Согласно протоколу Kyoto Международной ассоциации по изучению боли (IASP), в Основной терминологии боли [1] различают понятия боли и ноцицепции. Боль представляет собой сенсорное или эмоциональное переживание, ассоциируемое с реальным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения. Тогда как ноцицепция — это нервные процессы кодирования и обработки вредоносных стимулов. Ранее эти термины были менее обособлены. Сегодня боль соотносят с субъективными переживаниями, а ноцицепция представляет собой физиологический сенсорный процесс восприятия.

К ноцицептивной боли относят: (1) боль, вызванную повреждением ткани; (2) боль, спровоцированную внешним стимулом; (3) боль, опосредуемую полимодальными C-ноцицепторами через спинномозговые ганглии и нейроны спинного мозга; (4) боль, связанную с повышенной нейронной активностью (нейроны широкого динамического диапазона); (5) боль, которую можно контролировать опиоидами [2]. Ряд авторов отдельно выделяют также (6) острую воспалительную боль [3, 4]. Однако при воспалении адаптивная роль ноцицептивной боли сводится к минимуму. В связи с этим некоторые авторы классифицируют острую воспалительную боль как самостоятельную форму [5, 6].

Острая боль является маркером реального повреждения клеток организма и реализуется вследствие активации ноцицепторов различных типов. Идентифицировано значительное разнообразие механо-, термо- и хемоноцицепторов [7]. Ноцицептивные нейроны экспрессируют на своих терминалях потенциалзависимые и лигандуправляемые ионные каналы, включающие TRPV1, TRPA1 (семейство катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом, ваниллоидные и анкириновые 1-го типа соответственно), Na_v1.7, Na_v1.8 и Na_v1.9 (натриевые, потенциалзависимые ионные каналы 7-го, 8-го и 9-го типов соответственно), которые являются основными молекулярными трансдукторами специфических болевых стимулов [8]. Ноцицепторы первыми отвечают на патогены и повреждение тканей, и это является важным защитным фактором благодаря способности нервной системы проводить информационные сигналы в течение миллисекунды [9]. При остром воспалении ноцицептивная информация по чувствительному нейрону через задний корешок входит в спинной мозг и в составе второго нейрона направляется по контрлатеральной стороне в специфические или неспецифические ядра таламуса. Далее по третьему нейрону ноцицептивная информация доходит до уровня лимбических структур или коры полушарий большого мозга, в соматосенсорную зону I и II (соответственно от специфических и неспецифических ядер таламуса) [9, 10]. Учитывая то, что боль является основной причиной поведения избегания болевого стимула, очевидным становится тот факт, что болевая чувствительность тесно связана с реализацией взаимодействий между нервной и иммунной системами на молекулярном и клеточном уровнях [11]. Иммунные клетки высвобождают медиаторы, которые модулируют активность ноцицептивных нейронов, что сопровождается изменением болевой чувствительности. В свою очередь, ноцицепторы высвобождают нейропептиды и нейротрансмиттеры, которые оказывают влияние на клетки врожденной и адаптивной иммунных систем, модулируя их функцию [12]. Таким образом, передача нервного импульса может определять паттерн иммунных реакций и, соответственно, вносить вклад в развитие местного воспаления. Данный обзор посвящен анализу современных научных представлений о двунаправленных нейроиммунных взаимодействиях, лежащих в основе как воспаления, так и острой боли.

Острая боль является интегративной реакцией организма, которая реализуется при участии ее различных компонентов: двигательного, перцептуального, вегетативного, эмоционального, когнитивного и иммунного [13]. При острой воспалительной боли наиболее явно вовлекается иммунный компонент. Особый интерес представляет роль процессов, связанных с активацией иммунных функций в месте повреждения, а также участие системных иммунных механизмов в формировании острой боли [14].

Известно, что острое повреждение клеток приводит к высвобождению протонов водорода, аденозина и глутамата, которые напрямую способны активировать ноцицепторы через соответствующие рецепторы ASIC3/TRPV1 (для протонов водорода), A₂ (для аденозина), mGluR_1,5/iGluRB (для глутамата) [15]. В очаг повреждения из циркуляторного русла устремляются нейтрофилы и моноциты, которые благодаря роллингу по эндотелию осуществляют экстравазацию непосредственно в поврежденную ткань. Указанные процессы обеспечиваются за счет активации различных хемокинов и молекул межклеточной адгезии. Экстравазации также способствует выделяемая из ноцицептивных терминалей субстанция P, которая, в свою очередь, усиливает вазодилатацию. В поврежденной ткани разворачивается каскад иммунных реакций [16]. Выделяемые нейтрофилами и макрофагами фактор некроза опухоли α (TNFα), интерлейкин-1β (IL-1β), IL-6, простагландин E₂ (PGE₂), лейкотриен B₄ (LTB₄), фактор роста нервов (NGF), а также брадикинин активируют ноцицепторы. Активация происходит через соответствующие этим молекулам рецепторы: TNFR1 (для TNFα), IL-1βR (для IL-1β), IL-6R (для IL-6), EP1-EP4 (для PGE₂), BLT1 (для LTB₄), TrkA (для NGF), B1R/B2R (для брадикинина) [16, 17]. Тучные клетки также участвуют в активации ноцицепторов — через высвобождаемые ими цитокины и соответствующие рецепторы гистамина (H1), PGE₂ (EP1-EP4), серотонина (5-HT) (5-HT_2A/5-HT₃), 2-арахидоноил-глицерина (CB₁), АТФ (P2X₃), NGF (TrkA) и TNFα. Наряду с ноцицептивными стимулами в месте повреждения могут присутствовать выделяемые кератиноцитами эндорфины, которые подавляют ноцицептивное возбуждение через специфические рецепторы [18]. Далее афферентные сигналы устремляются по чувствительному нейрону к спинному мозгу. Афферентные ноцицептивные нейроны в ответ на действие цитокинов экспрессируют большее количество цитокиновых рецепторов на поверхности своих терминалей [19]. Наряду с активацией ноцицептивных нейронов цитокины могут играть роль посредников между периферическими иммунными реакциями и функциональной активностью ЦНС, которая, в свою очередь, регулирует инициацию и реализацию системного иммунного ответа [11, 13].

Ноцицептивные нейроны и клетки иммунной системы

Взаимодействие различных видов ноцицепторов с определенными видами клеток иммунной системы на молекулярном уровне обеспечивает нейроиммунную передачу сигнала [11, 18, 19]. Воспалительные стимулы, включая цитокины, могут активировать через фосфатидилинозитолкиназу 3 (PI3K), митоген-активируемую протеинкиназу p38, протеинкиназу A (PKA) и коактиватор стероидного рецептора (SRC) сигнальные каскады, инициирующие фосфорилирование лигандуправляемых каналов (таких как TRPV1 и TRPA1) или модификацию электроуправляемых натриевых каналов (таких как Na_v1.7, Na_v1.8, Na_v1.9) [8]. Каналы TRPV4 (семейство катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом, ваниллоидные 4-го типа) вовлечены в гипералгезию на механические стимулы, индуцируемые веществами, участвующими в воспалении: брадикинином, субстанцией P, PGE2, серотонином и гистамином через сигнальный путь cAMP-PKA и протеинкиназу C (PKC) [20]. Это, в свою очередь, приводит к изменению свойств мембраны и активирует проведение возбуждения, а также повышает чувствительность к ноцицептивным стимулам [21]. Среди потенциалзависимых кальциевых каналов (VGCC) необходимо выделить Ca_v3.1—3.3, которые активируются при воспалительной боли [22].

Воспаление и повреждение клеток могут также вести к изменениям в транскрипционных профилях чувствительных нейронов спинномозгового ганглия с повышенной регуляцией каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или других молекулярных трансдукторов ноцицептивных стимулов. МикроРНК — ключевой фактор регуляции экспрессии генов — может активировать ноцицепторы через TLR7 (толл-подобные рецепторы 7-го типа) и связанные с ними TRPA1 [23]. Вследствие этого нейроны, ранее не активируемые ноцицептивными стимулами, начинают на них отвечать. Имеются данные о том, что следствием воспалительных реакций может быть изменение продукции фактора роста с последующей модуляцией как количественных, так и качественных характеристик иннервации ткани терминалями ноцицептивных нейронов [24].

Клетки иммунной системы в модуляции болевой чувствительности

Иммунная система играет ключевую роль в болевых реакциях за счет высвобождения иммунными клетками молекул медиаторов, которые повышают чувствительность ноцицептивных нейронов [25]. Повреждение ткани и воспаление тесно связаны с усилением болевой чувствительности.

Периферические терминали ноцицептивных нейронов имеют рецепторы, которые распознают молекулы медиаторов, высвобождаемых в процессе воспаления. При действии медиаторов воспаления происходит снижение критического уровня деполяризации мембраны ноцицептивных нейронов, что ведет к гипералгезии. Ноцицептивные нейроны экспрессируют рецепторы к цитокинам, липидам, протеазам и факторам роста, вырабатываемым иммунными клетками. При активации эти рецепторы выступают в качестве посредников в каскадах передачи сигналов, модулируя активацию ионных каналов (например, TRPV1, TRPV4, TRPA1, Na_v1.7, Na_v1.8 и Na_v1.9) посредством фосфорилирования или иных механизмов. Фосфолипаза C (PLC) активируется в результате сниженной регуляции киназы A тропомиозинового рецептора (TrkA) или брадикининового рецептора 2-го типа (B2R), опосредуя гидролиз ингибирующей молекулы фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата (PIP2) в инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IP3, в свою очередь, способствует высвобождению внутриклеточного кальция, что приводит к сенситизации ионных каналов TRPV1 и TRPA1. Медиаторы иммунной системы могут усиливать регуляторные влияния, стимулирующие перемещение ионных каналов к мембране, а также активировать экспрессию транскрипционных факторов данных каналов [21]. В результате этих иммуноопосредованных взаимодействий в ноцицепторах наблюдается снижение порога реакций на термический и механический стимулы, что ведет к усилению нейронной активности и повышению ноцицептивной чувствительности. На модели воспалительной боли у мышей, вызванной каррагинаном, показано, что нейтрофилы мигрируют в очаг повреждения, где они способствуют поддержанию ноцицептивного возбуждения за счет продукции цитокинов и PGE₂ [26]. На модели острой воспалительной боли, вызванной полным адъювантом Фрейнда (CFA), в нейронах спинномозгового ганглия индуцируются хемокин CXCL1 и его рецептор CXCR2. Экспрессия нейронами молчащего CXCR2 приводит к снижению механической аллодинии и термической гипералгезии. Хемокиновый рецептор CXCR2 в спинномозговом ганглии принимает участие в поддержании воспалительной боли [27].

Цитокины и активация ноцицептивных нейронов

Продуцируемые клетками иммунной системы воспалительные цитокины являются ключевыми медиаторами активации ноцицепторов. В частности, установлено, что IL-1β, IL-6, TNFα, IL-17A и IL-5, действуя непосредственно на ноцицептивные нейроны, способны менять их фенотип [17]. IL-1β оказывает влияние на ноцицептивные нейроны через фосфорилирование протеинкиназой p38 каналов Na_v1.8, что способствует генерации потенциала действия и проявляется в механической и термической гипералгезии [28]. IL-1β также активирует рецептор IL-1R1 на ноцицептивных нейронах, что приводит к усилению экспрессии TRPV1 и, соответственно, росту ноцицептивной чувствительности к термическим стимулам [29]. IL-6 также вносит вклад в развитие воспалительной боли, стимулируя продукцию простагландинов [30], а также благодаря связыванию с сигнальным трансдуктором gp130, экспрессируемым ноцицепторами. Это приводит к повышению экспрессии TRPV1 и TRPA1 [31, 32]. Воспалительная боль, вызванная TNFα in vivo, опосредована как его связыванием с TNFR1, так и выделением простагландинов [30,33]. TNFα играет модулирующую роль в быстром повышении чувствительности ноцицепторов за счет фосфорилирования натриевых каналов Na_v1.8 и Na_v1.9, опосредуемого протеинкиназой p38, следствием чего является изменение возбудимости нейронов [34—36]. Сейчас накоплены убедительные экспериментальные доказательства тому, что IL-1β, IL-6 и TNFα, действуя через механизмы передачи сигналов, индуцируют синтез простагландинов и/или потенцируют активацию каналов TRP и Na_v. Данные процессы вносят вклад в быструю сенситизацию ноцицептивных нейронов. Известно, что на ноцицептивных нейронах усиленно экспрессируются рецепторы к IL-17A. IL-17 сам по себе вызывает быстрое повышение возбудимости нейронов [37]. IL-10 является ключевым противовоспалительным цитокином, оказывающим выраженный антиноцицептивный эффект. Электрофизиологические исследования на спинномозговых ганглиях крыс показали, что IL-10 напрямую угнетает натриевый ток и подавляет регуляцию экспрессии потенциалзависимых натриевых каналов ноцицептивными нейронами [38].

Продуцируемые иммунными клетками факторы роста и нейротрансмиттеры в активации ноцицептивных нейронов

Ткани, которые богато иннервированы ноцицептивными нейронами, обладают выраженной способностью реагировать на повреждающие стимулы. Этим объясняется тот факт, что различные части тела обладают разной болевой чувствительностью.

Следует отметить, что при повреждении ткани или воспалении усиливается активация нейротрофических факторов, обладающих способностью оказывать модулирующее действие на иннервацию. Эти нейротрофические факторы имеют большое значение в плане восстановления плотности иннервации поврежденной области; однако, с другой стороны, они принимают участие в усилении болевой чувствительности. Фактор роста нервов (NGF) продуцируется клетками врожденной иммунной системы при воспалении и активирует рецепторы, связанные с TrkA, на ноцицептивных нейронах. Активация TrkA стимулирует передачу сигнала киназой PI3K/SRC, что ведет к фосфорилированию TRPV1, который, в свою очередь, быстро встраивается в мембрану. Этим объясняется быстрое сенситизирующее действие NGF [39, 40].

Вещества подобного рода, обладающие нейротрофической активностью, стимулируют прорастание терминалей аксона и вносят определенный вклад в повышение локальной болевой чувствительности [41, 42]. Такие нейротрансмиттеры, как гистамин и серотонин (5-HT), также высвобождаются клетками иммунной системы и модулируют передачу болевого сигнала. Тучные клетки содержат гранулы, богатые гистамином и серотонином, которые высвобождаются в условиях активации. Гистамин связывается со специфическими H1 и H2 рецепторами на ноцицептивных нейронах, усиливает экспрессию каналов Na_v1.8 и вызывает повышение чувствительности к механическим и термическим стимулам. Основная роль гистамина в механизмах боли не ограничена состоянием воспаления при аллергических реакциях; он также является важным медиатором при воспалительной боли, вызванной аллилизотиоцианатом (AITC), капсаицином и формалином [43—45].

Связывание 5-HT с рецептором 5-HT2 и активация протеинкиназы C (PKC) усиливают экспрессию нейрональных, активируемых протонами, ионных каналов (ASIC), которые реагируют на внеклеточные протоны и участвуют в усилении передачи болевых сигналов [46].

Ноцицептивные нейроны в регуляции воспаления и иммунных функций

Недавние исследования показали, что ноцицептивные нейроны активно участвуют в регуляции воспалительного ответа и иммунных реакций [47, 48]. Таким образом, боль — это не просто симптом воспаления, а активный участник регуляции иммунных функций. При активации болевыми (повреждающими) стимулами ноцицепторы высвобождают из собственных периферических терминалей нейротрансмиттеры, которые могут оказывать соответствующие эффекты на сосуды и на клетки, участвующие в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета.

Дендритные клетки, нейтрофилы, макрофаги, тучные клетки, Т-клетки экспрессируют рецепторы для нейронных медиаторов, обеспечивая их прямое взаимодействие с ноцицепторами. Также ноцицепторы вовлекаются в нейронные рефлекторные дуги через другие нейроны, которые участвуют в подавлении процессов воспаления [49].

Ноцицептивные нейроны в регуляции просвета кровеносных и лимфатических сосудов

Факт нервной регуляции воспаления впервые продемонстрирован в экспериментах, показавших, что сенсорные нейроны взаимодействуют с химическими ирритантами, которые вызывают покраснение, повышение температуры и отек [24]. Ноцицептивные медиаторы весьма разнообразны, при этом к ним относятся и нейропептиды — кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP) и субстанция P — наиболее активные факторы вазодилатации и отека ткани среди всех известных медиаторов [50, 51]. Они действуют непосредственно на гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки сосудов [52]. Ноцицептивные нейроны также тесно взаимодействуют с лимфатическими сосудами. Субстанция P стимулирует сокращение стенок лимфатических сосудов и повышает эффективность транспорта через ионные насосы при участии рецепторов TACR1 и TACR3, экспрессируемых гладкомышечными клетками лимфатических сосудов [53, 54]. CGRP повышает частоту сокращений перфузируемых лимфатических сосудов, это явление напрямую связано с эффектами оксида азота [54, 55]. В современной научной литературе имеются доказательства взаимодействий ноцицептивных нейронов с кровеносными и лимфатическими сосудами. До сих пор остается неясной степень участия этих перекрестных взаимодействий в переносе антигена с током лимфы, а также в формировании адаптивных иммунных реакций [55]. Особый интерес представляет вопрос о том, участвуют ли ноцицептивные нейроны в регуляции инициации или праймирования Т- и В-клеточных ответов в дренирующих лимфатических узлах [55].

Ноцицептивные нейроны в регуляции защиты организма от патогенов

Известно, что одним из первых симптомов многих инфекций является острая боль [56, 57]. Ноцицепторы могут напрямую активироваться микробными патогенами и продуктами их жизнедеятельности. В указанных условиях ноцицептивные нейроны высвобождают медиаторы, которые, в частности, модулируют функциональную активность макрофагов, дендритных клеток, Т-клеток и клеток врожденного иммунитета. Влияние на макроорганизм при этом может быть как защитным, так и повреждающим в зависимости от типа патогенной инфекции.

S. aureus непосредственно активирует ноцицепторы через N-формилпептиды и порообразующие токсины, такие как α-гемолизин, растворимый в феноле модулин PSMα3 и γ-гемолизин AB [58]. Streptococcus pyogenes активирует ноцицепторы через стрептолизин S, который является пептидным токсином и опосредует клеточный лизис. В ноцицепторах порообразующие токсины индуцируют быстрые катионные входящие токи с последующей деполяризацией мембраны, что ведет к формированию болевого возбуждения [59]. Липополисахариды — основные компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий, которые также активируют ноцицепторы через TLR4 (толл-подобные рецепторы 4-го типа) или непосредственно вызывают открытие ионных каналов TRPA1 [13, 60, 61, 62]. Подтип чувствительных нейронов также экспрессирует TLR5 (толл-подобные рецепторы 5-го типа), которые распознают флагеллин, экспрессируемый грамотрицательными бактериями [63]. Прямая активация патогенами ноцицепторов подтверждается экспрессией на них TLR4 и TLR7 [64]. Патогенный гриб Candida albicans активирует ноцицепторы через зимозан, являющийся основным компонентом его клеточной стенки. На мышиной модели инфекции C. albicans было показано, что дефект ноцицептивных нейронов приводит к значительному снижению продукции IL-23 дендритными клетками кожи, экспрессирующими маркер CD301b, который необходим для продукции γδT-клетками кожи IL-17A [65, 66]. Этот эффект в значительной степени подавлялся элиминацией из организма хозяина C. albicans. Также было показано, что C. albicans и компонент его клеточной стенки зимозан активируют кальциевый ток в ноцицептивных нейронах [65]. Кроме того, ноцицептивные нейроны опосредуют ответы дендритных клеток и Т-клеток на инвазию C. albicans через кожу. Mycobacterium ulcerans — патоген, вызывающий кожное заболевание язву Бурули, — подавляет болевое возбуждение благодаря секреции миколактона, который вызывает гиперполяризацию ноцицепторов за счет активации передачи сигнала от рецептора к ангиотензину II [67]. Вирусы герпеса внедряются в чувствительные нейроны и могут вызывать сильную боль при реактивации постгерпетической невралгии [68, 69]. Недавно получены данные о том, что ноцицепторы, подобно иммунным клеткам, способны напрямую отвечать на молекулы патогенов. Однако многие молекулярные механизмы патоген-индуцированной боли еще предстоит выяснить.

Заключение

Острая воспалительная боль выполняет как защитную, так и повреждающую функции и обеспечивается реализацией нейроиммунных взаимодействий. Ноцицепторы воспринимают медиаторы от иммунных клеток, преобразуя эти сигналы в возбуждающие стимулы, после чего происходит передача ноцицептивной информации в центральную нервную систему. Ноцицептивные нейроны могут высвобождать нейротрансмиттеры, которые вовлекаются в активацию иммунных реакций как врожденного, так и приобретенного иммунного ответа. Получены доказательства того, что ноцицепторы способны активироваться напрямую в присутствии патогенов и их компонентов. Выявлен и описан ряд факторов, играющих роль в активации и механизмах передачи острой воспалительной боли. Установлены некоторые механизмы нейроиммунных взаимодействий в очаге воспаления. Представленные данные перспективны в плане разработки новых методов лечения и предотвращения развития острой воспалительной боли.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.