Объем знаний, накопленных в области терапии онкологических заболеваний, огромен, значительно увеличилось число новых цитостатических, таргетных, иммуноонкологических препаратов. Многие современные противоопухолевые препараты характеризуются различными видами токсичности, в том числе и нейротоксичностью [1]. Нейротоксичность считается одним из самых специфических системных осложнений практически любой противоопухолевой химиотерапии, значительно ухудшающим качество жизни пациентов [2]. Возникает необходимость снижения дозы препаратов, нередко приходится полностью отменять необходимое лечение.
Цель обзора — анализ работ и клинических исследований, посвященных диагностике и лечению Паклитаксел-индуцированной нейротоксичности.
Механизм развития нейропатии, индуцированной терапией таксанами
Таксаны являются противоопухолевыми препаратами с широким спектром терапевтического применения и обычно используются для лечения солидных опухолей, таких как рак яичников, рак молочной железы, рак легкого, опухоли головы и шеи, саркома Капоши и др. [3].
Паклитаксел — первое таксановое производное с противоопухолевой активностью, выделен в 1967 г. из коры тиса тихоокеанского (Taxus brevifolia), в 1971 г. расшифрована его химическая структура (является дитерпеноидным таксаном). В настоящее время Паклитаксел получают также полусинтетическим и синтетическим путями.
Доцетаксел, близкий Паклитакселу по структуре и механизму действия, получают путем химического синтеза из природного сырья — игл тиса европейского (Taxus baccata) [4].
Фармакологическое действие Паклитаксела заключается в его связывании с цитоплазмой полимеризованных тубулинов, прерывании G2 фазы клеточного цикла и затем стабилизации микротрубочек. Следствием нарушения функционирования микротубулярного аппарата клетки является не только блокирование процесса деления, но и повреждение скелета клетки, нарушение ее подвижности, внутриклеточного транспорта и передачи трансмембранных сигналов [5]. Это нарушение происходит не только в раковых клетках, но и в клетках всего организма, что отражает многочисленные побочные эффекты, испытываемые пациентами, в том числе миелосупрессию, реакции гиперчувствительности и, самое главное, нейропатическую боль. Механизм нейротоксичности обусловлен действием препарата на микротрубочки нейронов и шванновских клеток, вызывающим аксональную дегенерацию и демиелинизацию [6]. Препараты таксанового ряда стабилизируют тубулин в состоянии полимера, что нарушает аксональный транспорт. Повышается проницаемость мембраны к ионам. Снижается потенциал покоя. Это ведет к спонтанной деполяризации (ранние симптомы) [7]. Нейротоксичность чаще возникает на фоне паклитаксела (около 60%) по сравнению с доцетакселом (около 15%) [8].
Клинические проявления химиоиндуцированной периферической нейропатии
У пациентов нередко возникают системные неспецифические реакции: боль в суставах, головная боль, а также головные боли по типу мигрени и чувство ломоты во всем теле [9, 10]. Сенсорные симптомы обычно проявляются в виде спонтанных или вызванных аномальных ощущений, таких как парестезия, дизестезия, онемение, жжение, стрельба или электрошок, а также аллодиния или гипералгезия, вызванные механическими или тепловыми стимулами. Обычно симптомы проявляются на пораженных верхних и нижних конечностях (распределение по типу «чулок и перчаток») и прогрессируют в проксимальные области тела [9, 10].
В большинстве случаев подобные состояния имеют временный характер, однако при значительном повреждении нервных структур это может привести к инвалидизации. Действительно, 47% пациентов, получавших противоопухолевую терапию, испытывали симптомы периферической нейропатии спустя 6 лет после прекращения лечения [11].
Возникновение химиоиндуцированной периферической нейропатии (ХИПН) может изменяться в зависимости от количества циклов и продолжительности лечения, химического состава препарата, возраста, назначения других нейротоксических препаратов и наличия предрасполагающих состояний, таких как алкоголизм, диабет или ранее существовавшая нейропатия [12, 13].
На фоне применения паклитаксела ранние симптомы развиваются через 24—72 ч после введения препарата в дозе 100—200 мг/м2. Нарушения чувствительности III или IV степени встречаются у 20—35% пациентов при дозе 250 мг/м2 1 раз в 3 недели [14]. Моторная нейропатия III—IV степени встречается с частотой до 15% [14]. Кумулятивная доза для Паклитаксела — 1000 мг/м2 [15].
При лечении доцетакселом разовая доза развития нейротоксичности, как правило, составляет 100 мг/м2, кумулятивная — 400 мг/м2 [15]. Характерный для доцетаксела синдром задержки жидкости усугубляет проявления периферической нейропатии.
Генетическая предрасположенность к таксан-индуцированной полинейропатии
Существует значительная вариабельность в эффективности и токсичности Паклитаксела у разных пациентов. Исследования показали, что такая межвидовая вариабельность связана с полиморфизмами в генах, кодирующих транспортеры лекарственных средств и ферменты метаболизма лекарственных средств [16].
Одним из важнейших белков, участвующих в метаболизме и распределении таксанов, является АТФ‐связывающий кассетный транспортер B1 (ABCB1, P‐гликопротеин, MDR1) [17]. Известно, что ABCB1 является важным фактором выживания и пролиферации эпителиальных клеток и злокачественных клеток во время канцерогенеза [18].
Существует более 50 однонуклеотидных полиморфизмов, зарегистрированных в гене ABCB1, и по крайней мере два из них (2677G>T/A и 3435C>>T) связаны с изменением экспрессии P-гликопротеина или белка множественной лекарственной устойчивости. P-гликопротеин функционирует как энергозависимый насос для выброса лекарственных веществ [19, 20].
Таксаны могут выбрасываться P‐гликопротеином через клеточные мембраны, соответственно, высокая экспрессия P-гликопротеина на опухолевых клетках увеличивает выход химиотерапевтических препаратов из опухолевых клеток, что приводит к резистентному фенотипу [21].
Результаты одного из исследований показали, что ответ на лекарственное лечение паклитакселом у больных раком яичников паклитаксел-индуцированная нейтропения и нейропатия связаны с биаллельным полиморфизмом в 2677 и 3435 локусах ABCB1 [22].
Другое исследование показало, что наличие ABCB1 2677 и 3435 вариантов у пациентов с распространенным раком молочной железы связано с показателями контроля заболевания и коррелировало с более короткой общей выживаемостью [23].
При раке желудка полиморфизм ABCB1 в 3435 локусе также связан с клиническими исходами паклитаксел‐содержащей химиотерапии [24].
J. Zhong и соавт. провели ретроспективное исследование, которое включало в общей сложности 122 пациента. Всего 53 (43,4%) пациента получали паклитаксел, 65 (52,5%) — доцетаксел и 5 (4,1%) — nab-паклитаксел. Не обнаружено никакой взаимосвязи между любыми аллелями ABCB1 и возрастом, полом, стадией, патологией, курением и статусом мутации EGFR. У пациентов, имевших полиморфизм ABCB1 3435 C>T SNP, чаще выявляли периферическую нейропатию (TT 88,2%, TC 22,2%, CC 21,6%, p=0,004). Полученные данные свидетельствуют о возможной генетической предрасположенности к возникновению таксан-индуцированной полинейропатии, регулируемой полиморфизмом ABCB1 [3].
Лечение химиоиндуцированной периферической нейропатии
Большинство пациентов при развитии ХИПН могут продолжить химиотерапию в прежних дозах. Однако при нарастании тяжести симптомов и при нарушении функции конечностей следует взвесить риск токсичности и потенциальную пользу от химиотерапии.
Нейротоксичность, индуцируемая противоопухолевыми препаратами, может приводить к стойким когнитивным нарушениям, которые связаны с изменениями циркулирующих факторов и компонентов спинномозговой жидкости, а также возникновением генных полиморфизмов. Кроме того, периферическая нейротоксичность, вызванная многими цитостатиками, включая препараты таксанового ряда, может привести к развитию нейропатической боли. Эти побочные эффекты могут сохраняться в течение многих лет после прекращения лечения и снижать качество жизни выживших больных раком. Кроме того, длительно сохраняющаяся ХИПН вызывает депрессию, тревогу и бессонницу. Таким образом, профилактические и терапевтические стратегии для ХИПН являются насущной необходимостью [25, 26].
Лекарственные препараты для лечения химиоиндуцированной периферической нейропатии являются малоэффективными и вызывают многочисленные побочные явления. Однако поиск более действенных методов лечения затруднен, так как физиопатология ХИПН имеет сложный механизм [27]. Таким образом, глубокое знание участвующих в развитии ХИПН молекулярных механизмов имеет решающее значение для обеспечения новых методов лечения на их основе вместо простого лечения симптомов.
Периферические сенсорные нейроны уязвимы к токсическому действию противораковых препаратов, так как периферическая нервная система лишена сложного сосудисто-нервного барьера, позволяющего осуществлять диффузию системно вводимых препаратов в дорсальные корневые ганглии (DRG) [28, 29]. Повреждение клеточных тел чувствительных нейронов приводит к дегенерации миелинизированных волокон (преимущественно) и, как следствие, к воспалительному процессу, гиперактивности оставшихся волокон и центральной сенсибилизации [30]. Описаны аксонопатия и потеря эпидермальной иннервации после лечения Паклитакселом, Винкристином или Иксабепилоном [7]. Кроме того, периферические и центральные воспалительные реакции представлены как важные механизмы боли, включая Паклитаксел-индуцированную невропатическую боль [31—36]. Кроме того, таксаны повышают активность как зависимых от напряжения кальциевых и натриевых каналов, так и транзиторных рецепторных потенциальных каналов в периферических нервах [27].
Доказано, что Паклитаксел способствует митохондриальной дисфункции и, следовательно, увеличенной продукции активных форм кислорода в дорсальных корневых ганглиях [37—40]. Химиотерапия вызывает нарушение клеточного дыхания и снижает продукцию АТФ, а стимулирование митохондриального дыхания и восстановление митохондриальной биоэнергетики оказывает протективное действие на развитие ХИПН [41]. Кроме того, уровень и активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, двух важных антиоксидантных ферментов, снижаются при лечении противораковыми препаратами, создающими дисбаланс между молекулами окислителя и антиоксиданта. Вместе эти эффекты запускают клеточные апоптотические пути, которые приводят к дегенерации периферических сенсорных волокон и связанному с ними воспалительному процессу [30].
Поскольку описанный механизм является ключевым в физиопатологии химиоиндуцированной периферической нейропатии, считается, что антиоксидантная терапия является эффективной альтернативой для предотвращения развития ХИПН [42]. Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (РАПП), являются важными членами семейства ядерных рецепторов, которые вызывают активацию нескольких генов, действуя в качестве лиганд-активированного фактора транскрипции [43].
Независимо от механизма, важно подчеркнуть, что РАПП, главным образом РАППγ, высоко экспрессируется в различных типах клеток. В центральной нервной системе РАППγ экспрессируется в коре головного и спинного мозга, а также в микроглии и астроцитах [44].
Однако экспрессия РАППγ более выражена в нейронах, чем в астроцитах или микроглии [45]. РАППγ является наиболее хорошо изученным членом семейства ядерных рецепторов РАПП, и установлены как лиганд-зависимые, так и лиганд-независимые режимы модуляции его активности. В этом контексте на изучении модуляции РАППγ в настоящее время сосредоточены научные исследования, проводимые с целью создания лекарственных препаратов. Исследования касаются, главным образом, метаболических и нейродегенеративных расстройств, а также других состояний, при которых поражение центральной нервной системы проявляется в виде нейропатической боли [44].
Тиазолидиндионы, или «глитазоны», относятся к классу соединений, которые являются агонистами РАППγ и могут быть использованы для лечения сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома [46]. Нейровоспаление в спинном мозге является важным признаком нейропатической боли и способствует ее хронизации. Исследования нейропатической боли, индуцированной паклитакселом, с использованием мышиной модели показали повышенное иммунное окрашивание Iba1 (маркер микроглии) и повышенный уровень NF-kB, цитокинов и хемокинов в спинном мозге мышей, получавших паклитаксел [34, 36]. Кроме того, высвобождение кининов и активация их рецепторов (B1 и B2 рецепторы) в спинном мозге, по-видимому, играют роль в развитии паклитаксел-индуцированной нейропатической боли у мышей [47].
Показано, что блокада нейроинфламмации спинного мозга с использованием природных соединений, моноклональных антител или антагонистов (для рецепторов кинина B1, B2 или β-рецептора интерлейкина 8-го типа) предотвращает развитие боли у мышей, получавших паклитаксел [34, 36, 47].
Безопасная и эффективная терапия для предотвращения или лечения ХИПН по-прежнему является неудовлетворенной клинической потребностью. Препараты, обычно эффективные при хронических болевых состояниях, такие как габапентин и трициклические антидепрессанты, не смогли облегчить ХИПН. Физиопатология ХИПН включает в себя сложный механизм, в котором митохондриальное нарушение и окислительный стресс являются ключевыми элементами, ведущими к гибели клеток, повреждению нейронов и воспалительному процессу. Агонисты РАППγ могут защищать клетки от повреждения митохондрий и вредного воздействия окислительного стресса, а также препятствовать синтезу важных химических медиаторов, таких как цитокины и хемокины. Поэтому применение агонистов РАППγ для лечения ХИПН вызвало интерес ученых и клиницистов. Росиглитазон и пиоглитазон продемонстрировали антиноцицептивный эффект на моделях хронической боли, в том числе нейропатической боли, индуцированной препаратами на основе платины, за счет повышения антиоксидантной защиты и снижения окислительного стресса [48].
Несмотря на активный поиск новых лекарственных средств, Американское общество клинической онкологии (ASCO) до сих пор не одобряет назначение других фармакологических или нутрицевтических препаратов, кроме дулоксетина. Причина — отсутствие доказательств эффективности и безопасности других видов терапии [49, 50].
Несколько классов препаратов, показавших свою эффективность в лечении нейропатической боли, таких как антидепрессанты и противосудорожные средства (габапентин, прегабалин и амитриптилин), прошли доклинические и клинические испытания и не подтвердили ожидаемого эффекта [51, 52]. Примерно в трети исследований получены успешные результаты применения дулоксетина, основанные на доказательствах эффективности и безопасности. Дулоксетин является единственным препаратом, рекомендованным ASCO для лечения ХИПН [53, 54].
При проведении терапии, направленной на коррекцию неврологических проявлений периферической токсичности, необходимо учитывать, что регресс симптоматики наблюдается, как правило, после завершения химиотерапии. Больные солидными злокачественными опухолями наряду с химиотерапией нередко получают и другое сопутствующее лечение, поэтому целесообразно ограничить назначение препаратов, направленных на коррекцию проявлений нейротоксичности, необходимым минимумом. Признано целесообразным совместное ведение таких пациентов онкологом и неврологом.
Заключение
В последние годы достигнуты значительные успехи в области лечения онкологических заболеваний. Но, несмотря на это, существующие на сегодняшний день методики не позволяют защитить пациента от тяжелых побочных эффектов, возникающих в процессе лечения. Хроническая боль существенно ухудшает качество жизни онкологических больных. Поэтому необходим дальнейший поиск методов лечения и профилактики нейропатии, вызванной цитостатическими препаратами, для уменьшения выраженности побочных эффектов и улучшения качества жизни пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.