Связь активности ферментов крови пациенток, страдающих депрессивно-бредовыми состояниями, с особенностями ответа на психофармакотерапию

Такие распространенные заболевания, как шизофрения и шизоаффективное расстройство (ШАР), а также биполярное расстройство (БАР) являются существенным бременем для системы здравоохранения во всем мире [1, 2]. Крайне важным для нозологической дифференциации психотических состояний является исследование параметров их гетерогенности. С другой стороны, клинически значимо выявление показателей гомогенности внутри однородных в клиническом и нозологическом отношении групп. Проблема гетерогенности и гомогенности биологических параметров психотических состояний в рамках различных нозологических форм уже была освещена в ряде публикаций [3—5]. При этом было отмечено, что изучение этих аспектов могло бы помочь клиницистам в плане разработки адекватных персонализированных терапевтических стратегий [6, 7]. Понятие гетерогенность подразумевает вариабельность клинической картины психотических состояний, а также их параклинических параметров: функциональной связности между разными структурами мозга, нейроанатомических характеристик, генетических и биохимических особенностей [8, 9]. Определение нейробиологических биомаркеров позволяет учесть индивидуальные особенности пациента и, соответственно, повысить качество психофармакотерапии (ПФТ), обеспечив более точный прогноз ее эффективности. С другой стороны, гомогенность параметров внутри нозологически и синдромально однородных групп пациентов, подтвержденная на основе клинических или биологических признаков, помогает выявить общие, патогенетические механизмы, и, соответственно, предположить сходство ответа на ПФТ у данных пациентов. В настоящее время существует дефицит комплексных исследований, которые бы способствовали выявлению биомаркеров, подтверждающих клиническую, нозологическую и патогенетическую дифференциацию психотических состояний, на основе которых был бы возможен актуальный прогноз эффективности ПФТ.

Цель исследования — выявление биохимических параметров, коррелирующих с особенностями клинического ответа на ПФТ у пациенток с депрессивно-бредовыми состояниями различной нозологической природы.

Ретроспективное наблюдательное исследование проведено на клинической базе отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ФГБНУ РНЦПЗ.

Обследованы 55 пациенток в возрасте 18 — 52 лет с доминированием в клинической картине депрессивно-бредовых симптомов. Было выделено две подгруппы. Первая подруппа включала 34 пациентки с расстройствами шизофренического спектра (РШС) (шизофрения приступообразно-прогредиентная F20.02, шизоаффективное расстройство, F25.1). Вторая подгруппа включала 21 пациентку с расстройствами аффективного спектра (биполярное аффективное расстройство, F31.5).

Критерии включения: возраст (18—52 года), состояние соответствует критериям психоза в рамках указанных диагностических категорий по МКБ-10 с сочетанием депрессивных и психотических симптомов; добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: наличие анамнестических данных о нарушениях психического развития, клинически значимые хронические соматические и неврологические заболевания в стадии декомпенсации, зависимость от психоактивных веществ (ПАВ).

Контрольная группа — 45 женщин-добровольцев 18—52 лет без психических расстройств.

Использовались клинико-психопатологические, психометрические, биохимические, статистические методы исследования. Психометрические оценки тяжести состояния и выраженности симптомов выставлялись в баллах по клинической шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) и ее субшкалам позитивной PANSS-Pos и негативной симптоматики PANSS-Neg, общих психопатологических синдромов PANSS-Gen, также использовался суммарный балл PANSS-Tot [10]. Тяжесть депрессии оценивалась по шкале Гамильтона HAM-D [11].

В рамках курса активной ПФТ осуществлялся дифференцированный подбор медикаментозной терапии с учетом нозологической принадлежности и текущего состояния пациенток. Дозировки препаратов соответствовали стандартным терапевтическим диапазонам, принятым в рутинной клинической практике, и корректировались индивидуально на основании динамики симптоматики и переносимости лечения. В подгруппе расстройств шизофренического спектра приоритет отдавался типичным и атипичным антипсихотическим препаратам 2-го и 3-го поколений, а в подгруппе расстройств аффективного спектра — селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и специфическим серотонинергическим антидепрессантам.

