Ткаченко Е.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Андреев В.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Яценко А.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; СПб ГБУЗ «Консультативно-диагностический центр №85»

Желтухин А.А.

ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»

Горбунова К.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Кондратьев С.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Клюге В.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Бриш Н.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Алексеева Ю.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Служев М.И.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Каспаров Б.С.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Бондарев Н.Э.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Мимонов Е.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Семиглазов В.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Семиглазова Т.Ю.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Беляев А.М.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Нейротоксичность как побочный эффект при использовании таксанов у онкологических больных

Журнал: Российский журнал боли. 2020;18(3): 48-53

Просмотров : 4

Загрузок :

Как цитировать

Ткаченко Е.В., Андреев В.В., Яценко А.В., Желтухин А.А., Горбунова К.В., Кондратьев С.В., Клюге В.А., Бриш Н.А., Алексеева Ю.В., Служев М.И., Каспаров Б.С., Бондарев Н.Э., Мимонов Е.А., Семиглазов В.В., Семиглазова Т.Ю., Беляев А.М. Нейротоксичность как побочный эффект при использовании таксанов у онкологических больных. Российский журнал боли. 2020;18(3):48-53. https://doi.org/10.17116/pain20201803148

Авторы:

Ткаченко Е.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Все авторы (16)

Объем знаний, накопленных в области терапии онкологических заболеваний, огромен, значительно увеличилось число новых цитостатических, таргетных, иммуноонкологических препаратов. Многие современные противоопухолевые препараты характеризуются различными видами токсичности, в том числе и нейротоксичностью [1]. Нейротоксичность считается одним из самых специфических системных осложнений практически любой противоопухолевой химиотерапии, значительно ухудшающим качество жизни пациентов [2]. Возникает необходимость снижения дозы препаратов, нередко приходится полностью отменять необходимое лечение.

Цель обзора — анализ работ и клинических исследований, посвященных диагностике и лечению Паклитаксел-индуцированной нейротоксичности.

Механизм развития нейропатии, индуцированной терапией таксанами

Таксаны являются противоопухолевыми препаратами с широким спектром терапевтического применения и обычно используются для лечения солидных опухолей, таких как рак яичников, рак молочной железы, рак легкого, опухоли головы и шеи, саркома Капоши и др. [3].

Паклитаксел — первое таксановое производное с противоопухолевой активностью, выделен в 1967 г. из коры тиса тихоокеанского (Taxus brevifolia), в 1971 г. расшифрована его химическая структура (является дитерпеноидным таксаном). В настоящее время Паклитаксел получают также полусинтетическим и синтетическим путями.

Доцетаксел, близкий Паклитакселу по структуре и механизму действия, получают путем химического синтеза из природного сырья — игл тиса европейского (Taxus baccata) [4].

Фармакологическое действие Паклитаксела заключается в его связывании с цитоплазмой полимеризованных тубулинов, прерывании G2 фазы клеточного цикла и затем стабилизации микротрубочек. Следствием нарушения функционирования микротубулярного аппарата клетки является не только блокирование процесса деления, но и повреждение скелета клетки, нарушение ее подвижности, внутриклеточного транспорта и передачи трансмембранных сигналов [5]. Это нарушение происходит не только в раковых клетках, но и в клетках всего организма, что отражает многочисленные побочные эффекты, испытываемые пациентами, в том числе миелосупрессию, реакции гиперчувствительности и, самое главное, нейропатическую боль. Механизм нейротоксичности обусловлен действием препарата на микротрубочки нейронов и шванновских клеток, вызывающим аксональную дегенерацию и демиелинизацию [6]. Препараты таксанового ряда стабилизируют тубулин в состоянии полимера, что нарушает аксональный транспорт. Повышается проницаемость мембраны к ионам. Снижается потенциал покоя. Это ведет к спонтанной деполяризации (ранние симптомы) [7]. Нейротоксичность чаще возникает на фоне паклитаксела (около 60%) по сравнению с доцетакселом (около 15%) [8].

