Противоэпилептические препараты в лечении мигрени и невропатической боли

Новое поколение противоэпилептических препаратов (ПЭП) было введено в клиническую практику в начале 1990-х годов. Как класс препаратов они имеют ряд особенностей, которые отличают их от ранее известных ПЭП. В последние десятилетия были созданы новейшие ПЭП, которые уже имеют значительные отличия от предшествующих. К примеру, перампанел и ретигабин представляют собой вновь синтезированные молекулы, однако большинство других новейших ПЭП являются химической модификацией исходной молекулы ПЭП с улучшенными свойствами: бриварацетам (производное леветирацетама), эсликарбазепин (производное карбамазепина), вальноктамид и sec-бутил-пропилацетамид (производные вальпроата) и др. Общими особенностями новейших ПЭП являются: удлинение периода полувыведения, однократный прием, отсутствие индукции ферментативных систем печени, способность проникновения через гематоэнцефалический барьер, метаболизм без токсических производных, отсутствие тератогенного влияния, эффективность при рефрактерной эпилепсии, лучшая переносимость, удобство применения, а также применение при других, неэпилептических, заболеваниях [1].

В последние десятилетия фундаментальные научные исследования обнаружили сходство некоторых патофизиологических механизмов эпилепсии, невропатической боли и мигрени [2, 3]. Клиническая взаимосвязь между эпилепсией и мигренью по мере накопления данных становится все более очевидной: медиана распространенности эпилепсии у пациентов с мигренью составляет 5,9% — по сравнению примерно с 1,0% в общей популяции. Точно так же пациенты с эпилепсией имеют более высокий процент выявляемости мигрени. Исследование наследственного фактора в семьях с эпилепсией [4] показало, что у пациентов с эпилепсией частота мигрени в 2,4 раза выше, чем у членов семьи без эпилепсии.

Как невропатическая боль, так и мигренозная головная боль в настоящее время лечатся различными новыми ПЭП. Доказанная эффективность габапентина при постгерпетической невралгии (ПГН) и диабетической невропатии (ДН), а также дивальпроекса натрия в профилактике мигрени привела к расширению клинических исследований применения новых ПЭП для лечения этих заболеваний. В то время как фундаментальные и клинические исследования расширяют базу знаний о фундаментальных механизмах невропатической боли и мигрени, растущее признание сходства в патофизиологии эпилепсии, мигрени и различных хронических болевых расстройств еще больше усилило интерес к изучению использования новых ПЭП в лечении этих состояний [3, 5]. ПЭП используются для лечения различных неэпилептических расстройств центральной нервной системы (ЦНС) как в неврологии, так и в психиатрии [6]. Выделяют следующие механизмы действия в группе новых ПЭП, которые непосредственно связаны с патофизиологией невропатической боли и мигрени: блокада натриевых каналов; блокада кальциевых каналов; усиление ГАМКергической трансмиссии; ингибирование глутаматергической трансмиссии; освобождение от свободных радикалов; ингибирование образования оксида азота; усиление серотонинергической трансмиссии [7—10].

Клинические исследования по применению пяти новых ПЭП (GBP, LTG, OXC, TPM и ZNS) изложены в работе [9] (здесь и далее расшифровку аббревиатур см. в примечании к рисунку), в них даны сравнения дозировок, переносимости и потенциала лекарственного взаимодействия этих препаратов. Показано, что TPM имеет хорошую переносимость и надежные доказательства эффективности, поэтому является первым выбором среди ПЭП для профилактики мигрени. Новая группа препаратов топирамата с пролонгированным действием направлена на уменьшение побочных эффектов, связанных с немедленным высвобождением препарата и его пиковыми концентрациями в крови.

Сравнительная эффективность и переносимость отдельных ПЭП, используемых для профилактики мигрени: (1) TPM, (2) DS, (3) ZNS, (4) LEV, (5) GBP (цит. по [11]).

Здесь и далее обозначения: CBZ — карбамазепин, ESL-a — эсликарбазепина ацетат, OXC — окскарбазепин, GBP — габапентин, LCM — лакосамид, LEV — леветирацетам, LTG — ламотриджин, PGB — прегабалин, PMP — перампанел, RTG — ретигабин, STP — стирипентол, TGB — тиагабин, TPM — топирамат, VGB — вигабатрин, VPA — вальпроат натрия, Divalproex Sodium (DS) — дивальпроекс натрия, ZNS — зонисамид.

В работе [11] изложены механизмы действия, эффективность и переносимость TPM и дивальпроекса натрия/вальпроата натрия — наиболее широко используемых ПЭП для профилактики мигрени. Обсуждаются также новые данные об эффективности ZNS и LEV для профилактики мигрени (рисунок). Приводятся данные по исследованию GBP, PGB, CBZ, OXC и LTG — ПЭП, в отношении которых нет достаточных доказательств для использования в профилактике мигрени. Обсуждается также потенциальная роль нового препарата TPM с пролонгированным высвобождением в профилактике мигрени.

В систематическом обзоре Кокрановской базы данных результатов рандомизированных контролируемых исследований [12] приведено сравнение GBP, PGB, TPM и VPA, которые считаются общепринятыми в лечении мигрени, с ацетазоламидом, карисбаматом, клоназепамом, LTG, OXC и VGB. Имеющиеся данные не позволяют сделать надежных выводов об эффективности ПЭП, отличных от GBP, PGB, TPM и VPA, в профилактике эпизодической мигрени у взрослых. Ацетазоламид, карисбамат, клоназепам, LTG, OXC и VGB не более эффективны в снижении частоты головной боли, чем плацебо. При этом множество исследований подтвердили бóльшую эффективность CBZ и LEV по сравнению с плацебо в снижении частоты мигренозной головной боли, и не было никакой существенной разницы в доле респондентов между ZNS и сравниваемыми препаратами.

В работе [13] сделан акцент на имеющихся знаниях о механизмах мигрени. Учитывая способность габапентиноидов блокировать распространяющуюся корковую депрессию, предотвращать центральную сенситизацию и нейрогенное воспаление [13], обосновывается эффективность этих ПЭП в профилактической терапии мигрени. Авторы работы [14] рассматривают эффективность TPM, VPA, GBP, LEV, LTG, клоназепама, PGB и ZNS в лечении мигрени. В работе указано, что применение ПЭП при мигрени базируется на том, что эти препараты снижают болевую чувствительность рецепторов сосудистой стенки, подавляют проведение болевых импульсов, усиливают действие антиноцицептивных систем; ПЭП с комплексным механизмом действия наиболее эффективны в профилактике и лечении мигрени [14].

Ламотриджин (LTG). Хотя LTG не рекомендуется для профилактики мигрени в целом, но в литературных источниках сообщается, что он может быть эффективен именно для лечения мигрени с аурой [15]. Механизм действия — усиление инактивации вольтаж-зависимых каналов натрия, блокада высвобождения глутамата и аспартата. В обзоре проанализированы все оригинальные исследования, связанные с применением LTG при мигрени с аурой или без нее. Установлено, что во многих предыдущих исследованиях LTG, в которых сделан вывод о его невысокой эффективности, размер выборки был небольшим. Тем не менее накопленные данные свидетельствуют о том, что этот препарат может снижать как частоту, так и тяжесть симптомов ауры при различных состояниях и хорошо переносится [15].

В систематическом обзоре Кокрановской базы данных результатов рандомизированных контролируемых исследований в одном перекрестном исследовании LTG в дозе 50 мг значительно превосходил плацебо в снижении частоты головной боли за 28-дневный период лечения, тем не менее в другом исследовании в дозе до 200 мг он не превосходил плацебо [16]. Однако в другом исследовании использование низкой дозы LTG (50 мг) по сравнению с низкой дозой TPM (50 мг) не выявило достоверной разницы между их действием в частоте головной боли. В недавнем обзоре [17] авторы обсуждали перспективы применения ZNS и LEV в профилактике мигрени и привели данные об отсутствии достаточных доказательств для использования в профилактике мигрени GBP, PGB, CBZ, OXC и LTG. Тем не менее ПЭП с несколькими молекулярными мишенями, а не с одной высокоселективной мишенью могут быть эффективны при многофакторных расстройствах, таких как мигрень [17], но по этой же причине LTG может вызывать ряд побочных эффектов, в первую очередь кожные высыпания [16].

Следует отметить, что в РФ в качестве монотерапии эпилепсии из ПЭП третьего поколения разрешены только эсликарбазепин, лакосамид, в качестве добавочной терапии — ZNS, перампанел и бриварацетам [18], при этом отмечается факт крайне низкого числа назначений LTG (5%) беременным. В профилактике мигрени исследования ПЭП третьего поколения в отечественной литературе также пока не имеют широкого обсуждения.

Окскарбазепин (OXC). Механизм: усиление быстрой инактивации вольтаж-зависимых каналов натрия с модифицированными свойствами новых ПЭП [1, 9, 10]. В исследовании [19] в течение 6-недельного периода лечения OXC не было выявлено разницы между препаратом и плацебо в снижении числа приступов мигрени. Побочные эффекты зарегистрированы у 80% пациентов, получавших OXC, и у 65% пациентов, получавших плацебо. Большинство нежелательных явлений были легкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее частыми нежелательными явлениями были усталость (20,0%), головокружение (17,6%) и тошнота (16,5%); более чем у 15% пациентов, получавших плацебо, нежелательных явлений не наблюдалось.

Топирамат (TPM). Блокирует множество каналов, такие как вольтаж-зависимые натриевые каналы и вольтаж-зависимые кальциевые каналы L-типа [7, 8, 20]. Было также показано, что TPM ингибирует глутамат-опосредованную возбуждающую нейромедиацию и облегчает ГАМК-А-опосредованное ингибирование. TPM также ингибирует активность карбоангидразы [21]. Кроме того, было показано, что TPM может снижать секрецию кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP) из нейронов тройничного нерва [22]. В настоящее время неясно, какой из перечисленных механизмов является ключевым для эффекта TPM в профилактике мигрени. Интересно, что уровни CGRP в плазме крови не изменяются при лечении TPM в низких дозах (50 мг в день), как было показано в небольшом исследовании мигрени, это дает некоторые предварительные доказательства того, что эффект TPM может быть независимым от пути CGRP у человека [23]. TPM — препарат, обладающий мультимодальным молекулярным воздействием, и это, вероятно, является причиной того, что он более эффективен, чем другие ПЭП [17]. Однако, по данным многих исследований, TPM является «грязным препаратом» — в связи с множественными эффектами и может иметь дозозависимые когнитивные побочные эффекты, включая усталость, сонливость, изменение настроения, головокружение, проблемы с поиском слов, замедленное мышление, а также трудности с концентрацией внимания и памятью [17, 24, 25]. Ингибирующее действие TPM на карбоангидразу может способствовать возникновению парестезий, которые могут быть купированы добавлением калия [17].

Интересно, что нейрокогнитивные симптомы и парестезии вследствие приема TPM более выражены у пациентов с мигренью, чем у пациентов с эпилепсией, это указывает на особенности его применения при мигрени [26]. Препарат обладает тератогенным действием, поэтому пациентки детородного возраста должны быть предупреждены об этом [17].

Эффективность TPM в профилактическом лечении мигрени подтверждена мультицентровыми рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями [27, 28]. Метаанализ показывает, что TPM в дозе 100 мг/сут эффективен в снижении частоты головной боли и достаточно хорошо переносится взрослыми пациентами с эпизодической мигренью. Это дает весомые доказательства в поддержку его использования в рутинном клиническом ведении. Необходимы дополнительные исследования, специально разработанные для сравнения эффективности и безопасности TPM и других препаратов с доказанной эффективностью в профилактике мигрени.

Зонисамид (ZNS). Имеет несколько механизмов действия: это блокада кальциевых каналов Т-типа, блокада натриевых каналов, модулирующих ГАМКергическую и глутаматергическую нейромедиацию, слабое угнетение активности карбоангидразы, блокада свободных радикалов, усиление серотонинергической передачи, ингибирование образования оксида азота. Недавно в модельном исследовании на животных была изучена роль серотонинергических нисходящих ингибиторных болевых путей в антигипералгезирующей эффективности ZNS — в индуцированной стрептозотоцином модели на крысах диабетической невропатии [29]. ZNS также уникально снижает активность низковольтных стробированных кальциевых рецепторов Т-типа, которые находятся в тройничном ганглии и тройничном каудальном ядре и играют определенную роль в опосредовании высвобождения кальцитонин-ген родственного пептида [11]. ZNS широко применяется в Японии, США и Европе; в РФ он утвержден как препарат для дополнительной терапии эпилепсии [1, 3].

В работе [11] показано, что применение ZNS приводит к увеличению числа дней без головной боли и снижению тяжести мигрени по сравнению с плацебо, однако эти исследования выполнены на небольшом количестве пациентов. В 3-месячном двойном слепом рандомизированном клиническом контролируемом исследовании 80 пациентов проведено сравнение эффективности ZNS (титруемого от 50 до 200 мг/сут) и TPM (титруемого от 25 до 100 мг/сут). Это исследование показало равное улучшение частоты мигрени и отсутствие значимых различий между двумя группами. Эти результаты свидетельствуют о том, что ZNS может быть столь же эффективен в профилактике мигрени, как и TPM. Клинически ZNS может рассматриваться как альтернативный препарат для тех, кто не переносит или плохо переносит TPM [11, 30].

Габапентин (GBP), прегабалин (PGB). Блокируют высокопороговые кальциевые каналы [9, 10, 31]. Несмотря на доказательства имеющихся молекулярных механизмов для потенциального использования GBP в профилактике мигрени, клинические данные свидетельствуют о том, что GBP неэффективен в профилактике мигрени: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование не показало статистически значимой разницы между GBP и плацебо [31].

В исследовании [31] увеличение дозы GBP (2000 мг/сут по сравнению с 1200 мг/сут) не приводило к каким-либо статистически значимым различиям. Доказательств эффективности GBP с пролонгированным высвобождением в профилактике мигрени недостаточно, и такая терапия не показана в качестве первичной терапии. Исследования нового препарата GBP с пролонгированным высвобождением смогут дать ответ на вопрос о роли GBP в лечении мигренозной головной боли [32, 33]. GBP, как правило, хорошо переносится. Его основные побочные эффекты включают головокружение, усталость, тошноту и сонливость, которые возникают главным образом в период титрования дозы [34]. Необходимы также дополнительные исследования для оценки эффективности прегабалина (лирика), структурно аналогичного GBP, габапентиноида с линейной фармакокинетикой. Рандомизированное двойное слепое исследование 2018 г., сравнивающее эффективность PGB и VPA для профилактики мигрени, показало, что оба препарата одинаково эффективны в профилактике мигрени после первого месяца лечения [35]. Это исследование предполагает возможность использования PGB в профилактике мигрени; хотя для подтверждения эффективности препарата должны быть проведены более масштабные, плацебо-контролируемые исследования. Авторы публикации [36] рекомендуют утвержденные препараты для профилактики мигрени в РФ: это топирамат и вальпроевая кислота/вальпроат натрия (уровень А), а также габапентин (уровень С). При этом нежелательно назначать вальпроат натрия женщинам детородного возраста из-за риска его тератогенного действия.

Леветирацетам (LEV) (модификация — бриварацетам). Обладает уникальным механизмом действия по сравнению с другими ПЭП. Мишень действия LEV — гипервозбудимые нейроны, активно высвобождающие нейромедиаторы. LEV связывается с синаптическим везикулярным белком, в частности с гликопротеином синаптических везикул SV2A в сером веществе головного и спинного мозга. LEV также блокирует высоковольтные кальциевые каналы N-типа, что приводит к сокращению амплитуды и длительности пароксизмальных деполяризационных сдвигов, вызванных ионами кальция и характерных для эпилептогенных нейронов [40]. Несколько небольших исследований показали, что леветирацетам (кеппра) может быть безопасен и эффективен для профилактики мигрени [41].

Существуют противоречивые данные относительно применения LEV для профилактики мигрени [12, 41, 42]. Проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 2013 г. с участием 52 пациентов показало, что LEV в дозе 1000 мг в день приводит к значительно более низкой частоте головной боли по сравнению с плацебо [41]. Однако это исследование имеет недостаток в виде большого количества исключенных из исследования лиц из-за преобладания количества пациентов в группе лечения по сравнению с группой плацебо [41]. Согласно данным [43], LEV снижал частоту головной боли, однако был недостаточно эффективен при хронической мигрени по сравнению с VPA, несмотря на некоторый положительный эффект. В 2008 г. двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное групповое исследование 69 пациентов, принимавших LEV в дозе 1000 мг/сут, TPM в дозе 100 мг/сут или плацебо, показало, что пациенты почти в 13 раз чаще отмечали снижение частоты мигренозной головной боли больше чем на 50% при применении LEV по сравнению с плацебо [10, 44]. Имелась небольшая, но существенная разница в пользу эффективности TPM [12, 44]. В другом исследовании (с меньшими дозами препарата) наблюдали более чем 50%-е снижение частоты мигренозной головной боли в группе LEV по сравнению с группой плацебо, статистической разницы в улучшении между LEV и VPA не было [45].

LEV очень хорошо переносится. Общие побочные эффекты включают головокружение, сонливость и изменение настроения, в том числе раздражительность, враждебность и гиперактивность [12, 38, 45]. Двухлетнее проспективное исследование пациентов, использующих LEV и TPM для профилактики приступов мигрени, показало, что LEV обладает высокой долгосрочной переносимостью с более легкими побочными эффектами, чем TPM [46].

Публикации авторов 2020—2021 гг. [47, 48] подтверждают, что пероральный прием LEV является перспективным терапевтическим вариантом профилактики мигрени. В дополнение к благоприятному эффекту снижения частоты и тяжести мигренозной головной боли LEV обычно хорошо переносится, с минимальными побочными эффектами. Вальпроат натрия и топирамат обычно не рекомендуются во время беременности из-за повышенного риска их тератогенного действия, в этом случае может быть рекомендован LEV.

По данным литературы, невропатическую боль выявляют у 7—10% населения мира и у 18% всех неврологических пациентов на амбулаторном приеме [49, 50]. Невропатическая боль имеет неблагоприятные последствия для качества жизни пациентов, самочувствия и работоспособности. При этом она может быть устойчивой к текущей терапии, поэтому существует необходимость в разработке новых препаратов для лечения невропатической боли. Наиболее общей патофизиологической причиной невропатической боли считают нарушения механизмов генерации и проведения ноцицептивных импульсов в нервных волокнах и процессов контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах спинного и головного мозга. Невропатическая боль, по определению авторов [51, 52] вызвана поражением или заболеванием соматосенсорной системы, включая периферические волокна (волокна Аβ, Аδ и С) и центральные нейроны.

Влияние ПЭП на невропатическую боль исследуют при диабетической боли, постгерпетической невралгии, невропатической боли, боли, вызванной онкологическим заболеванием и спинальной травмой, боли, возникшей в результате их лечения, фантомной боли, радикулопатии, синдроме запястного канала, ВИЧ-ассоциированной невропатии и т.д. [51, 52]. Хотя механизмы действия ПЭП при невропатической боли до конца не изучены, предполагается, что они связаны с подавлением эпилептиформной активности в болевых путях ЦНС. Эта гипотеза, однако, не объясняет того, что одни ПЭП оказывают антиноцицептивное действие, а другие нет [52]. Изменение экспрессии натриевых каналов позволяет предположить, что механизм, лежащий в основе эпилептической гипервозбудимости, может быть сходен с механизмом, лежащим в основе невропатической боли. GBP и PGB стали основой лечения различных невропатических болевых синдромов благодаря их способности ингибировать гиперактивность нейронов по ходу проведения боли. Одним из объяснений того, как GBP и PGB облегчают невропатическую боль, является то, что они избирательно связываются с Ca²⁺-канальной субъединицей α₂δ в мышечной ткани и мозге [53, 54].

До сих пор первой линией выбора ПЭП при невропатической боли являются CBZ, GBP и PGB [55, 56]. В работе [57] проанализировано влияние нескольких ПЭП в лечении невропатической боли у пожилых и показано, что OXC, TPM, ZNS и LEV могут быть использованы при лечении широкого спектра невропатических болевых синдромов. Из этих четырех препаратов леветирацетам, по-видимому, наиболее прост в применении и лучше всего переносится, а также не обладает токсичностью, наблюдаемой при применении OXC, TPM и ZNS. Роль этих препаратов требует дальнейших исследований. Авторы считают, что эти четыре ПЭП следует использовать для лечения невропатической боли у пожилых людей только в тех случаях, когда CBZ, GBP или LTG не могут быть использованы.

В обзоре [58] авторы отмечают, что CBZ, GBP и PGB являются препаратами первой линии для лечения невропатических болевых синдромов. Они подчеркивают, что повреждение периферических нервов приводит к инициации клеточных и молекулярных изменений в нервной системе и это вызывает эктопические стреляющие хронические боли. Эпилептические припадки также характеризуются повышенной возбудимостью нейронов головного мозга. Спонтанный электрогенез при невропатической боли имеет сходство с эпилепсией. Изменение экспрессии натриевых каналов предполагает, что механизм, лежащий в основе эпилептической гипервозбудимости, может быть аналогичен механизму, лежащему в основе невропатической боли. В приведенных клинических исследованиях продемонстрирована высокая эффективность CBZ, OXC, VPA, LTG, TPM, LEV, ZNS, TGB.

В настоящее время только GBP и PGB считаются препаратами первой линии в терапии невропатической боли [59]. Это связано как с высокой эффективностью, так и с хорошей переносимостью этих препаратов. Анальгетическая активность GBP в основном обусловлена подавлением невропатической эктопии в периферической нервной системе, поскольку она также связывается с первичными сенсорными нейронами в дорсальных ганглиях [60, 61]. Препараты GBP и PGB стали основой лечения различных невропатических болевых синдромов благодаря их способности ингибировать гиперактивность нейронов по ходу болевых путей, а также они избирательно связываются с субъединицей Ca²⁺-канала α₁δ-1 — субъединицей кальциевых каналов в мышечной ткани и мозге [62, 63].

В систематическом обзоре Кокрановской базы данных результатов рандомизированных контролируемых исследований 2017 г. приведено доказательство умеренной эффективности GBP: уменьшение боли на 50% примерно у 15% людей с постгерпетической невралгией и диабетической невропатией [64].

Эффективность габапентина при лечении невропатической боли приблизительно равна эффективности прегабалина [65—67]. В систематическом обзоре Кокрановской базы данных [68] проанализировано множество многоцентровых исследований PGB, но не обнаружено более новых данных, подтверждающих его эффективность по сравнению с предыдущими исследованиями [69]. Отмечено, что единственным преимуществом прегабалина являются его быстрое всасывание в кровь и более высокая биодоступность (90%) по сравнению с GBP.

В систематическом обзоре Кокрановской базы данных результатов 2017 г. [70] рассмотрены пять многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием в общей сложности 862 пациентов с диабетической невропатией, в одном из исследований — пациенты с радикулопатией, сопровождающейся невропатической болью, а также пациенты с невропатической болью, обусловленной полиневропатией и невропатией. Показано, что для диабетической невропатии эффективность окскарбазепина — это снижение болевого синдрома на 50% после 16-недельного лечения по сравнению с группой плацебо. Исследование пациентов с радикулопатией не показало эффекта снижения боли на 50% при лечении OXC. При лечении полиневропатии и невропатии 19,3% пациентов, получавших OXC, по сравнению с 4,8% пациентов, получавших плацебо, имели по крайней мере 50% облегчение боли. Побочные эффекты наблюдались у 8,3% пациентов в группе лечения OXC и 2,5% в группе плацебо. Авторы считают, что не приведено достаточных доказательств, подтверждающих эффективность OXC при болевых синдромах указанных нозологий [70].

Эсликарбазепина ацетат (ESL-a). Основной эффект препарата — стабилизация в инактивированном состоянии потенциалзависимых натриевых каналов, дополнительный эффект — влияние на каналы кальция. Получены положительные результаты в исследованиях эффективности ESL для лечения невропатической боли, мигренозной головной боли, невралгии тройничного нерва и глоссофарингеальной невралгии. Учитывая, что эти исследования выполнены на небольшом количестве пациентов, требуется дальнейшее, более обширное изучение препарата [71].

Лакосамид (LCM). Вызывает селективное усиление медленной инактивации вольтаж-зависимых натриевых каналов, не влияя на быструю инактивацию, что стабилизирует гипервозбудимые оболочки нейронов [9, 10]. Кокрановский обзор эффективности LCM [72] при невропатической боли и фибромиалгии включает пять исследований при диабетической невропатии и одно исследование при фибромиалгии, все исследования плацебо-контролируемые. При диабетической невропатии LCM в дозе 400 мг/сут обеспечивал статистически значимое 50%-е снижение боли от исходного уровня. Не было никакой существенной разницы между любой дозой LCM и плацебо для участников, имеющих побочные эффекты. Авторы пришли к выводу, что LCM обладает ограниченной эффективностью при лечении диабетической невропатии с некоторым положительным эффектом при более высоких дозах. Для лечения боли при диабетической невропатии авторы указывают PGB как единственный препарат уровня доказательства эффективности класса А для облегчения боли. В отличие от PGB препараты GBP, VPA, LCM, LTG и OXC не были рекомендованы для лечения диабетической невропатии.

В работе [73] рассмотрены потенциальные возможности ретигабина, активирующего калиевые каналы Kv7, в лечении невропатической боли.

Невропатия тонких волокон включает селективное поражение миелинизированных и немиелинизированных нервных волокон небольшого диаметра, часто она является идиопатической и обычно проявляется периферической болью и/или симптомами вегетативной дисфункции. В статье [74] показано, что при невропатической боли обнаруженные мутации натриевых каналов при мелковолоконной невропатии (с мутациями гена SCN9A, кодирующего Nav1.7) являются специфической мишенью для терапии лакосамидом. В исследовании у 58,3% пациентов, получавших LCM, показатель болевого синдрома уменьшился как минимум на 1 балл по сравнению с группой плацебо (21,7%). В группе пациентов, принимавших LCM, 33,3% сообщили, что их общее состояние улучшилось по сравнению с группой плацебо (4,3%). Кроме того, препарат демонстрировал значительное снижение нарушений сна и поверхностной боли, хорошо переносился и был безопасным в применении [73], это позволяет предположить, что он может быть использован для лечения боли при невропатии тонких волокон.

Только три ПЭП — CBZ, GBP и PGB одобрены в лечении невропатической боли Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) [3], эти ПЭП являются препаратами первой линии в РФ в лечении невропатической боли, однако эффективность CBZ доказана только для постгерпетической невралгии [75, 76].

Проанализированы данные исследований последнего десятилетия о применении противоэпилептических препаратов в терапии мигрени и невропатической боли. В настоящее время из рассмотренных публикаций только габапентин (нейротин) и прегабалин считаются препаратами первой линии в терапии невропатической боли, обусловленной многими неврологическими заболеваниями. В профилактике и лечении мигренозной головной боли препаратами первой линии по-прежнему считаются вальпроат натрия и топирамат. Вальпроат натрия и топирамат не рекомендованы для применения во время беременности из-за повышенного риска их тератогенного действия. Вместо этих препаратов, по данным исследований, возможно использование леветирацетама и зонисамида.

В лечении и профилактике мигренозной головной боли наряду с традиционно назначаемыми препаратами проходят дальнейшие многоцентровые исследования леветирацетам и зонисамид; в лечении невропатической боли — окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, зонисамид и леветирацетам. Для получения убедительных доказательств использования других ПЭП третьего поколения в профилактике мигренозной головной боли и невропатической боли необходимы крупномасштабные исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.