Баталов А.И.

ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» , Москва, Россия

Захарова Н.Е.

НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Погосбекян Э.Л.

ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», Москва

Фадеева Л.М.

НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Горяйнов С.А.

НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Баев А.А.

ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия

Шульц Е.И.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Чёлушкин Д.М.

ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, ул. 4-я Тверская-Ямская, д. 16, Москва, Россия, 125047

Потапов А.А.

НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Пронин И.Н.

НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Бесконтрастная ASL-перфузия в предоперационной диагностике супратенториальных глиом

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(6): 15-22

Просмотров : 184

Загрузок : 16

Как цитировать

Баталов А. И., Захарова Н. Е., Погосбекян Э. Л., Фадеева Л. М., Горяйнов С. А., Баев А. А., Шульц Е. И., Чёлушкин Д. М., Потапов А. А., Пронин И. Н. Бесконтрастная ASL-перфузия в предоперационной диагностике супратенториальных глиом. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(6):15-22. https://doi.org/10.17116/neiro20188206115

Авторы:

Баталов А.И.

ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» , Москва, Россия

Все авторы (10)

Согласно критериям ВОЗ, глиомы разделены на четыре группы (grade). Глиомы grade I—II соответствуют опухолям низкой степени злокачественности (low-grade, LGG), глиомы grade III—IV соответствуют опухолям высокой степени злокачественности (high-grade, HGG) [1]. Глиомы высокой степени злокачественности составляют около 80% от всех первичных злокачественных опухолей головного мозга [2]. Правильное определение степени злокачественности глиальных опухолей на дооперационном этапе принципиально важно для подбора оптимального плана лечения и прогнозирования течения болезни [3, 4].

Доказано, что передовые методы МР-диагностики, такие как МР-перфузия, являются более эффективными в определении степени злокачественности глиальных опухолей на дооперационном уровне по сравнению с рутинными методами МР-визуализации [5, 6]. Т2*-МР-перфузия (динамическое изменение магнитной восприимчивости — DSC) является «золотым стандартом» для оценки кровотока опухолей [7—9]. Вместе с тем этот метод основан на внутривенном введении контрастного вещества. При наличии аллергии на препарат гадолиния или в случае почечной недостаточности применение данной методики невозможно [10, 11].

Согласно многочисленным исследованиям [12—19], глиомы с высоким кровотоком являются более злокачественными. Однако в недавнем исследовании [20] была выявлена положительная высокая корреляция между активностью пролиферации и уровнем биомаркера гипоксии в глиобластомах, что предполагает большую агрессивность глиобластом с низкой перфузией. Следовательно, взаимосвязь между кровотоком в глиомах и степенью злокачественности может быть более сложной.

Маркирование артериальных спинов (arterial spin labeling — ASL) представляет собой неинвазивную методику получения карт объемного мозгового кровотока (CBF). В некоторых работах, использующих импульсную ASL (pASL) и непрерывную ASL (cASL) последовательности, было показано, что карты CBF, получаемые методом ASL (ASL-CBF), имеют потенциальную ценность в определении степени злокачественности глиом головного мозга [10, 12, 13, 15, 16, 19, 21] и прогнозировании течения заболевания [11, 14, 17]. Несмотря на то что псевдонепрерывная ASL методика (pCASL) является усовершенствованным методом ASL-перфузии по сравнению с методиками PASL и CASL [22—25], данные последних исследований продемонстрировали противоречивые результаты. В одних работах [6] утверждается, что pCASL неэффективна в дифференциальной диагностике глиальных опухолей, другие, наоборот, подтверждают ее эффективность [26—29].

Цель данного исследования — изучение возможностей псевдонепрерывной ASL-перфузии (pCASL) в определении степени злокачественности глиом головного мозга на дооперационном этапе.

Материал и методы

В исследование были включены 126 пациентов (64 мужчины и 62 женщины) в возрасте от 12 до 75 лет (медиана — 44 года, интерквартильный размах — 30—54 года) с впервые выявленными глиальными опухолями супратенториальной локализации, которые обследовались в институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко с 2012 по 2016 г. Всем пациентам в последующем была выполнена операция по удалению опухоли или проведена стереотаксическая биопсия с последующим установлением гистологического диагноза.

Из 126 пациентов с глиомами головного мозга у 35 были диагностированы глиомы низкой степени злокачественности (grade I—II WHO), у 91 — глиомы высокой степени злокачественности (анапластические астроцитомы (grade III WHO) — 41, глиобластомы (grade IV WHO) — 50 (табл. 1).