Клинические проявления химиоиндуцированной периферической нейропатии

У пациентов нередко возникают системные неспецифические реакции: боль в суставах, головная боль, а также головные боли по типу мигрени и чувство ломоты во всем теле [9, 10]. Сенсорные симптомы обычно проявляются в виде спонтанных или вызванных аномальных ощущений, таких как парестезия, дизестезия, онемение, жжение, стрельба или электрошок, а также аллодиния или гипералгезия, вызванные механическими или тепловыми стимулами. Обычно симптомы проявляются на пораженных верхних и нижних конечностях (распределение по типу «чулок и перчаток») и прогрессируют в проксимальные области тела [9, 10].

В большинстве случаев подобные состояния имеют временный характер, однако при значительном повреждении нервных структур это может привести к инвалидизации. Действительно, 47% пациентов, получавших противоопухолевую терапию, испытывали симптомы периферической нейропатии спустя 6 лет после прекращения лечения [11].

Возникновение химиоиндуцированной периферической нейропатии (ХИПН) может изменяться в зависимости от количества циклов и продолжительности лечения, химического состава препарата, возраста, назначения других нейротоксических препаратов и наличия предрасполагающих состояний, таких как алкоголизм, диабет или ранее существовавшая нейропатия [12, 13].

На фоне применения паклитаксела ранние симптомы развиваются через 24—72 ч после введения препарата в дозе 100—200 мг/м2. Нарушения чувствительности III или IV степени встречаются у 20—35% пациентов при дозе 250 мг/м2 1 раз в 3 недели [14]. Моторная нейропатия III—IV степени встречается с частотой до 15% [14]. Кумулятивная доза для Паклитаксела — 1000 мг/м2 [15].

При лечении доцетакселом разовая доза развития нейротоксичности, как правило, составляет 100 мг/м2, кумулятивная — 400 мг/м2 [15]. Характерный для доцетаксела синдром задержки жидкости усугубляет проявления периферической нейропатии.

Генетическая предрасположенность к таксан-индуцированной полинейропатии

Существует значительная вариабельность в эффективности и токсичности Паклитаксела у разных пациентов. Исследования показали, что такая межвидовая вариабельность связана с полиморфизмами в генах, кодирующих транспортеры лекарственных средств и ферменты метаболизма лекарственных средств [16].

Одним из важнейших белков, участвующих в метаболизме и распределении таксанов, является АТФ‐связывающий кассетный транспортер B1 (ABCB1, P‐гликопротеин, MDR1) [17]. Известно, что ABCB1 является важным фактором выживания и пролиферации эпителиальных клеток и злокачественных клеток во время канцерогенеза [18].

Существует более 50 однонуклеотидных полиморфизмов, зарегистрированных в гене ABCB1, и по крайней мере два из них (2677G>T/A и 3435C>>T) связаны с изменением экспрессии P-гликопротеина или белка множественной лекарственной устойчивости. P-гликопротеин функционирует как энергозависимый насос для выброса лекарственных веществ [19, 20].

Таксаны могут выбрасываться P‐гликопротеином через клеточные мембраны, соответственно, высокая экспрессия P-гликопротеина на опухолевых клетках увеличивает выход химиотерапевтических препаратов из опухолевых клеток, что приводит к резистентному фенотипу [21].

Результаты одного из исследований показали, что ответ на лекарственное лечение паклитакселом у больных раком яичников паклитаксел-индуцированная нейтропения и нейропатия связаны с биаллельным полиморфизмом в 2677 и 3435 локусах ABCB1 [22].

Другое исследование показало, что наличие ABCB1 2677 и 3435 вариантов у пациентов с распространенным раком молочной железы связано с показателями контроля заболевания и коррелировало с более короткой общей выживаемостью [23].

При раке желудка полиморфизм ABCB1 в 3435 локусе также связан с клиническими исходами паклитаксел‐содержащей химиотерапии [24].

J. Zhong и соавт. провели ретроспективное исследование, которое включало в общей сложности 122 пациента. Всего 53 (43,4%) пациента получали паклитаксел, 65 (52,5%) — доцетаксел и 5 (4,1%) — nab-паклитаксел. Не обнаружено никакой взаимосвязи между любыми аллелями ABCB1 и возрастом, полом, стадией, патологией, курением и статусом мутации EGFR. У пациентов, имевших полиморфизм ABCB1 3435 C>T SNP, чаще выявляли периферическую нейропатию (TT 88,2%, TC 22,2%, CC 21,6%, p=0,004). Полученные данные свидетельствуют о возможной генетической предрасположенности к возникновению таксан-индуцированной полинейропатии, регулируемой полиморфизмом ABCB1 [3].

Лечение химиоиндуцированной периферической нейропатии

Большинство пациентов при развитии ХИПН могут продолжить химиотерапию в прежних дозах. Однако при нарастании тяжести симптомов и при нарушении функции конечностей следует взвесить риск токсичности и потенциальную пользу от химиотерапии.

Нейротоксичность, индуцируемая противоопухолевыми препаратами, может приводить к стойким когнитивным нарушениям, которые связаны с изменениями циркулирующих факторов и компонентов спинномозговой жидкости, а также возникновением генных полиморфизмов. Кроме того, периферическая нейротоксичность, вызванная многими цитостатиками, включая препараты таксанового ряда, может привести к развитию нейропатической боли. Эти побочные эффекты могут сохраняться в течение многих лет после прекращения лечения и снижать качество жизни выживших больных раком. Кроме того, длительно сохраняющаяся ХИПН вызывает депрессию, тревогу и бессонницу. Таким образом, профилактические и терапевтические стратегии для ХИПН являются насущной необходимостью [25, 26].

Лекарственные препараты для лечения химиоиндуцированной периферической нейропатии являются малоэффективными и вызывают многочисленные побочные явления. Однако поиск более действенных методов лечения затруднен, так как физиопатология ХИПН имеет сложный механизм [27]. Таким образом, глубокое знание участвующих в развитии ХИПН молекулярных механизмов имеет решающее значение для обеспечения новых методов лечения на их основе вместо простого лечения симптомов.

Периферические сенсорные нейроны уязвимы к токсическому действию противораковых препаратов, так как периферическая нервная система лишена сложного сосудисто-нервного барьера, позволяющего осуществлять диффузию системно вводимых препаратов в дорсальные корневые ганглии (DRG) [28, 29]. Повреждение клеточных тел чувствительных нейронов приводит к дегенерации миелинизированных волокон (преимущественно) и, как следствие, к воспалительному процессу, гиперактивности оставшихся волокон и центральной сенсибилизации [30]. Описаны аксонопатия и потеря эпидермальной иннервации после лечения Паклитакселом, Винкристином или Иксабепилоном [7]. Кроме того, периферические и центральные воспалительные реакции представлены как важные механизмы боли, включая Паклитаксел-индуцированную невропатическую боль [31—36]. Кроме того, таксаны повышают активность как зависимых от напряжения кальциевых и натриевых каналов, так и транзиторных рецепторных потенциальных каналов в периферических нервах [27].

Доказано, что Паклитаксел способствует митохондриальной дисфункции и, следовательно, увеличенной продукции активных форм кислорода в дорсальных корневых ганглиях [37—40]. Химиотерапия вызывает нарушение клеточного дыхания и снижает продукцию АТФ, а стимулирование митохондриального дыхания и восстановление митохондриальной биоэнергетики оказывает протективное действие на развитие ХИПН [41]. Кроме того, уровень и активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, двух важных антиоксидантных ферментов, снижаются при лечении противораковыми препаратами, создающими дисбаланс между молекулами окислителя и антиоксиданта. Вместе эти эффекты запускают клеточные апоптотические пути, которые приводят к дегенерации периферических сенсорных волокон и связанному с ними воспалительному процессу [30].

Поскольку описанный механизм является ключевым в физиопатологии химиоиндуцированной периферической нейропатии, считается, что антиоксидантная терапия является эффективной альтернативой для предотвращения развития ХИПН [42]. Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (РАПП), являются важными членами семейства ядерных рецепторов, которые вызывают активацию нескольких генов, действуя в качестве лиганд-активированного фактора транскрипции [43].

Независимо от механизма, важно подчеркнуть, что РАПП, главным образом РАППγ, высоко экспрессируется в различных типах клеток. В центральной нервной системе РАППγ экспрессируется в коре головного и спинного мозга, а также в микроглии и астроцитах [44].

Однако экспрессия РАППγ более выражена в нейронах, чем в астроцитах или микроглии [45]. РАППγ является наиболее хорошо изученным членом семейства ядерных рецепторов РАПП, и установлены как лиганд-зависимые, так и лиганд-независимые режимы модуляции его активности. В этом контексте на изучении модуляции РАППγ в настоящее время сосредоточены научные исследования, проводимые с целью создания лекарственных препаратов. Исследования касаются, главным образом, метаболических и нейродегенеративных расстройств, а также других состояний, при которых поражение центральной нервной системы проявляется в виде нейропатической боли [44].

Тиазолидиндионы, или «глитазоны», относятся к классу соединений, которые являются агонистами РАППγ и могут быть использованы для лечения сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома [46]. Нейровоспаление в спинном мозге является важным признаком нейропатической боли и способствует ее хронизации. Исследования нейропатической боли, индуцированной паклитакселом, с использованием мышиной модели показали повышенное иммунное окрашивание Iba1 (маркер микроглии) и повышенный уровень NF-kB, цитокинов и хемокинов в спинном мозге мышей, получавших паклитаксел [34, 36]. Кроме того, высвобождение кининов и активация их рецепторов (B1 и B2 рецепторы) в спинном мозге, по-видимому, играют роль в развитии паклитаксел-индуцированной нейропатической боли у мышей [47].

Показано, что блокада нейроинфламмации спинного мозга с использованием природных соединений, моноклональных антител или антагонистов (для рецепторов кинина B1, B2 или β-рецептора интерлейкина 8-го типа) предотвращает развитие боли у мышей, получавших паклитаксел [34, 36, 47].

Безопасная и эффективная терапия для предотвращения или лечения ХИПН по-прежнему является неудовлетворенной клинической потребностью. Препараты, обычно эффективные при хронических болевых состояниях, такие как габапентин и трициклические антидепрессанты, не смогли облегчить ХИПН. Физиопатология ХИПН включает в себя сложный механизм, в котором митохондриальное нарушение и окислительный стресс являются ключевыми элементами, ведущими к гибели клеток, повреждению нейронов и воспалительному процессу. Агонисты РАППγ могут защищать клетки от повреждения митохондрий и вредного воздействия окислительного стресса, а также препятствовать синтезу важных химических медиаторов, таких как цитокины и хемокины. Поэтому применение агонистов РАППγ для лечения ХИПН вызвало интерес ученых и клиницистов. Росиглитазон и пиоглитазон продемонстрировали антиноцицептивный эффект на моделях хронической боли, в том числе нейропатической боли, индуцированной препаратами на основе платины, за счет повышения антиоксидантной защиты и снижения окислительного стресса [48].

Несмотря на активный поиск новых лекарственных средств, Американское общество клинической онкологии (ASCO) до сих пор не одобряет назначение других фармакологических или нутрицевтических препаратов, кроме дулоксетина. Причина — отсутствие доказательств эффективности и безопасности других видов терапии [49, 50].

Несколько классов препаратов, показавших свою эффективность в лечении нейропатической боли, таких как антидепрессанты и противосудорожные средства (габапентин, прегабалин и амитриптилин), прошли доклинические и клинические испытания и не подтвердили ожидаемого эффекта [51, 52]. Примерно в трети исследований получены успешные результаты применения дулоксетина, основанные на доказательствах эффективности и безопасности. Дулоксетин является единственным препаратом, рекомендованным ASCO для лечения ХИПН [53, 54].

При проведении терапии, направленной на коррекцию неврологических проявлений периферической токсичности, необходимо учитывать, что регресс симптоматики наблюдается, как правило, после завершения химиотерапии. Больные солидными злокачественными опухолями наряду с химиотерапией нередко получают и другое сопутствующее лечение, поэтому целесообразно ограничить назначение препаратов, направленных на коррекцию проявлений нейротоксичности, необходимым минимумом. Признано целесообразным совместное ведение таких пациентов онкологом и неврологом.

Заключение

В последние годы достигнуты значительные успехи в области лечения онкологических заболеваний. Но, несмотря на это, существующие на сегодняшний день методики не позволяют защитить пациента от тяжелых побочных эффектов, возникающих в процессе лечения. Хроническая боль существенно ухудшает качество жизни онкологических больных. Поэтому необходим дальнейший поиск методов лечения и профилактики нейропатии, вызванной цитостатическими препаратами, для уменьшения выраженности побочных эффектов и улучшения качества жизни пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail