Синдром хронической послеоперационной боли (СХПБ) является одним из наиболее распространенных и серьезных осложнений после хирургических вмешательств. Хроническая послеоперационная боль была определена Международной ассоциацией по изучению боли (IASP) как клинически значимая проблема, которая длится более 2 мес после операции при отсутствии травмы в области раны или хронической инфекции и которая может развиться после бессимптомного периода [1]. Пациенты при этом испытывают в области полностью зажившей раны боль разной интенсивности и модальности, которая в некоторых случаях может продолжаться много лет и привести к полной потере трудоспособности [2]. По данным литературы, частота появления хронической боли варьирует в зависимости от типа хирургического вмешательства. Первое исследование на эту тему было опубликовано I. Crombie и соавт. в 1998 г., в нем авторы показали, что через 3—6 мес после абдоминальных операций почти каждый четвертый пациент жаловался на умеренную боль в области раны [3]. После этой публикации W. Macrae и H. Davies (1999) были предложены следующие критерии для определения СХПБ: 1) боль должна развиться в области послеоперационной раны; 2) боль должна длиться не менее 2 мес; 3) другие причины боли должны быть исключены [4, 5]. В 2014 г. M. Werner и U. Kongsgaard добавили еще ряд диагностических признаков СХПБ: 4) боль может быть продолжением острой послеоперационной боли, боль может появиться после бессимптомного периода; 5) боль не только локализуется непосредственно в ране, но и может также проецироваться на территорию, расположенную вне операционного поля, которое иннервируется тем же нервом, что и хирургическая рана [6].

Частота появления синдрома хронической послеоперационной боли

По данным W. Macrae, хроническая боль развивается в 25—35% случаев после удаления паховой грыжи и в 50—60% после мастэктомии и торакотомии [4, 5]. Учитывая, что в мире проводится более 300 млн операций в год, количество больных с СХПБ может исчисляться десятками миллионов. А это приводит к увеличению прямых медицинских расходов за счет использования дополнительных ресурсов и к увеличению косвенных затрат, связанных с потерей временной и постоянной трудоспособности [7, 8]. Поэтому исследования, направленные на изучение механизмов хронизации послеоперационной боли, выявление факторов риска и разработку методов лечения, имеют в настоящий момент громадное значение.

По данным исследования Fletcher и соавт., которое охватывает 21 клинику в 11 европейских странах, частота появления СХПБ в легкой форме (шкала боли <2 из 10) через 6 мес составила 24% случаев и через 12 мес 16% больных оценивали интенсивность боли как умеренную и/или сильную (шкала боли >4) [9].

По данным E. Bayman и T. Brennan, частота развития СХПБ через 3 мес после торакальных операций составила 57% [10]; по данным G. Niraj и соавт., через 6 мес — 39% [11]; по данным F. Hetmann и соавт., через 12 мес — 50% [12]. Несомненно, хирургическая техника операции, степень повреждения ткани представляют значительный риск появления хронической боли в послеоперационном периоде. K. Wildgaard и соавт. показали, что использование видеотехники для улучшения визуализации операционного поля приводило к более низкой частоте СХПБ (22%) по сравнению с открытой торакотомией [13].

M. Jeppesen и соавт. в ретроспективных исследованиях показали, что частота СХПБ после экстренной лапаротомии по поводу непроходимости кишечника составила 21% [14]. Другой ретроспективный анализ показал, что частота СХПБ после лапароскопической колоректальной хирургии составляет 17% [15]. При анализе менее травматичных операций, таких как паховое грыжесечение, H. Langeveld и соавт. тем не менее выявили в 29% случаев СХПБ у больных в возрасте 40—60 лет [16].

При артропластике коленного сустава частота появления СХПБ в течение года после операции была высокой. Так, недавние исследования пациентов с остеоартритом, подвергшихся тотальной замене коленного сустава, показали, что частота появления СХПБ легкой степени в течение года составляла 58%, а частота появления сильной боли составляла 22% [17].

Факторы, способствующие появлению синдрома хронической послеоперационной боли

Многочисленными исследованиями были определены факторы риска, такие как интенсивность боли до операции, тип операции и степень повреждения тканей, генетическая предрасположенность, тип анестезии и интенсивность послеоперационной боли, психосоциальный статус больного, которые могут способствовать появлению и развитию хронической послеоперационной боли [7, 8].

Психологические факторы. В прекрасном обзоре A. Hinrichs-Rocker и соавт. подробно анализируются все возможные психологические факторы, которые могут оказать влияние на развитие хронической послеоперационной боли [18]. В целом тревога, депрессия, страх перед операцией и послеоперационной болью, катастрофизация (склонность к преувеличенному пессимизму по поводу результата), отсутствие поддержки в окружении пациента и общий уровень стресса являются факторами, которые способствуют развитию хронической послеоперационной боли или влияют на ее развитие [18].

Операционная травма. Выраженность операционной травмы коррелирует с частотой появления хронической боли. Вероятность появления боли резко возрастает при обширном повреждении внутрикожных и внутримышечных нервов во время операции, что часто ведет к развитию синдрома хронической невропатической боли посттравматического генеза, резистентной к фармакотерапии. В исследовании K. Andersen и соавт. было показано, что хроническая невропатическая боль после операций по поводу рака молочной железы появлялась в течение года у тех больных, у которых в области раны наблюдалась сильная гипералгезия и аллодиния в первые 5 дней после хирургического вмешательства [19]. По данным N. Rawal, частота послеоперационной невропатической боли встречается в 3—10% случаев [20].

Клеточные и молекулярные механизмы трансформации острой боли в хроническую сложны и не до конца понятны, но тем не менее в этой области наблюдается большой прогресс. По имеющимся современным данным, роль периферической и центральной сенситизации в этом процессе огромна. Исследования C. Wu и соавт. на лабораторных животных продемонстрировали важность фактора роста нервов (NGF) и тропомиозин-рецепторной киназы A (TrkA) в развитии гиперчувствительности к механическим и температурным стимулам после разреза кожи [21]. Хирургическая травма приводит к резкой экспрессии фактора роста в кератиноцитах и периферических нейронах с последующим увеличением ванилоидных рецепторов (TrpV₁) в интрадермальных нервных окончаниях, что также является одним из важных механизмов в инициации периферической сенситизации, ведущей к хронизации острой боли [22]. После связывания с рецепторами тирозинкиназы факторы роста через окончания ноцицепторов попадают внутрь тела клетки, приводя к изменению генома и развитию длительной гипервозбудимости. Провоспалительные цитокины, такие как ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6, в результате связывания с мембраной ноцицепторов также провоцируют возникновение длительной сенситизации [23].

Не последнюю роль в периферической сенситизации играют такие проноцицептивные медиаторы, как брадикинин, простагландин Е₂, гистамин, глутамат, провоспалительные цитокины, ИЛ-1β и хемокины [23, 24].

Сильная боль в операционной ране может привести к центральной сенситизации — феномену долгосрочной адаптивной нейропластичности, при которой усиливается трансмиссия ноцицептивной импульсации в первичных и вторичных нейронах спинного мозга. Формируется так называемая болевая память. При этом задействованные молекулярные механизмы аналогичны тем, которые вовлечены в формирование долгосрочного потенцирования (LTP) нейронов гипокампа [25]. Длительное воздействие глутамата на NMDA- и AMPA-рецепторы ноцицептивных нейронов второго порядка, локализующихся в основном во 2-м слое задних рогов спинного мозга, приводит к продолжительной гиперчувствительности этих нейронов к подпороговым стимулам [25, 26] Центральная сенситизация в основном отвечает за появление вторичной гипералгезии и аллодинии, которые проявляются как повышенная болевая чувствительность к неболевым стимулам за пределами области повреждения [26].

Воспалительная реакция на хирургическую травму обычно непродолжительна и проходит по мере заживления раны, поэтому для того чтобы сенситизация ноцицепторов перешла в более стойкую стадию, вовлекаются дополнительные молекулярные механизмы. Одним из таких механизмов считается не так давно описанная активация эпсилон-изоформы протеинкиназы С, приводящая к появлению стойкой и длительной механической гипералгезии и аллодинии после полного заживления хирургической раны [27].

Новые данные свидетельствуют об участии эпигенетических процессов в регуляции устойчивых функциональных изменений в нервной системе, включая передачу боли. Эпигенетика относится к процессам, которые управляют вариациями признаков без изменения последовательности нуклеотидов в ДНК. Как известно, ДНК плотно намотана на белки, называемые гистонами, образуя при этом комплекс, известный как хроматин. Y. Sun и соавт. показали, что ингибитор гистонацетилтрансферазы частично блокирует скрытую болевую сенситизацию, что подтверждается снижением чрезмерной болевой гиперчувствительности, вызванной интратекальной инъекцией простагландина E₂ [28, 29]. Таким образом, новые данные позволяют предположить, что и эпигенетические механизмы также могут играть важную роль в хронизации острой послеоперационной боли.

Тип анестезии. Роль региональной анестезии в уменьшении СХПБ интенсивно исследуется. Метаанализ 23 клинических исследований (общее количество пациентов — 1523) показал, что периоперационная эпидуральная анальгезия локальными анестетиками и опиодами (комбинированная общая и региональная анестезия) статистически значимо уменьшает частоту появления СХПБ через 12 мес после операций на грудной и брюшной полости по сравнению с общей анестезией и традиционной послеоперационной анальгезией [30].

В другом проспективном рандомизированном клиническом исследовании сравнивали влияние на частоту появления СХПБ комбинированной общей и эпидуральной (0,2% ропивакаин) анестезии с комбинированной общей и локальной (0,2% ропивакаин) анестезией у больных после открытой нефрэктомии [31]. Результаты исследования показали бóльшую эффективность в предотвращении СХПБ через 3 мес после операции при использовании метода периоперативной инфильтрации раны локальным анестетиком по сравнению с эпидуральной анальгезией [31].

Генетическая предрасположенность к синдрому хронической послеоперационной боли

Однако высокая частота появления хронической послеоперационной боли после такого далеко не самого травматичного вмешательства, как грыжесечение, не может быть объяснена только факторами, связанными с хирургической техникой или видом анестезии. Клиницисты давно обратили внимание на то, что между больными существует значительное различие в восприятии боли после операции. Таким образом, поиск других причин, ответственных за экспрессию хронической боли, важен в контексте разработки тактики по диагностике и предотвращению этого осложнения. Одно из возможных объяснений того, почему у одних больных острая послеоперационная боль трансформируется в хроническую, а у других этого не происходит, лежит в многообразии полиморфизма генов, контролирующих ноцицептивную и антиноцицептивную системы. Другими словами, именно генетическая изменчивость в неменьшей степени отвечает за риск развития болевого синдрома после оперативного вмешательства, чем такие известные клинические факторы, как тип операции, анестезии и послеоперационного обезболивания.

Известно, что многие гены принимают участие в формировании болевого ощущения человека в нормальных физиологических условиях. Появляется все больше исследований, указывающих на то, что генетические факторы также способствуют появлению хронической боли после операции. Многими авторами было обнаружено, что генетические полиморфизмы ферментов гуанозинтрифосфат-циклогидролазы (GCH1) и катехол-O-метилтрансферазы (COMT) связаны с возникновением стойкого хронического послеоперационного болевого синдрома после хирургической дискэктомии и после ампутации конечностей [32]. Фермент гуанозинтрифосфат-циклогидролазы играет важную роль в синтезе тетрагидробиоптерина (tetrahydrobiopterin, или BH4) — химического помощника ферментов, участвующих в производстве оксида азота (NO), серотонина и дофамина — одних из ключевых молекул, модулирующих болевое ощущение на периферическом и центральном уровнях [33]. В свою очередь фермент катехол-O-метилтрансферазы (COMT) контролирует в основном метаболизм эпинефрина, норэпинефрина и дофамина [34]. Достаточно хорошо изучен односторонний нуклеотидный полиморфизм гена COMT G1947A, кодирующий аминокислоты валин и метионин (Val158Met) в ферменте. В лабораторных исследованиях было показано, что гомозиготность по варианту Met158Met связана с 3—4-кратным снижением активности фермента СОМТ по сравнению с гомозиготностью по варианту Val158Val, что приводит к снижению метаболизма синаптических катехоламинов и снижению порога восприятия болевых ощущений [35]. В проспективных контролируемых исследованиях больных, перенесших абдоминальные операции, Y. Kolesnikov и соавт. обнаружили корреляцию между интенсивностью послеоперационной боли и нуклеотидным полиморфизмом COMT Val158Met [36]. Так, носители аллели COMT 158Met испытывали более интенсивную боль в первые два послеоперационных дня по сравнению с гомозиготными носителями COMT Val158Val; эти различия исчезали через 3 мес после операции [36].

Что касается антиноцицептивной и проноцицептивной систем, то наиболее изученными мутациями являются однонуклеотидный полиморфизм µ-опиоидного рецептора (OPRM1 А118G) и гуанозинтрифосфат-циклогидролазы (GCH1) [36, 37]. В наших проспективных контролируемых клинических исследованиях у носителей OPRM1 118G аллели было выявлено повышенное потребление морфина в раннем послеоперационном периоде после трансабдоминальных операций [38]. Тем не менее не было обнаружено статистически значимой связи в этой когорте больных между полиморфизмом µ-опиоидного рецептора OPRM1 SNP (А118G) и частотой возникновения СХПБ [36]. Однако интенсивность боли, о которой сообщали эти пациенты, через 3 мес после операции была значительно выше у носителей аллеля G по сравнению с гомозиготными носителями (AA) [38]. При анализе других генетических маркеров у этой же когорты больных была обнаружена статистически значимая корреляция между нуклеотидным полиморфизмом гена GCH1 и частотой возникновения хронической боли у мужчин после радикальной простатэктомии [39]. Важно отметить, что в основном минорный аллель А в варианте rs752688 был найден в нашей выборке пациентов [39]. Другие исследованные SNP GCH1 (rs4411417, rs8007201, rs3783641 и rs8007267) не были связаны с появлением СХПБ в этой группе пациентов [39]. Эти результаты частично согласуются с результатами клинических экспериментов C. Campbell и соавт., в которых авторы показали статистически значимую связь между тремя ранее идентифицированными SNP GCH1, в том числе и с вариантом rs752688, и интенсивностью боли после подкожного введения капсаицина добровольцам [40]. В некоторых клинических исследованиях было показано, что наличие одного из полиморфизмов гена GCH1 оказывает защитное влияние в отношении СХПБ [41]. У носителей этой мутации резко снижена активность GTP-циклогидролазы-1, что приводит к снижению синтеза тетрагидробиоптерина (ВН4) с последующим изменением субъективного восприятия боли, а также к уменьшению потребности в анальгетиках [41]. У носителей других полиморфизмов, наоборот, повышена активность GTP-циклогидролазы-1, что приводит к повышению синтеза тетрагидробиоптерина (ВН4) и снижению порога восприятия боли. Возможно, что именно вариант rs752688 фермента гуанозинтрифосфат-циклогидролазы обладает повышенной активностью. Если же концентрация фермента BH4 в периферической ткани и спинном мозге повышается, то это может привести к увеличению синтеза оксида азота и гуанозинмонофосфата и последующим изменениям в восприятии боли [41]. Экспериментальные исследования показали, что ингибирование синтеза BH4 de novo у лабораторных животных ослабляет невропатическую и воспалительную боль, тогда как интратекальное введение BH4 ускоряет формирование патологической боли [33]. На основании наших клинических и генетических данных мы можем предположить, что в этой группе пациентов мутационный вариант фермента гуанозинтрифосфат-циклогидролазы (rs752688) может быть ответственным за модуляцию биохимического каскада BH4/NO/cGMP в периферической ткани и появлению СХПБ, т.е. вариант rs752688 может потенциально использоваться как клинический маркер хронизации острой боли. Нет сомнений, что эта гипотеза должна быть подтверждена в более крупных клинических исследованиях с использованием протоколов, специально разработанных для исследования интенсивности, модальности и продолжительности боли в разные временные отрезки (например, через 3 мес, 6 мес, 12 мес и 24 мес) после разных типов операции и в разных гендерных группах.

В 2018 г. были опубликованы интересные данные исследования одностороннего нуклеотидного полиморфизма 12 генов, ассоциированных с формированием боли, на большой группе послеоперационных больных [42]. Через 12 мес после лапароскопических операций на брюшной полости (n=1152) у 246 (21,4%) пациентов был выявлен СХПБ. Сильная боль (шкала боли >6) была у 35 (3,1%) больных. Риск появления СХПБ был значительно меньше у больных — носителей SNP rs6265 гена BDNF, связь других нуклеотидных полиморфизмов была незначительна [42].

Лечение синдрома хронической послеоперационной боли

Количество рандомизированных контролируемых исследований по применению пероральных препаратов для лечения СХПБ ограниченно, поэтому большинство рекомендаций экстраполировано из данных фармакотерапии хронической невропатической боли другого генеза. Основу для лечения большинства пациентов с СХПБ составляют противосудорожные препараты (габапентин и прегабалин), трициклические антидепрессанты (амитриптилин и нортриптилин), ингибиторы обратного захвата серотонин и норэпинефрина (дулоксетин и венлафаксин), лидокаин или капсаицин для местного применения [43]. Алгоритм лечения СХПБ зависит от типа и интенсивности боли, ее локализации и продолжительности, а также от возраста больных. К сожалению, как и при лечении невропатических болей другого генеза, пероральная фармакотерапия одним препаратом неэффективна при СХПБ с преобладанием невропатического компонента, а самая эффективная комбинация препаратов на сегодняшний день — амитриптилина и нейронтина плохо переносится больными [43].

В связи с этим все большей популярностью пользуются методы локального (топикал) использования препаратов, особенно в возрастной группе больных с хорошо локализованной хронической невропатической болью. Так, некоторые исследования показали, что капсаициновый крем в низкой концентрации (<1%) эффективно уменьшает интенсивность невропатической боли после радикальной мастэктомии [43]. При ретроспективном анализе историй болезни более чем тысячи пациентов экспертами по лечению и исследованию боли из 17 европейских стран было рекомендовано использование 5% лидокаинового пластыря — в основном у больных, страдающих гипералгезией и аллодинией в области послеоперационной раны [44].

Общеизвестно, что фармакотерапия только одним лекарственным средством неэффективна при лечении синдрома невропатической боли любого генеза. Предпочтительно использование комбинация препаратов, действующих на основные центральные и/или периферические патогенетические механизмы заболевания. Так, проспективное клиническое исследование комбинированного крема 2% амитриптилина/1% кетамина в лечении хронической боли у пациентов с выраженным невропатическим компонентом показало значительное уменьшение интенсивности боли и аллодинии. Накожное (топикал) введение либо амитриптилина, либо кетамина было неэффективно в этой группе больных [45]. В других исследованиях использование монотерапии этодолаком не приводило к клинически значимому уменьшению хронической невропатической боли после торакальных операций. Добавление к этой схеме лечения накожной аппликации пластыря с нитроглицерином (доза 5 мг/день) приводило к снижению боли на 41% (p<0,05) на 14-й день лечения [46].

I. Larsen и соавт. показали в экспериментальных исследованиях на добровольцах эффективность накожного (топикал) введения метадона и диклофенака в уменьшении зоны аллодинии и гипералгезии после внутрикожного введения капсаицина (суррогат экспериментальной невропатической боли) [47]. Предварительно вводимый 0,2% гель дикломета (диклофенак и метадон) статистически значимо уменьшал общую площадь аллодинии после введения капсаицина по сравнению с плацебо: 3,50±6,55 и 8,29±10,98 см² соответственно (p=0,03). Максимальное действие дикломета продолжалось 60 мин и затем уменьшалось (вероятно, в результате снижения внутрикожной концентрации препарата). Зона механической гипералгезии тоже была уменьшена (16,41±17,21 см²) по сравнению с группой плацебо (19,33±20,11 см²), но это различие не достигло статистической значимости (p=0,56). Отсутствие центральных побочных эффектов значительно увеличивает терапевтический индекс препаратов, что, несомненно, является привлекающим моментом для использования геля при лечении боли периферического генеза [47].

Заключение

Синдром хронической послеоперационной боли — распространенное осложнение хирургического вмешательства, которое может привести к серьезным функциональным ограничениям и психологическому стрессу у больных. В настоящий момент невозможно полностью предотвратить появление СХПБ, поэтому исследования, направленные на выявление факторов риска, важны и должны продолжаться. В этом контексте исследование генетических и эпигенетических факторов, способствующих формированию хронической послеоперационной боли, имеет огромное значение, так как это может привести к разработке диагностических тестов и адекватных профилактических мер.

Эффективной фармакотерапии послеоперационной хронической боли с преобладанием невропатического компонента в клинической картине в настоящее время также не существует. Эффективность комбинированной пероральной фармакотерапии (антидепрессанты, габапентоиды и опиоиды) значительно выше, чем эффективность монотерапии этими препаратами, но из-за появления непереносимых побочных эффектов (даже после короткого курса лечения) их использование сильно ограничено. Поэтому привлекательными являются те методы лечения или те комбинации препаратов, которые эффективны в обезболивании при минимальном появлении побочных эффектов. В этом контексте выглядят перспективными методы лечения, направленные на периферические механизмы обезболивания. Локальное, накожное введение малых доз препаратов, действующих синергетически на разные антиноцицептивные рецепторы или ноцицептивные пути, локализованных на внутрикожных нервных окончаниях, открывает новые, перспективные методы лечения резистентной хронической послеоперационной боли.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares no conflicts of interest.