Таблица 1. Распределение опухолей в исследуемой группе по степени злокачественности

Сканирование проводили на 3,0 Тл МР-томографе General Electric Signa HD (GE Healthcare) с 8-канальной головной катушкой. В исследовании использовались следующие импульсные последовательности: T1 FSPGR BRАVO с изотропным вокселом 1×1×1 мм и нулевым зазором до и после внутривенного введения контрастного вещества (или аксиальная Т1 с толщиной среза 5 мм и зазором между срезами 1 мм до контрастирования и Т1 в 3 проекциях после контрастирования), аксиальная T2 с толщиной среза 5 мм и зазором между срезами 1 мм, аксиальная T2-FLAIR с толщиной среза 5 мм и зазором между срезами 1 мм, DWI ASSET с толщиной среза 5 мм и зазором между срезами 1 мм, а также режим 3D pCASL.

Карты мозгового кровотока были получены при обработке данных последовательности 3D pСASL (псевдонепрерывное маркирование артериальных спинов), которая проводилась со следующими параметрами: 3D FSE, 8-заходное спиральное сканирование с захватом всего объема головного мозга и последующим реформированием с толщиной срезов 4 мм; FOV = 240×240 мм; матрица 128×128, ZIP 512; TR — 4717 мс; TE — 9,8 мс; NEX=3; постмаркирующая задержка (PLD) — 1525 мс; pixel bandwidth — 976,6 Гц/пиксель. Длительность сканирования — 4 мин 30 с.

Постобработка полученных данных выполнялась при помощи пакета программ ReadyView (GE Healthcare). Для измерения кровотока в опухоли обозначалась округлая область интереса (ROI — region of interest) площадью 20 мм±10 мм2 в зоне с наибольшим значением CBF (определялась по цветовым картам кровотока). В обозначенной области определяли среднее значение опухолевого кровотока (tumor blood flow — TBF). Для исключения индивидуальных различий кровотока у разных пациентов мы проводили нормирование показателя TBF (nTBF) к кровотоку в интактном белом веществе семиовального центра контралатерального полушария. Для этого в семиовальном центре (в белом веществе) располагали ROI такой же площадью (20 мм±10 мм2), как и ROI в опухоли. Для получения нормализованного значения делили полученные данные TBF на кровоток в семиовальном центре; nTBF = max TBF/CBF интактного белого вещества семиовального центра контралатерального полушария.

Во всех случаях карты кровотока совмещались с анатомическими изображениями — Т2, T2-FLAIR, Т1 — после внутривенного введения контрастного вещества. Во всех случаях применялась программа коррегистрации — NeuroRegistration (GE Healthcare).

Статистическая обработка проводилась в программе R-project (https://www.r-project.org), для ROC-анализа использовалась библиотека pROC. При проверке нормальности распределений величин кровотока у исследуемых групп критерий Шапиро—Уилка и p-value были близки к нулю. Поэтому для статистического анализа в этой работе использовались непараметрические методы. Групповое сравнение проводилось по тесту Манна—Уитни, коэффициенты корреляции вычислялись методом Спирмена.

Результаты

В результате исследования были получены и проанализированы максимальные значения кровотока (TBF) и максимальные нормализованные значения кровотока (nTBF) в глиомах различной степени злокачественности. Кровоток в группах глиом grade I и II и группах grade III и IV достоверно не различался (p>0,05). Однако выявлены четкие различия кровотока между low (grade I+grade II) и high-grade (grade III+grade IV) глиомами (p<0,001). Глиомы высокой степени злокачественности (рис. 1)

Рис. 1. МР-исследование пациента с глиобластомой левой височной области, выполненное в режимах Т1 (а), Т2 (б), Т2-FLAIR (в), Т1 после внутривенного введения контрастного вещества (г). Проводилось совмещение карт кровотока с постконтрастными Т1 изображениями (д — аксиальная проекция, е — коронарная, ж — сагиттальная) ASL-перфузия выявила участки гиперперфузии в строме опухоли: TBF=207,8 мл/100 г/мин.
продемонстрировали более высокие показатели TBF по сравнению с глиомами низкой степени злокачественности (рис. 2).
Рис. 2. МР-исследование пациента с диффузной астроцитомой правой лобной доли с типичными сигнальными характеристиками, выполненное в режимах Т1 (а), Т2 (б), Т2-FLAIR (в), Т1 после внутривенного введения контрастного вещества (г). Проводилось совмещение карт кровотока (д) с Т2-FLAIR изображениями (е). ASL-перфузия (д) демонстрирует низкие показатели кровотока: TBF=18,17 мл/100 г/мин.
Полученные параметры TBF и нормализованного TBF представлены в табл. 2.

