Введение

В Северной Америке и Великобритании заболеваемость первичными злокачественными новообразованиями ЦНС (ЗНО ЦНС) составляет 7—9 случаев на 100 тыс. населения, несколько чаще у мужчин [1, 2]. В Российской Федерации в 2019 г. стандартизованный по возрасту (СПВ) показатель заболеваемости ЗНО ЦНС (С71, С72) составил 5,0 и 3,8 случая на 100 тыс. мужского и женского населения соответственно [3], ежегодно в России выявляются около 10 тыс. новых пациентов. Однако ЗНО ЦНС, 95% которых составляют ЗНО головного мозга (ЗНО ГМ), представляют собой гетерогенную группу заболеваний: современная классификация включает более 100 нозологий, различающихся по молекулярным профилям, клинической картине и прогнозу [4].

Глиобластома (ГБ) является наиболее часто встречающимся гистологическим подтипом ЗНО ЦНС у взрослых, она ассоциирована с самым неблагоприятным прогнозом [5, 6]. В США уровень СПВ заболеваемости ГБ в 2014—2018 гг. составлял 3,2 случая на 100 тыс. человек, средний возраст заболевших — 64 года [1]. В России эпидемиологические данные о заболеваемости ГБ и другими специфическими морфологическими группами ЗНО ЦНС скудны [7] и на национальном уровне не представлены [3].

Сведения о динамике заболеваемости ГБ противоречивы. В США и некоторых странах Западной Европы показатели заболеваемости стабильны в течение нескольких последних десятилетий [1, 8], однако на некоторых территориях отмечается значительный ее прирост [2]. О динамике заболеваемости в России ГБ, как и другими специфическими вариантами нейроглиальных опухолей, на эпидемиологическом уровне ранее не сообщалось.

В 2016 г. специалисты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) сформулировали приоритет мониторинга детальных тенденций заболеваемости ЗНО на основании данных популяционных раковых регистров во всем мире [9]. Только они дают возможность оценить истинный уровень заболеваемости ЗНО ЦНС. Дополнительные возможности для анализа заболеваемости, смертности и выживаемости создают доступные в регистре сведения о поле, возрасте, месте проживания, дате установления диагноза и смерти больных, гистологическом типе ЗНО, видах полученного лечения и т.д. Архангельский областной канцер-регистр (АОКР) существует с 1994 г., его данные положительно оценены в международных аудитах [10, 11], что позволяет на их основе проводить эпидемиологические исследования [12].

Цель исследования — оценить динамику заболеваемости ЗНО ГМ в 2000—2020 гг. на основе индивидуальных записей морфологически верифицированных случаев в АОКР.

Материал и методы

Тема исследования одобрена этическим комитетом ФГБОУ ВО «СГМУ» (Архангельск) Минздрава России (протокол №08/11-18 от 28.11.18). Архангельская область (АО) является крупнейшим субъектом в европейской части Российской Федерации и крупнейшей областью в Европе, она занимает территорию 589 782 км². Численность ее населения, по данным Росстата, на 1 января 2021 г. составляла 1 121 051 человек [13].

Формирование базы данных для анализа

Из базы данных АОКР, сформированной в соответствии с Приказом МЗ РФ от 19.04.99 №135 [14], извлечены анонимизированные данные всех больных ЗНО ГМ, зарегистрированных в АО в период с 2000 по 2020 г. (МКБ-10 C71—C71.9). Сформированная база данных содержит следующие переменные: пол, дата рождения, морфологический тип опухоли с кодировкой по Международной классификации болезней для онкологии 3-й версии (МКБ-О-3) (отобраны только случаи со злокачественным поведением, обозначенные цифрой 3 в морфологическом коде заболевания), дата установления диагноза, район проживания, состояние пациента на конец года. В случаях гистологических вариантов эпителиального ряда (плоскоклеточный рак, аденокарцинома) предпринималась попытка пересмотра препарата. При подтверждении эпителиальной морфологии либо при отсутствии дополнительных сведений о больном случай расценивали как неправильно закодированный метастаз в головной мозг и исключали из базы данных. В исследование включали также все случаи ЗНО ЦНС, установленные посмертно. Ежегодные данные о численности населения АО и его половозрастном составе, необходимые для расчета показателей заболеваемости, получены в Управлении Федеральной службы государственной статистики по Архангельской области и Ненецкому автономному округу.

Методы анализа эпидемиологических показателей

Рассчитаны «грубые» и стандартизованные по возрасту (прямой метод, мировой стандарт ВОЗ 2000 г. [15]) показатели заболеваемости ЗНО ГМ в период с 2000 по 2020 г. в целом по группе С70—С71 и с учетом морфологических подтипов опухоли по классификации ВОЗ [4]. Заболеваемость морфологически верифицированной ГБ оценена детально с учетом пола, возраста, места проживания.

Для оценки трендов показателей заболеваемости использовали сегментированный регрессионный анализ, выполненный с помощью программы Joinpoint Regression Program v. 4.9.0.0 (NCI, США) [16]. Путем множественных повторных вводов программа подгоняла данные временного ряда в простейшую регрессионную модель и выбирала наименьшее число точек излома линейных трендов (joinpoints) в пределах выбранного периода наблюдения. Предельным значением числа точек излома трендов выбрано 3, различия считали статистически значимыми на уровне p<0,05.

Результаты

Всего за период с 2000 по 2020 г. зарегистрировано 1699 случаев злокачественных опухолей головного мозга, морфологическая верификация получена у 1169 (69%) больных, из них у 467 (27%), 92 (5%) и 307 (18%) выявлены глиальные опухоли: ГБ, анапластические глиомы G3 и опухоли G2 соответственно. Специфические гистологические варианты неглиального ряда (чаще атипичная менингиома, а также гемангиоперицитома, злокачественная лимфома, нейролеммома, меланома и др.) зарегистрированы у 303 (18%) больных; гистологические изменения были неспецифическими (8000/3 — новообразование злокачественное; 8001/3 — опухолевые клетки, злокачественные) у 120 (7%) больных, отсутствовали — у 410 (24%) больных в базе данных.

Для всей когорты больных (n=1699) рассчитаны показатели заболеваемости. В 2000—2014 гг. наблюдался рост уровня как «грубых», так и СПВ показателей заболеваемости ЗНО ГМ. «Грубый» показатель (оба пола) возрастал с 5,5 (95% доверительный интервал (ДИ) 4,3—6,7) до 10,0 (95% ДИ 8,2—11,8) случая на 100 тыс. населения с ежегодным приростом 5,8% (95% ДИ 3,9—6,7%); СПВ показатель — с 4,2 (95% ДИ 3,1—5,3) до 5,5 (95% ДИ 4,2—6,8) случая на 100 тыс. (ежегодный прирост 3,0%, 95% ДИ 1,2—4,8%). В дальнейшем, с 2015 по 2020 г., показатели снижались до 6,7 (95% ДИ 5,2—8,2) и 3,2 (95% ДИ 2,2—4,2) случая на 100 тыс. населения (ежегодная убыль 6,2—7,1%) соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Динамика (а) грубых и (б) стандартизованных по возрасту (мировой стандарт ВОЗ, 2000) показателей заболеваемости при ЗНО ГМ (МКБ С70-71) в Архангельской области в 2000—2020 гг., оба пола.

Сегментированная линейная регрессия. Обозначения на графиках (здесь и на рис. 2—5): APC=ежегодное изменение в процентах (annual percentage change).

В течение анализируемого периода существенно менялись пропорции различных морфологических вариантов ЗНО ГМ. Так, доля ГБ возросла с 23,4% в 2000 г. до 55,3% в 2020 г., среди морфологически верифицированных случаев — с 35,3% до 63,6%. Возросла также доля анапластических глиом — с 3,9% до 9,2%. Доля высокодифференцированных глиальных опухолей G2 уменьшилась с 22,1% в 2000 г. до 5,3% в 2020 г., так же как и доля опухолей без морфологического подтверждения — с 33,8% до 13,2%. Динамика стандартизованных показателей заболеваемости при различных гистологических вариантах ЗНО ГМ представлена на рис. 2.

Рис. 2. Динамика стандартизованной по возрасту заболеваемости опухолями центральной нервной системы в зависимости от морфологии опухоли в Архангельской области (2000—2020 гг.).

Данные Архангельского областного канцер-регистра.

Детально изучена динамика заболеваемости ГБ. Наиболее стабильными моделями, описывающими тренды заболеваемости ГБ, были модели без точек излома: «грубые» и стандартизованные по возрасту показатели заболеваемости для обоих полов в 2000—2020 гг. возрастали на 8,5% (95% ДИ 6,2—10,8%) и 6,2% (95% ДИ 4,2—8,4%) в год, в 2020 г. составив 3,7 (95% ДИ 2,6—4,8) и 2,1 (95% ДИ 1,4—2,8) случая на 100 тыс. населения соответственно (рис. 3).

Рис. 3. Динамика показателей заболеваемости мужчин и женщин глиобластомой в Архангельской области (2000—2020 гг.).

Сегментированная линейная регрессия. а — «грубые» показатели; б — показатели, стандартизованные по возрасту (мировой стандарт ВОЗ, 2000).

СПВ показатели заболеваемости ГБ в течение последних 20 лет возрастают и в целом идентичны как у мужского, так и у женского населения. У мужчин наиболее стабилен линейный тренд без изломов, ежегодный прирост 5,9% (95% ДИ 2,7—9,3%), p=0,001 для тренда, показатель между 2000 и 2020 гг. вырос в 3 раза — с 0,60 (95% ДИ 0,04—1,14) до 1,94 (95% ДИ 0,96—2,92) случая на 100 тыс. населения. У женщин с 2002 по 2020 г. заболеваемость ГБ повышалась в 5 раз — на 8,5% (95% ДИ 6,2—10,9%, p<0,001) в год, с 0,41 (95% ДИ 0,01—0,61) до 2,23 (95% ДИ 1,31—3,17) случая на 100 тыс. населения (рис. 4).

Рис. 4. Динамика стандартизованных по возрасту (мировой стандарт ВОЗ, 2000) показателей заболеваемости глиобластомой в Архангельской области (2000—2020 гг.).

Сегментированная линейная регрессия. а — заболеваемость мужчин; б — заболеваемость женщин.

Несмотря на нестабильность данных, связанную с ограниченным числом наблюдений, заболеваемость ГБ как городского, так и сельского населения возросла с 2000 по 2020 г. на 4,0% (95% ДИ 1,6—6,5%, p=0,003) и на 5,9% (95% ДИ 1,8—10,1%, p=0,006) соответственно. К настоящему моменту отмечаются более высокие показатели заболеваемости сельского населения — на 50—70%: в 2020 г. уровень заболеваемости ГБ у жителей городов составлял 1,03 (0,45—1,61) случая на 100 тыс. населения, а в сельской местности — 1,78 (95% ДИ 0,70—2,86) случая на 100 тыс. населения (рис. 5).

Рис. 5. Динамика стандартизованных по возрасту (мировой стандарт ВОЗ, 2000) показателей заболеваемости глиобластомой в Архангельской области (2000—2020 гг.).

Сегментированная линейная регрессия. а — заболеваемость городского населения; б — заболеваемость сельского населения.

Углубленный анализ динамики заболеваемости другими морфологическими вариантами нейроглиальных опухолей не проведен в связи с ограниченным числом ежегодных наблюдений и высокой нестабильностью данных.

Обсуждение

В настоящем исследовании на основе индивидуальных записей АОКР представлен анализ динамики и уровней заболеваемости различными нейроглиальными ЗНО ЦНС с детальной эпидемиологической характеристикой наиболее часто встречающегося морфологического варианта ГБ. По нашим данным, подобный анализ проведен в России впервые. Выявлено, что при наметившемся с 2014 г. общем тренде снижения заболеваемости во всей группе ЗНО ЦНС (С71) непрерывно возрастает заболеваемость наиболее агрессивными и неблагоприятными по прогнозу ГБ, а также анапластическими опухолями G3. Стандартизованный показатель заболеваемости ГБ для обоих полов за 20 лет вырос вдвое: с 1,0 до 2,1 на 100 тыс. населения. При этом регистрируемые в настоящее время уровни заболеваемости ГБ сопоставимы с таковыми в США, Канаде и Великобритании: в расчете на европейский стандарт 1976 г. в 2015 г. они составляли 4,3—5,0 случая на 100 тыс. населения [17]. При пересчете на этот стандарт показатель заболеваемости ГБ в АО в 2020 г. составил 2,8 случая на 100 тыс. населения.

Растущие уровни заболеваемости ГБ зарегистрированы также в исследовании A. Philips и соавт. [2]. За 20 лет, с 1995 по 2015 г., в Великобритании стандартизованный показатель заболеваемости увеличился более чем вдвое — с 2,4 до 5,0 случая на 100 тыс. населения, а число ежегодно выявляемых случаев возросло с 983 до 2531. В целом этот рост, как и в наших наблюдениях, скрыт в общих данных по группе С71 за счет снижения частоты опухолей более низкой степени злокачественности. Авторы предположили в качестве причины этого роста факторы окружающей среды или образ жизни. Данные эпидемиологических исследований из других стран не подтверждают этой тенденции: в США [1], Канаде [17], скандинавских странах Европы [18], Корее [19] заболеваемость глиомами и ГБ держится на одном уровне.

Рациональное объяснение статистически значимого роста заболеваемости ГБ в Англии и России довольно затруднительно, в первую очередь в связи с редкостью этого заболевания и невозможностью проведения эпидемиологических исследований типа «случай — контроль» достаточной мощности. По этой причине считается доказанным только один фактор риска ЗНО ЦНС и глиом — ионизирующая радиация [20—22]. Влияние неионизирующей радиации, в частности связанной с использованием мобильных телефонов, на риск глиом не подтверждено [23, 24].

Наиболее вероятной причиной роста заболеваемости ГБ все-таки могут быть изменения в практике регистрации нейроглиальных опухолей. Более точной диагностики можно ожидать благодаря изменению классификации ЗНО ГМ ВОЗ (2016) [4] с включением в диагноз молекулярных маркеров, а также улучшению нейровизуализации. По этой причине, например, опухоли, которые 20 лет назад назывались глиомой БДУ, теперь могут быть закодированы как ГБ при использовании опухолевых маркеров, с помощью которых различают эти категории [25].

Верификация ЗНО ГМ затруднительна либо невозможна наиболее часто при агрессивных опухолях G4, сопровождающихся быстрым нарастанием общей симптоматики и ухудшением общего состояния больных; более того, диагноз может быть не установлен при жизни. Увеличение доступности методов диагностики, в первую очередь магнитно-резонансной томографии (МРТ), могло привести к более частой диагностике ГБ. Рост пропорции ГБ произошел и за счет уменьшения доли морфологически неверифицированных случаев. Это произошло также благодаря уменьшению пропорции опухолей G2 с 33,3% в 2000 г. до 6,1% в 2020 г. Можно предположить, что улучшение оснащения центральной патогистологической лаборатории регионального диспансера г. Архангельска и повышение квалификации морфологов также позволили чаще и с большей надежностью устанавливать диагноз ГБ.

В странах с развитой экономикой и большей доступностью медицинской помощи в области нейроонкологии доля ГБ выше, а доля неспецифицированных глиом ниже. В недавно опубликованном анализе, включающем данные регистров о 602 124 больных из 60 стран, в период 2010—2014 гг. доля ГБ составляла 58—73% в США, Австрии, Бельгии при доле неспецифицированных глиом 9%. В Российской Федерации (5 канцер-регистров, включая АОКР) в тот же период доля ГБ составила 36% при 29% астроцитом и глиом с неопределенной морфологией [26]. В настоящем исследовании в 2020 г. доля ГБ среди всех морфологически подтвержденных случаев ЗНО ГМ составила 55% при 13% глиом с неопределенной морфологией.

Наш анализ показал отсутствие различий в уровнях заболеваемости ГБ в зависимости от пола, что согласуется с данными других эпидемиологических исследований [1, 7]. В то же время обнаружены на 50—70% более высокие уровни заболеваемости ГБ среди сельского населения. Данные нашего анализа основаны на сравнительно небольшом количестве наблюдений, что является его ограничением, поэтому найденные различия могут быть случайными. В других исследованиях, изучавших этот вопрос, данные были противоречивыми [1, 19], однако все они сходятся на факте более низкой выживаемости больных, проживающих в сельской местности [5, 27], вероятно, в связи с ограничением доступа к своевременной квалифицированной медицинской помощи. Необходим дальнейший анализ заболеваемости и выживаемости больных ГБ из сельской местности по сравнению с больными из городов, что поможет выработать рекомендации для преодоления указанного неравенства.

Исследование охватывает период с 2000 по 2020 г., когда существенно менялась классификация новообразований ЦНС [4, 28]. Действующая классификация предполагает молекулярно-биологическое исследование в определении типа ЗНО ЦНС. Это критически важно, поскольку в современной классификации мутация IDH1, довольно, впрочем, редкая, исключает диагноз ГБ. Важными генетическими предикторами прогноза, влияющими на тактику лечения при ГБ, являются также мутации TERT и BRAF [29]. В практике диагностики ГБ молекулярно-биологическая диагностика в Архангельске используется с 2019 г.

Ограничением нашего исследования также является недостаточное для полноценного анализа число ежегодных наблюдений при глиомах низкой злокачественности и анапластических глиомах. Для анализа заболеваемости при таких орфанных опухолях потребуется объединение баз данных нескольких регистров, способное привести к увеличению мощности исследования. Объединенный регистр Северо-Западного федерального округа, организованный на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, может быть в дальнейшем использован для этой цели.

Заключение

В эпидемиологическом исследовании, впервые в России проведенном на основе данных канцер-регистра высокого качества, продемонстрирован статистически значимый рост стандартизованных по возрасту показателей заболеваемости глиобластомой — более чем в 2 раза за последние 20 лет. Вероятнее всего, он связан с улучшением диагностики и регистрации специфицированных морфологических вариантов злокачественных новообразований головного мозга в этот период. Значительно чаще глиобластому выявляли у сельского населения, что требует отдельного эпидемиологического анализа в рамках исследования дизайна «случай — контроль». Такой анализ, а также анализ заболеваемости более редкими формами нейроглиальных опухолей, такими как опухоли низкой степени злокачественности G2 и анапластические опухоли ЦНС G3, должен быть проведен при условии объединения баз данных нескольких регистров высокого качества.

Исследование выполнено в ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России (Архангельск, Россия) в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации №056-00121-18-00 на 2018—2020 гг.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Кальянго К., Мерабишвили В.М., Вальков М.Ю., Богданов Д.В.

Сбор и обработка материала — Кальянго К., Дяченко А.А., Панкратьева А.Ю., Потехина Е.Ф.

Статистический анализ данных — Кальянго К., Вальков М.Ю., Панкратьева А.Ю. Потехина Е.Ф., Мерабишвили В.М.

Написание текста — Кальянго К.

Редактирование — Дяченко А.А., Панкратьева А.Ю., Потехина Е.Ф., Мерабишвили В.М., Вальков М.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Популяционные исследования заболеваемости чрезвычайно важны для организации работы во всех сферах здравоохранения, в том числе в нейроонкологии. Знание реальной заболеваемости различными видами опухолей ЦНС позволяет планировать нагрузку на лечебные учреждения и обеспечивать оказание полноценной комплексной медицинской помощи таким пациентам. В Российской Федерации регистр опухолей ЦНС находится в стадии создания. Наиболее полным в мире на сегодня является Центральный регистр опухолей мозга США (CBTRUS), ежегодно обновляемый. Однако, как подчеркивают авторы этого регистра, по причине не всегда полного и качественного предоставления информации результаты от года к году варьируют, в том числе и показатель заболеваемости опухолями ЦНС. Более того, показатель заболеваемости первичными опухолями ЦНС в США (24,25 на 100 тыс. населения в год по данным CBTRUS, 2021) не может считаться точным по причине непредоставления в регистр информации о существенной части доброкачественных опухолей ЦНС, информации из госпиталей ветеранов и военных. Гистологическая верификация не является обязательной для включения наблюдения в этот регистр; учитываются не пациенты, а опухоли, при этом пилоидная астроцитома, самая распространенная опухоль у детей, традиционно классифицируется в США как злокачественная (МКБ-О-3 код /3). Кроме того, авторы CBTRUS отмечают вариабельность заболеваемости первичными опухолями ЦНС от штата к штату и в целом более низкие показатели в сельскохозяйственных штатах по причине худшего качества и меньшей доступности медицинской помощи в них. Заметим, что медиана выживаемости при глиобластоме в США составляет 8 мес (CBTRUS, 2021). Существуют и другие регистры (канадский, шведский, австрийский), описывающие меньшие популяции и не лишенные сходных недостатков. Таким образом, актуальность проведенного авторами исследования очевидна. Показано, что заболеваемость глиобластомой в исследованной популяции с 2000 г. к настоящему времени выросла с 1,0 до 2,1 случая на 100 тыс. населения. Та же тенденция с математическим подтверждением отмечена и в упомянутом отчете CBTRUS. Причина выявленной закономерности, вероятнее всего, не в реальном росте заболеваемости глиобластомой, а в улучшении диагностики (за счет кратно выросшей с 2000 г. доступности МРТ и повышения квалификации врачей первичного звена) и, что столь же важно, в улучшении статистического учета. Однако следует отметить, что показатель заболеваемости глиобластомой в США составляет 3,23 случая на 100 тыс. населения в год, то есть примерно на треть выше, чем полученный авторами настоящей работы. Это может объясняться либо реальным различием заболеваемости, либо все-таки пока недостаточной выявляемостью опухолей мозга в регионе. Ответ на этот вопрос сможет дать Российский нейроонкологический регистр; до его создания мы рекомендуем в организации здравоохранения ориентироваться на показатель заболеваемости первичными опухолями ЦНС, равный 22—24 случая на 100 тыс. населения в год, и глиобластомой — 3 случая на 100 тыс. населения в год.

А.В. Козлов, С.В. Таняшин (Москва)