Клиническое обследование пациентов по шкалам PANSS, HAM-D проводилось дважды: перед началом курса ПФТ и по его окончании; забор образцов крови проводился однократно до начала курса ПФТ. Баллы по PANSS или HAM-D после курса терапии обозначены как PANSS2 и HAM-D2. Параметры клинического ответа определялись по редукции баллов по PANSS и ее подшкалам, а также по редукции баллов по HAM-D (обозначены как redPANSS, redHAM-D).

Биохимические методы. В пробах крови пациенток определялась активность ряда ферментов кинетическими спектрофотометрическими методами. Активность ферментов энергетического митохондриального метаболизма цитохром с-оксидазы (ЦО) и креатинфосфокиназы (КФК), глутатионовых ферментов глутатионредуктазы (ГР), глутатион-S-трансферазы (ГСТ) и глутатионпероксидазы (ГП), ферментов глутаматного метаболизма глутаматдегидрогеназы (ГДГ) и активируемой фосфатом глутаминазы (ФАГ) в тромбоцитах и эритроцитах определяли как описано ранее [12—14], а также подсчитывали отношение активности эритроцитарных Гпэр и Грэр (Гпэр/Грэр) [15].

Исследование проведено с одобрения Этического комитета ФГБНУ РНЦПЗ (Протокол N926 от 27.03.2025) и в соответствии с этическими принципами проведения исследований с участием человека (Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации, пересмотр 2013 г). Все пациенты подписали информированное согласие на исследование. Исследование проведено с соблюдением защиты персональных данных пациентов.

Статистические методы. Для статистической обработки данных использовали программное обеспечение Statistica 8.0. При проверке нормальности распределения показателей по критерию Шапиро—Уилка выборка не соответствовала закону нормального распределения, и полученные данные анализировались с помощью непараметрических статистических методов анализа (критерий Манна—Уитни, корреляционный анализ с расчетом коэффициента ранговых корреляций Спирмена). Результаты представлены в виде медианы (Me) и квартилей [Q25; Q75]. Для разделения исследуемой выборки на кластеры, схожие или различающиеся между собой по изучаемым биохимическим показателям, использовался кластерный анализ. Кластерный анализ проводили методом каппа-средних, с заранее заданным числом кластеров, с предварительным нормированием переменных, используя алгоритмы программы Statistica 8.0. Различия и корреляции считали статистически значимыми при уровне p<0,05.

У пациентов выделенных подгрупп значимо различались баллы по PANSS-Neg до начала терапии (тест Манна—Уитни, p=0,04) и баллы по PANSS-Gen2 после терапии (p=0,04).

Базовые биохимические параметры для этих клинических подгрупп приведены в таблице.

Активность ферментов эритроцитов и тромбоцитов (Е/мг) в выделенных клинических подгруппах пациентов до начала курса фармакотерапии

Примечание. Значимые изменения — увеличение ↑ или снижение ↓ (U-тест Манна—Уитни): * — p=0,03, ** — p=0,003, по сравнению с контрольной группой; # — p=0,06, тенденция к различию у больных с РШС по сравнению с подгруппой с расстройствами аффективного спектра.

Note. Significant changes — increase ↑ or decrease ↓ (Mann—Whitney U-test): * — p=0.03, ** — p=0.003 vs. the control group; # — p=0.06, the tendency to a significant difference in patients with SSD compared to those with affective spectrum disorders.

Клинические подгруппы РШС и расстройств аффективного спектра значимо отличались от контрольной группы по активности ЦО и ГДГ.

В подгруппах, выделенных на основании нозологической принадлежности, обнаружены значимые корреляции, связывающие биологические параметры и redPANSS либо оценки по окончании курса фармакотерапии (PANSS2, HAM — D2). Так, в подгруппе расстройства аффективного спектра (n=21) наблюдались прямые корреляции уровней активности КФК и redPANSS: как redPANSS-Pos (R=0,43, p=0,04), так и redPANSS-Neg (R=0,47, p=0,02), и при этом уровни активности КФК связаны обратной корреляцией с PANSS-Neg2 после курса терапии (R=–0,52, p=0,01) логично. То есть, чем выше была активность КФК до начала лечения, тем больше снизились баллы по PANSS за курс лечения, оказался лучше эффект лечения. Уровни активности ГДГ имели обратную корреляцию с выраженностью психотической симптоматики по PANSS-Pos2 (R=–0,48, p=0,01) и PANSS-Tot2 (R=–0,43, p=0,038). То есть, чем выше была активность ГДГ до лечения, тем ниже баллы по PANSS после курса ПФТ и лучше состояние пациентки. В этой подгруппе прослеживалась обратная корреляция возраста пациенток с redPANSS-Tot (R=–0,44, p=0,034): чем старше пациентка, тем меньше степень редукции баллов по PANSS, хуже эффект от лечения.

В подгруппе РШС (n=34) также обнаружены значимые корреляции биохимических параметров с изменением состояния пациенток под действием ПФТ. Так, уровни активности КФК и ГСТ были связаны прямыми корреляциями с redPANSS-Pos (R=0,38, p=0,032 и R=0,44, p=0,01). Это означает, что чем выше были уровни активности КФК и ГСТ до лечения, тем больше снизились баллы по PANSS за курс лечения у пациенток, и клинический ответ на ПФТ был более выраженным с точки зрения редукции продуктивной симптоматики. Уровни активности эритроцитарных ферментов (Гпэр и отношение Гпэр/Грэр) прямо коррелировали с PANSS-Tot2, PANSS-Neg2 и PANSS-Gen2 (R=0,39, p=0,028, R=0,36, p=0,045, R=0,35, p=0,049). Это означает, что чем выше были активность Гпэр и отношение Гпэр/Грэр, тем выше оказались баллы по PANSS после лечения и тем хуже состояние пациентки.

Выделение подгрупп на основании биохимических признаков — по всем нормированным (стандартизованным) признакам (уровням активности ферментов). Кластеризация по всем биохимическим параметрам дала два близких по численности кластера (29 и 26 пациентов).

В большем кластере (n=29) активности ГР и ГСТ были значимо снижены, а активность ГСТэр повышена относительно контрольной группы (p=0,001). При анализе клинико-биологических корреляций обнаружено, что уровень КФК прямо коррелирует с redPANSS-Tot (R=0,47, p=0,009), а также redPANSS-Pos, redPANSS-Neg, redPANSS-Gen (R=0,53, p=0,003, R=0,43, p=0,02, R=0,38, p=0,044), при этом связь уровня КФК с redPANSS-Pos самая сильная (коэффициент корреляции R>0,5). Логично, что уровни КФК связаны обратными связями с PANSS-Tot2 — оценками после курса ПФТ (R=–0,47, p=0,02). В этом кластере обнаружена обратная зависимость redHAM-D от возраста: чем старше пациентка, тем меньше снижаются баллы по HAM-D за курс лечения (R=–0,51, p=0,006) и чем больше возраст пациентки, тем выше баллы HAM-D2 (R=0,43, p=0,02), как и больше выраженность негативной симптоматики по PANSS-Neg2 (R=0,37, p=0,048). Что касается остальных биохимических параметров, уровень ГСТ прямо коррелирует с redPANSS-Pos (R=0,39, p=0,036), а уровень ГДГ обратно коррелирует с PANSS-Tot2 (R=–0,39, p=0,039).

В меньшем кластере (n=26) активности ЦО, ГДГ и ГСТэр снижены относительно контрольной группы (p=0,007). В этом кластере имеются следующие клинико-биологические связи: уровень ГСТэр прямо коррелирует с redPANSS-Neg (R=0,46, p=0,02), а ФАГ — с redHAM-D и с HAM-D2 (R=–0,44, p=0,045, и R=0,54, p=0,01 соответственно).

Для прогноза эффективности антипсихотической ПФТ важно выделить из гетерогенных популяций пациентов с психозами более гомогенные подгруппы. На первом этапе настоящего исследования были выделены две подгруппы пациентов на основе принадлежности к нозологическим категориям (РШС и аффективные расстройства) [3]. В этих подгруппах были обнаружены клинико-биологические корреляции с высокими коэффициентами Спирмена R (около 0,5, что свидетельствует о средней степени силы связанности признаков) при высокой степени значимости (p). Так, в обеих подгруппах чем выше была активность КФК до начала лечения, тем больше снизились баллы по PANSS за курс лечения и лучше эффект ПФТ. Для подгруппы расстройства аффективного спектра то же справедливо и для активности ГДГ: чем выше была активность ГДГ до лечения, тем ниже баллы по PANSS после курса лечения и лучше состояние пациентки. Для подгруппы РШС наблюдались прямые связи ГСТ с redPANSS-Pos, а активности эритроцитарных ферментов Гпэр, Гпэр/Грэр — с оценками по PANSS после курса ПФТ.

Однако отметим трудность выделения подгрупп по клиническим признакам пациенток при поступлении (госпитализации), особенно при первом приступе: в самом начале курса классифицировать пациенток на основе только клинической симптоматики и индивидуализировать ПФТ затруднительно [3, 9]. Поэтому для классификации пациенток до начала курса ПФТ на подгруппы с разным прогнозом качества клинического ответа надежнее было бы применить биомаркеры, определяемые посредством лабораторных анализов, которые облегчили бы прогноз качества ПФТ внутри выделенных подгрупп. В связи с этим является очень важным поиск потенциальных кандидатов в биомаркеры, которые позволили бы прогнозировать качество клинического ответа путем классификации пациентов по биохимическим параметрам до начала курса ПФТ [16—18]. Как показал опыт, выделение подгрупп может быть реализовано с применением кластерного анализа, при этом кластеризация проводится по любому сочетанию переменных (предварительно нормированных признаков) с последующим отбором наиболее информативных результатов. В настоящем исследовании в подгруппах, выделенных кластерным анализом по биохимическим признакам, удалось найти потенциальные биомаркеры, то есть обнаружить значимые корреляции между уровнями активности ферментов до ПФТ и степенью редукции баллов по PANSS и по HAM-D за курс ПФТ. Также дополнительно обнаружены значимые корреляции между уровнями активности ферментов до ПФТ и набранными после курса ПФТ баллами по PANSS и по HAM-D.

Так, при кластеризации по всем биохимическим признакам в одном из выделенных кластеров более высокие уровни активности КФК, ГСТ, ГДГ оказались благоприятными признаками выраженного клинического ответа (лучшей реакцией на ПФТ) в отношении депрессивной и психотической симптоматики. Во втором кластере благоприятными признаками редукции негативной симптоматики и депрессии послужили высокая активность ГСТэр и низкая активность ФАГ.

То есть, классификация пациентов по всем биохимическим признакам (ЦО, КФК, ФАГ, ГР, ГСТ, Гпэр, Гпэр/Грэр) выявила наличие связей отдельных параметров с особенностями клинического ответа пациенток на ПФТ.

Анализ влияния возраста на качество клинического ответа показал, что у пациенток более старшего возраста качество клинического ответа хуже. Так, бóльший возраст оказался неблагоприятным признаком в отношении терапии психотических симптомов в подгруппе расстройств аффективного спектра, а также в одном из кластеров, выделенных по биохимическим параметрам. Это означает, что данный признак можно было бы в дальнейшем учитывать при прогнозе качества клинического ответа, но только в отдельных заранее выделенных подгруппах с учетом биохимических показателей. В расчетах возраст рассматривался как отдельная переменная, а не в совокупности с остальными параметрами, при этом вычислялись только парные корреляции Спирмена. Значимых корреляций качества клинического ответа с длительностью заболевания не выявлено.

Ограничения исследования. Поскольку в настоящее исследование были включены только женщины, его результаты не могут быть экстраполированы на мужчин. Настоящее исследование сосредоточено на поиске биомаркеров, связанных с качеством и особенностями клинического ответа пациенток на применяемую в настоящее время в рутинной практике ПФТ, однако эффективность и переносимость ПФТ в условиях стационара неодинакова и варьирует в широких пределах даже при монотерапии [19]. В настоящем исследовании анализ влияния типа основной терапии на выраженность клинического ответа не проводился из-за применения полифармакотерапии, обусловленного состоянием пациенток при госпитализации.

Мы сфокусировались лишь на узком временнόм промежутке течения психотического заболевания — госпитализации в стационар и терапевтическом курсе ПФТ как на наиболее контролируемом и хорошо документируемом отрезке времени. Поэтому на основании полученных результатов невозможно судить об устойчивости лекарственной ремиссии, достигнутой за курс ПФТ в стационаре. Также невозможно экстраполировать динамику показателей клинического состояния (течение болезни) за пределы временных рамок наблюдения. Для этого потребуются более углубленные лонгитюдные исследования. Помимо этого отметим лишь относительную пригодность PANSS и HAM-D как инструментов измерения клинического ответа на ПФТ в рамках различных диагностических категорий [10, 11]. Также в работе проводились только парные корреляции и парные сравнения, и уровень значимости p не корректировали поправками для множественных сравнений, поскольку при их введении могут быть утеряны важные связи. В работе приведены точные расчетные значения p, поэтому легко видеть, какие корреляции могут стать ниже уровня значимости при введении поправки. Так, при коррекции для множественных сравнений и ужесточении уровня значимости в большем кластере (n=29) сохранится связь уровня активности КФК с redPANSS-Tot, а в меньшем кластере (n=26) — связь уровня ФАГ с баллами по HAM-D после курса ПФТ. Обнаружение потенциальных кандидатов в биомаркеры клинического ответа можно рассматривать как базис для проведения дальнейших исследований на расширенных группах пациентов с ужесточением уровня значимости, а также с оценкой вклада типа основной ПФТ в качество клинического ответа [20, 21].

Прогноз клинического ответа на ПФТ с привлечением подходов биологической психиатрии мог бы способствовать решению актуальных задач клинической психиатрии. Значимые корреляции биохимических параметров с оценками по психометрическим шкалам после курса лечения либо с изменением сумм баллов по этим шкалам за курс лечения, обнаруженные в разных подгруппах, выделенных как на основании нозологической принадлежности, так и только на основе значений биохимических признаков до курса ПФТ, позволяют надеяться на то, что биохимические параметры потенциально могут быть применены в будущем в клинической практике в целях прогноза качества клинического ответа на ПФТ, проводимую пациенткам в стационаре, при условии предварительного дифференцирования пациенток на подгруппы. Вероятно, это позволит выделить пациенток с прогнозируемым недостаточным ответом на ПФТ, рутинно проводимую в стационаре, для того чтобы ввести дополнительные лекарственные средства для улучшения качества и переносимости основной ПФТ.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Савушкина О.К., Олейчик И.В.; сбор и обработка материала — Сизов С.В., Прохорова Т.А., Баранов П.А., Терешкина Е.Б., Воробьева Е.А.; статистический анализ данных — Савушкина О.К.; написание текста — Бурбаева Г.Ш.; Бокша И.С.; научное редактирование — Чайка Ю.А., Семина Е.В.

Authors contribution: study design and concept —Savushkina O.K., Oleichik I.V.; data collection and processing — Sizov S.V., Prokhorova T.A., Baranov P.A., Tereshkina E.B., Vorobyeva E.A.; statistical analysis — Savushkina O.K.; text writing — Burbaeva G.Sh.; Boksha I.S.; scientific editing — Chaika Yu.A., Semina E.V.

Финансирование: исследование выполнено в рамках программы по Государственному заданию ФГБНУ РНЦПЗ «Биологические маркеры психических и нейродегенеративных заболеваний: фундаментальные и прикладные аспекты» (тема FURU-2024-0016 (№124020700032-9).

Financial Support: the study was conducted as part of the State Assignment of the Centre for Mental Health Research, titled «Biological Markers of Mental and Neurodegenerative Diseases: Fundamental and Applied Aspects» (topic FURU-2024-0016 (No. 124020700032-9).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.