшее количество побочных эффектов и наибольшую скорость и длительность действия [4, 5]. Наряду с этим широко внедряются нефармакологические методы, в частности методы нейромодуляции.

Одним из методов нейромодуляции является ТМС — метод, позволяющий неинвазивно стимулировать кору головного мозга. ТМС была впервые предложена A. Barker (1985) [6] и в настоящее время широко используется во всем мире [7]. ТМС — нейрофизиологический метод, основанный на использовании узконаправленного на заданный участок головного мозга магнитного поля, создаваемого электромагнитной индукцией электрического поля [8]. В последние 10—20 лет в клиническую практику вошла новая технология — ритмическая ТМС (рТМС). Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция — вид ТМС, при котором генерируется серия импульсов частотой 1—100 Гц. Разделяют два основных режима рТМС: низкочастотная и высокочастотная. При низкочастотной магнитной стимуляции происходит снижение возбудимости нейронов коры головного мозга, а при высокочастотной — повышение [9]. Метод в настоящее время широко применяется благодаря безболезненности, хорошей переносимости и относительной методической простоте [8, 10].

В процедуре ТМС используются разнообразные катушки. Они имеют различия по наружному и внутреннему диаметрам, количеству витков, индукции магнитного и электрического полей. Катушки с небольшим диаметром создают высокую индукцию магнитного поля у поверхности кожи, что позволяет с высокой эффективностью использовать их при стимуляции поверхностных нервов. Применяя катушки с большим диаметром, проводят эффективную магнитную стимуляцию глубоких структур головного мозга. Локальная стимуляция возможна посредством использования двойных катушек [11].

Существуют различные протоколы ТМС, которые могут использоваться для различных целей, включая одноимпульсную (оТМС), парноимпульсную и повторяющуюся (пТМС) стимуляцию. Из режимов повторяющейся стимуляции есть возможность стимулировать на низкой (1 Гц), высокой (5—20 Гц) или чрезвычайно высокой (50 Гц) частоте, определяемой как тета-всплеск (TBS). TBS может доставляться прерывистым (дискретным) (дTBS) или непрерывным (нTBS) способом. Глубокая ТМС (гТМС) — это еще один метод стимуляции, который использует специальную форму катушки для более глубокого проникновения в кору головного мозга, чем традиционные ТМС. Длительность воздействия варьирует от 15 до 30 мин в зависимости от частоты и интенсивности воздействия и выраженности болевого синдрома.

оТМС позволяет определить пороговые значения нейронов или величину интенсивности, необходимую для запуска цепочки потенциалов действия в определенной области коры головного мозга. Например, когда ТМС проецируется на зрительную кору полушарий головного мозга, может возникать фосфен. У пациентов с мигренью для определения возбудимости коры головного мозга использовались пороговые значения возникновения фосфена. Страдающие мигренью, как правило, имеют более низкий порог возникновения фосфена, чем участники контрольной группы. Порог двигательной реакции аналогичен выработке ощущения фосфена [12]. Когда ТМС воздействует на моторную кору полушарий головного мозга, вызванные моторные потенциалы (ВМП) могут быть зарегистрированы с помощью электромиографии мышц в противоположной конечности. Двигательный порог определяется как наименьшая интенсивность ТМС, необходимая для того, чтобы вызвать ВМП в мышце после одного импульса ТМС. Когда генерируется 5/10 одиночных импульсов (по крайней мере, 50% последовательных паттернов) с амплитудой более 50 мкВ (от пика к пику), достигается двигательный порог [13].

Недавно сформулированы новые правила применения ТМС, предполагающие воздействие на одну область коры больших полушарий симметрично, — билатеральные процедуры. Безопасные параметры стимуляции подробно описаны в специальных руководствах [8].

Нейробиологические механизмы влияния ТМС на молекулярном уровне могут объясняться деполяризацией мембраны корковых нейронов под влиянием индукции электрического поля, возникновением трансмембранного тока ионов и генерацией потенциала действия с последующей синаптической трансмиссией возбуждения на нейрональные сети, функционально или анатомически связанные со стимулируемой областью. Так, стимуляция лобной доли с частотой 20 Гц приводила к значительному росту уровня дофамина в подкорковых структурах [14]. Стимуляция дорсолатеральной префронтальной коры левого полушария (20 Гц) изменяла уровень глутамата в коре больших полушарий головного мозга не только на стороне воздействия, но и на противоположной стороне [15].

Повышение уровня бета-эндорфина в плазме крови обнаружено в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях эффективности рТМС моторной зоны левого полушария в лечении мигрени, что коррелировало с достоверным уменьшением частоты мигренозных приступов, интенсивности болей, степени инвалидизации пациентов [16, 17].

Согласно современным представлениям и результатам экспериментальных исследований, механизм модуляторных ингибиторных изменений связан с возможностью рТМС вызывать долговременную синаптическую депрессию или долговременную потенциацию. Эти длительно существующие феномены, возможно, лежат в основе противосудорожных эффектов низкочастотной магнитной стимуляции, которые используются в профилактическом лечении приступов мигрени, — подобный механизм действия у противоэпилептических препаратов [18, 19].

Магнитное поле, индуцированное в результате воздействия ТМС, вызывает деполяризацию мембраны нейрона, возникающий в нервной клетке потенциал действия распространяется по аксонам и далее через синапсы активизирует окружающие нейроны различной модальности [19]. Помимо влияния на электрофизиологические показатели нейронов, ТМС воздействует также на облегчение спраутинга, нейрогенез [20]. ТМС оказывает модулирующее действие на регуляцию функций автономной нервной системы, реактивность мозговых сосудов, активность иммунной системы [8]. Доказано, что ТМС вызывает торможение в ноцицептивных тригеминоталамических нейронах [21]. Вышеуказанные процессы наблюдаются при воздействии ТМС на корковые области головного мозга, поэтому данная методика является потенциально эффективным средством как для купирования приступов, так и для профилактики мигрени.

Нейронные эффекты воздействия ТМС изучены, в частности, с помощью ТМС-электроэнцефалографии (ТМС-ЭЭГ). Показано, что паттерн распространения возбуждения по центральной нервной системе (ЦНС) идет через «хабы» нейронов, плотность связей в которых выше, чем в окружающей нервной ткани [22].

В относительно недавнее время исследователи считали, что ТМС-терапия остается методом с недостаточно доказанной эффективностью [23], однако уже имеется множество исследований, подтверждающих обратное.

Так, авторы двойного слепого рандомизированного исследования подтвердили эффективность ТМС затылочных долей одиночными стимулами для купирования мигренозного приступа, сопровождающегося зрительной аурой [24]. Результаты исследования быстро нашли применение в клинической практике: было разработано портативное устройство, одобренное FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в 2014 г. для клинического применения.

Аналогичный портативный аппарат был разработан в Великобритании для использования пациентами в домашних условиях с целью предотвращения мигрени со зрительной аурой. Устройство для ТМС производит короткие магнитные импульсы (несколько мс, 0,9 Тл) на затылочные доли, процедура длится 30 с. Снижение боли в течение 2 ч наблюдалась у 39% пациентов, аналогичное действие отмечено лишь у 16% пациентов контрольной группы. Такой прибор рТМС (воздействие единичными импульсами) оказался эффективным для лечения хронической мигрени (с аурой и без ауры) [25].

В исследовании [26] обсуждаются механизмы действия высокочастотной ТМС (10 Гц, 600 последовательностей за 412,4 с) на фронтальную область левого полушария пациентов с мигренью, у которых до лечения отмечаются сенситизация и снижение процесса габитуации (привыкания) реакции корковых нейронов. Показано, что рТМС в этом режиме повышает габитуацию по параметрам соматосенсорных вызванных потенциалов, что связано с изменением соотношения между активностью синхронизирующих систем мозга, и способствует снижению болевого синдрома.

Мигрень как распространяющаяся волна деполяризации моделировалась в экспериментах на животных (кошках и крысах) [27]. Получена высокая эффективность ТМС в режиме одиночных стимулов при лечении мигрени, и показано, что наиболее чувствительной структурой мозга при мигрени являются таламические нейроны, а антиноцицептивный эффект этого воздействия опосредован опиоидергическим механизмом.

Точный механизм того, как рТМС оказывает терапевтическое воздействие на мигрень, еще не установлен. Однако было обнаружено, что высокочастотная стимуляция рТМС дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПК) восстанавливает возбудимость моторной коры и вызывает обезболивающий эффект при боли, вызванной капсаицином, что позволяет предположить, что ДЛПК играет роль в ингибировании ноцицептивной передачи [28]. Эффекты воздействия на ДЛПК показаны в систематических обзорах [29, 30], в которых проведена оценка эффективности, безопасности и переносимости высокочастотной рТМС, применяемой для профилактики мигрени. Согласно наиболее распространенной гипотезе возникновения мигренозного приступа, активация тригеминоваскулярной системы, относящейся к периферической нервной системе, является ключевым событием в возникновении боли; однако ЦНС также участвует в возникновении и восприятии мигренозной боли [5]. Кора головного мозга субъектов с мигренью гиперчувствительна к внешним раздражителям, возможно, из-за измененных функциональных связей с подкорковыми структурами, особенно с таламусом [31, 32] (гиперчувствительность при мигрени). Возникающую в результате «таламокортикальную дизритмию» можно контролировать с помощью неинвазивных методов нейромодуляции, включая ТМС и транскраниальную стимуляцию постоянным током [32].

Многие исследования подтверждают, что рТМС может быть использована для лечения головной боли при хронической мигрени с аурой, при этом зоной для стимуляции (возбуждающих воздействий) выбрана моторная кора [33, 34].

В работе [35] разработали подобный протокол ( стимуляция дорсолатеральной префронтальной коры) применения рТМС для профилактического лечения эпизодической головной боли при мигрени с аурой, а в работе [36] доказали его эффективность.

ТМС в купировании болевого синдрома при ГБН

Если ранее считали, что эффективность терапии ГБН при воздействии ТМС не подтверждена достаточным количеством доказательных исследований (доклады Европейской федерации головной боли), то в относительно недавнее время количество работ, касающихся эффективности ТМС в терапии ГБН, возросло.

Так, по данным авторов [36, 37], ТМС является эффективным немедикаментозным способом терапии хронической ГБН. Вывод сделан по окончании терапии ТМС пациентов с ГБН на основании динамики клинических и электрофизиологических параметров, интенсивности боли, выраженности депрессивных расстройств, чувствительности перикраниальной мускулатуры и других показателей. Убедительные доказательства эффективности ТМС в терапии ГБН представлены также в работе [38]. Воздействовали рТМС — 200 импульсов в восьми последовательностях по 150 импульсов в каждой подавались с частотой 1 Гц через дорсолатеральную префронтальную кору правого полушария (ДПКПП). В группе плацебо катушка рТМС была размещена таким образом, чтобы магнитная стимуляция не достигала коры головного мозга. В результате пороговые значения ноцицептивного сгибательного рефлекса значительно увеличились, а также улучшились показатели тестов оценки болевого синдрома и качества жизни в основной группе по сравнению с группой плацебо. На основании полученных данных авторами сделано предположение о том, что терапевтическое действие ТМС опосредовано уменьшением возбудимости гигантских пирамидных нейронов Y-слоя коры головного мозга и связанных с ними интернейронов. Определенное значение имеет также снижение возбудимости перикраниальных мышц, избыточная импульсация которых является источником болевых импульсов при ГБН.

Боль имеет как сенсорные, так и аффективные компоненты, и считается, что префронтальные и лимбические нейронные сети участвуют в регуляции эмоционального состояния. Несколько исследователей изучили преимущества стимуляции ДПКПП в лечении болей [39—41]. ДПКПП — это функциональная область, связанная с исполнительными функциями, такими как внимание, регулирование настроения, оценка стимулов и ожидание [39]. Поскольку ДПКПП является областью воздействия с помощью рТМС, то эта область была выбрана в качестве мишени терапии при болевом синдроме. Известно, что межполушарная связь ДПКПП влияет на переносимость боли, изменяя межполушарное торможение [40]. Низкочастотное влияние ТМС в виде торможения активности правого полушария, вероятно, приводит к устранению транскаллозального торможения, тем самым позволяя усилить нисходящее торможение со стороны левого полушария. Сообщалось о значительном повышении теплового и механического порогов боли и улучшении переносимости интенсивности боли, оцениваемой пациентом при хронической, острой и послеоперационной боли, при использовании низкочастотной рТМС [41]. Результаты исследования [42] показывают, что низкочастотные ритмы при стимуляции ДПКПП могут оказывать обезболивающее действие у пациентов с хронической ГБН. Наблюдалось уменьшение влияния головной боли на их повседневную жизнь, что нашло отражение в снижении тревожности и психологических коррелятов боли.

В исследовании [43] пациентам с хронической ГБН применяли пТМС (1200 импульсов в восьми последовательностях по 150 импульсов в каждой подавались с частотой 1 Гц через ДПКПП), в группе плацебо катушка пТМС была размещена таким образом, чтобы магнитная стимуляция не достигала коры головного мозга. Наблюдалось субъективное улучшение в показателях различных шкал оценки интенсивности боли и особенностей головной боли опросника Макгилла, тревожности по шкале Гамильтона оценки депрессии и опросника качества жизни, ноцицептивного сгибательного рефлекса (увеличение пороговых значений рефлекса служило объективным маркером улучшения болевого статуса). Тесты были повторены после 20 сеансов (5 дней в неделю).

В работе [44] подробно описаны результаты клинического исследования с участием 30 больных, ТМС проводили с помощью магнитного стимулятора с 8-образным индуктором с частотой стимуляции 20 Гц, длительностью пачки 5 с, интервалом между пачками 50 с, 10 пачками в сессии, длительностью лечебной сессии 550 с. Курс лечения состоял из 5 лечебных сессий ТМС, каждую проводили в одно и то же время 1 раз в сутки. В группу сравнения вошли 10 пациентов без терапии ТМС. При контрольном обследовании через 3 нед положительный эффект от проведенной терапии (уменьшение интенсивности и частоты ГБН, улучшение общего самочувствия) сохранялся у 25 (83,3%) пациентов основной группы и у 6 (60%) — группы сравнения. Во время контрольного обследования через 6 нед отсутствие ГБН отметили 22 (73,4%) пациента основной группы, а у 8 (26,6%) пациентов этой группы ГБН возобновилась, но с меньшей интенсивностью и частотой. В группе сравнения через 6 мес у 4 (40%) пациентов ГБН отсутствовала, а у 4 (40%) — возобновилась. Анальгетическое действие ТМС при хронической ГБН может быть связано с активирующим влиянием на антиноцицептивную систему мозга, что сопровождается усилением выброса бета-эндорфина, серотонина и норадреналина. В результате лечебного применения ТМС побочных эффектов выявлено не было. У некоторых пациентов отмечалось умеренное покраснение кожи головы под областью наложения электрода, которое регрессировало в течение 10—20 мин.

Показано также, что диагностическая ТМС является информативным нейрофизиологическим методом определения состояния корковых структур головного мозга и может быть рекомендована для внесения в план обследования при ГБН. Установлено, что наличие высокой амплитуды и сниженной латентности моторного ответа при диагностической ТМС позволяет объективизировать высокий уровень тревожности пациентов и наличие феномена центральной сенситизации как факторов хронизации болевого синдрома; это является обоснованием использования метода диагностической ТМС в обследовании пациентов с ГБН [44].

Другие магнито- и электротерапевтические неинвазивные методы нейромодуляции в терапии мигрени и ГБН

Метод транскраниальной стимуляции постоянным током (ТСПТ) (transcranial direct current stimulation — tDCS) — это неинвазивный метод нейромодуляции. Метод ТСПТ основан на пропускании тока низкой интенсивности через кожу головы с помощью электродов для поляризации коры головного мозга; в зависимости от полярности электрической стимуляции ТСПТ может быть либо анодной, либо катодной: если катодная стимуляция оказывает гиперполяризующее (ингибирующее) действие, то анодная — деполяризующее (возбуждающее) [45].

Параметром, влияющим на эффективность лечения, является форма стимула. Она может быть простой, прямоугольной — в случае стимуляции постоянным током или сложной: в виде прямоугольных импульсов, шума или синусоиды — в случае переменного тока. Несколько небольших рандомизированных контролируемых исследований показали эффективность различных протоколов ТСПТ по сравнению с ложной стимуляцией для профилактики мигрени, на что указывали предыдущие систематические обзоры и метаанализы [46, 47].

В последние годы появляется все больше высокоэффективных исследований ТСПТ, что приводит к быстрому развитию этого направления [48, 49]. Интересные результаты получены при подаче анодного активирующего тока на кожу головы с помощью ТСПТ. В 2012 г. провели рандомизированное контролируемое исследование на 37 пациентах с эпизодической мигренью, в котором анодный ток 1 мА 20 мин пропускался через первичную моторную кору и результаты сравнивались с группой плацебо [50]. Результаты показали значительное снижение частоты приступов и интенсивности боли в группе активной стимуляции. Однако этот результат наблюдался только через 4 и 8 нед после лечения, но не через 12 нед, что свидетельствует о возможном кратковременном эффекте.

Следует отметить, что к ряду терапевтических методик относятся различные виды чрескожной стимуляции черепных нервов — блуждающего, надглазничного, затылочного, имеются отдельные работы по стимуляции клиновидно-небного ганглия или шейного отдела спинного мозга [2, 51]. Так, в работе [2] анализируются результаты методики лечения пациентов с мигренью с помощью электростимуляции блуждающего нерва. Однако эффективность данной процедуры значительно ниже по сравнению с ТМС. Например, после двух сессий стимуляции правой шейной ветви блуждающего нерва (2 серии по 90 с с 15-минутным интервалом) полное прекращение болевого синдрома выявили только у 22% пациентов. Эффекты этого воздействия реализуются за счет увеличения активности локальных и регионарных нейротрансмиттерных систем (серотонинергической, ГАМКергической, норадренергической).

Стимуляция надглазничного нерва с помощью специального устройства представляет собой форму чрескожной стимуляции черепных нервов. Впервые использование этого прибора изучено в качестве профилактического метода в пилотном исследовании лечения мигрени с эпизодическими приступами: было показано сокращение в среднем на 1,3 дня головной боли у 10 участников [52]. За этим исследованием последовало исследование с участием 67 пациентов с мигренью. Имитационная стимуляция в этом испытании была получена с помощью идентичного по виду и звуку прибора. Результаты исследования показали, что лечение в режиме одного сеанса в день в течение 3 мес приводило к значительному (на 30%) сокращению количества дней мигренозной боли.

Аналогичные данные получены в исследованиях [53, 54]. Постмаркетинговый опрос 2313 пациентов, которые использовали аппарат чрескожной стимуляции черепных нервов в течение 40 дней, показал, что 54% пользователей сочли устройство полезным, отчеты о его эффектах были положительными [54]. Наиболее часто отмечаемым побочным эффектом была парестезия в области стимуляции. Этот побочный эффект был умеренным и полностью обратимым.

В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании была опробована чрескожная стимуляция затылочного нерва для профилактики мигрени [55]. Аппарат чрескожной стимуляции затылочного нерва, воздействующий на затылочную область тремя различными частотами (2, 100, 2/100 Гц), сравнивали с имитацией стимуляции и использованием 100 мг топирамата ежедневно у 110 испытуемых. Значительное снижение частоты головной боли наблюдали в группе медикаментозного лечения и группе стимуляции 100 Гц по сравнению с группой плацебо, что свидетельствует об эффективности новой методики при терапии мигрени.

Заключение

В целом рассмотренные научные данные указывают на то, что методы нейромодуляции являются эффективной альтернативой фармакологическому лечению или его дополнением. Нейромодуляция может быть использована у пациентов, которые предпочитают немедикаментозное лечение или которых нельзя адекватно лечить с помощью фармакологических средств. Среди аппаратных методов ТМС является неинвазивной, безопасной, безболезненной и более эффективной методикой при лечении мигрени с аурой и без ауры при наличии как эпизодических, так и хронических мигренозных головных болей. В лечении ГБН была получена эффективность воздействия рТМС на дорсолатеральную префронтальную кору правого полушария, в то время как при лечении мигрени без ауры, напротив, — на моторную область левого полушария, а также воздействия рТМС на зрительные области при мигрени с аурой. Характер действия транскраниальной магнитной стимуляции, тормозной или стимулирующий, во многом зависит от выбора терапевтического режима. Однако в целях оптимального применения этой методики в клинической практике нужны дальнейшие исследования, направленные на уточнение механизмов влияния процедуры на головной мозг.

Индикаторами эффекта воздействия различных аппаратных методик нейростимуляции и нейромодуляции могут служить электроэнцефалография, транскраниальная допплерография и биохимический анализ на серотонин и дофамин в сыворотке крови, пептид, связанный с геном кальцитонина в сыворотке крови, и бета-эндорфин в сыворотке крови. Мигрень как распространяющаяся волна деполяризации широко моделируется в экспериментах на животных, поиск эффективности различных аппаратных методик и режимов их воздействия позволит продвинуться в пути познания нейрофизиологических и нейробиологических механизмов нейромодуляции. В исследованиях человека потребуется привлечение функциональных нейровизуализационных методов. Активное участие в таких исследованиях физиологов, нейрофизиологов и биофизиков будет способствовать определению эффективности нефармакологического лечения болевого синдрома при мигрени и ГБН — с помощью магнитной и электронейростимуляции.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.