При проведении ROC-анализа были получены значения чувствительности и специфичности ASL-перфузии при дифференциальной диагностике глиом высокой и низкой степени злокачественности. Данные представлены в табл. 3 и на

Таблица 3. Статистические данные, полученные при анализе ROC-кривой при сравнении максимального кровотока в опухолях (TBF) и нормализованного максимального кровотока (nTBF) групп глиом низкой и высокой степени злокачественности
рис. 3.
Рис. 3. ROC-кривая. Сравнение максимального кровотока (а) и максимального нормализованного кровотока (б) между группами глиом низкой и высокой степени злокачественности.

Наше исследование продемонстрировало четкое различие кровотока в low- и high-grade глиомах (p<0,001). Была определена достоверная корреляция между показателями TBF, nTBF и степенью злокачественности опухоли. Коэффициент корреляции по Спирмену для ненормализованных значений составил 0,7 (p<0,001), 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,59 до 0,79. Для нормализованных значений коэффициент корреляции составил 0,68 (p<0,001), 95% ДИ от 0,56 до 0,78.

Максимальные значения опухолевого кровотока (TBF) и нормализованные значения кровотока (nTBF) в группе low-grade глиом оказались более гомогенными (TBF=28,85±14,99; nTBF=1,53±0,77) при сравнении с группой high-grade глиом (TBF=152,75±92,82; nTBF=8,09±5,24) (рис. 4).

Рис. 4. Диаграмма размаха, демонстрирующая кровоток в группах глиом низкой степени злокачественности (grade I—II) и высокой степени злокачественности (grade III—IV) при использовании значений максимального опухолевого кровотока (а) и максимального нормализованного опухолевого кровотока (б).

pСASL-перфузия при измерении кровотока в опухолях (TBF) и получении нормализованных показателей кровотока (nTBF) продемонстрировала высокую чувствительность и специфичность при дооперационной диагностике глиом головного мозга.

Обсуждение

DSC-перфузия является основной и наиболее часто использующейся методикой определения кровотока в опухолях головного мозга, которая показала высокую эффективность в визуализации участков неоангиогенеза и определении степени злокачественности глиом на дооперационном этапе [7—9, 27, 28, 30, 31].

DSC-перфузия подразумевает внутривенное введение экзогенного трейсера (контрастного вещества). С этим связаны некоторые ограничения в ее применении: невозможность проведения исследования у пациентов с почечной недостаточностью, наличие аллергии на препарат гадолиния [10, 11], а также невозможность проведения повторного исследования при наличии артефактов от движения [30].

Преимуществом ASL-перфузии является ее неинвазивность вследствие использования эндогенного трейсера (протонов воды артериальной крови). Следовательно, ASL-перфузия может применяться у всех групп пациентов, в том числе у детей, а также может проводиться повторно при наличии артефактов от движения головы пациента из-за плохой седации или по иным причинам. Преимуществом данной методики также является более высокое соотношение сигнала и шума (SNR).

Ряд работ продемонстрировали высокую корреляцию показателей кровотока, полученных с помощью DSC и ASL методик [27, 28, 30, 32, 33]. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что ASL может служить неинвазивной альтернативной методикой контрастной DSC-перфузии.

Работы последних лет демонстрируют высокую эффективность методик pASL и cASL в дифференциальной диагностике глиом низкой и высокой степени злокачественности на дооперационном этапе [10, 12—16, 19, 21, 34].

Методика псевдонепрерывной ASL-перфузии является более современной и более надежной по сравнению с pASL и cASL [10, 16, 22, 34]. В мировой литературе [6, 26—29] мы нашли ограниченное количество исследований, в которых проводилось изучение эффективности pCASL в предоперационной дифференциальной диагностике глиом головного мозга. Исследования Q. Zeng и соавт. [29], Y. Lin и соавт. [26], H. Ma и соавт. [27] и H. Xiao и соавт. [28] выявили значительные различия кровотока в глиомах низкой и высокой степени злокачественности (p <0,05). Полученные нами данные согласуются с результатами этих авторов, но демонстрируют более высокую чувствительность и специфичность методики pCASL в дифференциальной диагностике low- и high-grade глиом, значительно более высокий показатель AUC (табл. 4). Измеренные нами максимальные показатели кровотока в глиомах низкой степени злокачественности были существенно ниже по сравнению с данными, полученными другими авторами, а в группе глиом высокой степени злокачественности соответственно выше. Также отмечалось выраженное отличие нормированных показателей опухолевого кровотока. Данные различия прежде всего связаны с выбором области интереса, относительно которой проводилось нормирование. В нашей работе для нормирования проводилось измерение CBF в белом веществе семиовального центра контралатерального полушария. В работе Q. Zeng и соавт. [29] использовался кровоток в сером веществе противоположного опухоли полушария, H. Ma и соавт. [27] проводили нормирование к кровотоку в области, отображенной зеркально в противоположном полушарии относительно ROI в строме опухоли. Y. Lin и соавт. [26] нормализованный кровоток для дифференциальной диагностики не использовали. Показатели nTBF, полученные в нашей работе, наиболее близки к данным, опубликованным H. Xiao и соавт. [28], которые для нормирования значения кровотока использовали CBF в белом веществе мозжечка. Однако показатель cutoff при использовании нормированного опухолевого кровотока (nTBF) сопоставим со всеми вышеприведенными работами. Исследование H. Xiao и соавт. [28] продемонстрировало наиболее высокие показатели чувствительности и специфичности (91,7 и 84,2% соответственно), которые наиболее близки к результатам нашей работы (см. табл. 4).

В доступной нам литературе мы обнаружили только одно исследование, демонстрирующее неэффективность pCASL в дифференциальной диагностике глиом низкой и высокой степени злокачественности [6]. B. Roy и соавт. [6] сопоставляли данные DCE и pCASL методик. В этом исследовании на основании данных, полученных при помощи контрастной DCE-перфузии путем математической обработки, строились карты кровотока, по которым проводилось измерение максимального показателя TBF. Далее на картах кровотока, полученных методом pCASL, проводилось измерение TBF в той же области интереса. Нормирование показателей TBF проводилось к CBF, измеряемого в противоположном полушарии без указания локализации зоны измерения (белое/серое вещество). Статистически значимых различий в опухолевом кровотоке, полученном методом pCASL, при сравнении в группах LGG и HGG данное исследование не выявило. Такие результаты могут быть прежде всего связаны с использованием очень маленьких ROI (25—35 вокселей). На наш взгляд, не совсем корректно использовать одни и те же ROI при сравнении контрастных и бесконтрастных перфузионных методик из-за использования различных трейсеров в данных исследованиях. Обращает на себя внимание очень высокий разброс показателей кровотока не только в группе HGG (143,92±108,41), но и в группе LGG (137,34±76,77). В остальных работах и в нашем исследовании также такой выраженной гетерогенности групп не отмечалось.

В нашем исследовании использование как прямых (TBF), так и нормализованных показателей (nTBF) максимального кровотока в опухолях показало высокую чувствительность и специфичность в дифференциальной диагностике глиом высокой и низкой степени злокачественности.

Преимуществом нашей работы является большая выборка по сравнению с аналогичными исследованиями других авторов. Однако распределение пациентов по степени злокачественности глиом в нашем исследовании было неравномерным — глиом высокой степени злокачественности в 3 раза больше, чем глиом низкой степени злокачественности. В нашей работе не проводился анализ выживаемости и взаимосвязи опухолевого кровотока с индексом Ki-67 и наличием IDH-1, IDH-2, а также иных мутаций в генотипе опухолей. В дальнейшем планируется провести анализ еще большей выборки и сопоставить значения кровотока в опухолях с их генотипом.

Заключение

Исследование опухолевого кровотока методом pCASL показало достоверное различие как прямых, так и нормированных значений в группах глиом низкой и высокой степени злокачественности, а также высокую чувствительность и специфичность при дооперационной диагностике глиом головного мозга.

Исследование выполнено при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант РФФИ № 18−315−00384).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.Н. Пронин, А.А. Потапов, А.И. Баталов

Сбор и обработка материала — А.И. Баталов, Н.Е. Захарова, С.А. Горяйнов, Е.И. Шульц, А.А. Баев, Д.М. Челушкин

Статистическая обработка данных — Л.М. Фадеева, Э.Л. Погосбекян

Написание текста — А.И. Баталов

Редактирование — И.Н. Пронин, Н.Е. Захарова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail:batalov89@gmail.com

Комментарий

Данная статья посвящена актуальной проблеме нейроонкологии — определению степени злокачественности глиом головного мозга методом бесконтрастной перфузии. Материал представлен описанием 126 случаев глиом различной степени злокачественности с подтверждением по данным операций и биопсии.

Актуальность представленной статьи не вызывает сомнений, так как определение степени злокачественности глиомы с помощью методов неинвазивной диагностики имеет важное значение как для выбора тактики ведения пациента при первичном исследовании, так и для динамического наблюдения течения заболевания.

Материал изложен ясно, результаты отражают поставленные авторами задачи. Обращает на себя внимание применение ROC-анализа при статистической обработке результата. Определение чувствительности и специфичности метода с определением порогового значения показателя очень важно для любой диагностической методики. Авторы анализировали не только данные абсолютных значений TBF, но и относительные, что позволяет применять данную методику для МРТ других производителей.

Р.Н. Коновалов (Москва)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail