Новые возможности ранней диагностики когнитивных нарушений с использованием технологии отслеживания положения глаз

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВО3) в мире увеличивается распространенность заболеваний, характеризующихся развитием когнитивных нарушений. Ожидается, что к 2030 году число лиц с деменцией достигнет 78 млн, а к 2050 году — 139 млн [1]. Когнитивные расстройства, по сути, представляют собой синдром, возникающий под воздействием различных факторов. Эти нарушения развиваются на фоне широкого спектра состояний, основная часть которых связана с первичными нейродегенеративными заболеваниями, в частности с болезнью Альцгеймера, которая в первую очередь характеризуется постепенным ухудшением когнитивных функций [2]. Помимо первичных форм значительное количество случаев обусловлено вторичными нарушениями, часто возникающими вследствие хронической цереброваскулярной патологии. В этих случаях когнитивные расстройства выступают обязательным синдромом, свидетельствуя о серьезных изменениях в мозговой деятельности [3].

Важно отметить, что любые неврологические или соматические заболевания, приводящие к структурным изменениям или функциональным нарушениям головного мозга, могут вызвать расстройства когнитивных функций [4]. Особенно высокий риск наблюдается в тот момент, когда затрагиваются ключевые для интеллектуально-мнестической деятельности области мозга и их нейронные связи, что, в конечном итоге, приводит к разрыву структурных и функциональных взаимосвязей в головном мозге [5, 6].

Болезнь Альцгеймера рассматривается как одна из актуальных проблем современного здравоохранения. Она входит в пятерку болезней, чаще всего приводящих к смерти во всем мире. Непосредственными причинами смерти являются осложнения, связанные с этим заболеванием, например, пневмония, возникающая из-за ухудшения общего состояния здоровья пациентов с деменцией [7]. Само заболевание служит катализатором для прогрессирования множества сопутствующих патологий, существенно влияющих на продолжительность и качество жизни пациентов.

Рост числа пациентов с деменцией влечет за собой значительные экономические затраты как для государства, так и для родственников больного. Например, на Британских островах расходы на уход и поддержку одного человека с деменцией составляют около 73712 евро в год [8]. В 2021 году в США общие выплаты на лечение, длительный уход и услуги хосписа для людей в возрасте 65 лет и старше с деменцией составили 355 млрд долларов [4].

В настоящее время диагностика когнитивных нарушений предусматривает комплексный подход, при этом наиболее информативными являются результаты нейропсихологического тестирования и применения методов структурной и функциональной нейровизуализации (МРТ и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)). Биологические маркеры, такие как уровень β-амилоида и тау-протеина в ЦСЖ, также могут помочь в клинической диагностике [9]. Тем не менее упомянутые диагностические методы не могут широко использоваться в массовой практике из-за высокой стоимости и ограниченной доступности, что приводит к снижению эффективной диагностики заболеваний, приводящих к развитию когнитивных нарушений на ранних стадиях заболевания. В связи с тем, что болезнь Альцгеймера и цереброваскулярная патология — прогрессирующие заболевания, выявление додементных нарушений когнитивных функций и инициация терапии на ранних стадиях позволяют продлить относительно полноценное функционирование пациента до 3—8 лет.

С учетом возрастающей распространенности деменции и сопутствующих экономических нагрузок необходимы разработка и внедрение доступных и эффективных методов ранней диагностики додементных когнитивных нарушений. Кроме того, раннее выявление когнитивных нарушений может повысить вероятность разработки новых лекарственных средств, которые оказывали бы более эффективное воздействие на ранних этапах развития патологического процесса [10].

Одним из перспективных направлений является использование технологий отслеживания движений глаз (Eye-tracking) [11]. Eye-tracking можно использовать для оценки выполнения различных когнитивных задач, а именно: во время исследования восприятия сцен, распознавания объектов, пространственной памяти, выполнения различных видео-задач и визуального поиска [12]. Такой метод позволяет выявлять изменения когнитивных процессов при помощи определения меняющихся паттернов движения глаз. В свою очередь, это является основой для его использования как диагностического инструмента для раннего выявления предикторов развивающегося патологического процесса [13].

Движения глаз играют ключевую роль в процессе визуального восприятия, обеспечивая точную фиксацию и ориентацию взгляда на различные объекты. Эти движения можно классифицировать на два основных типа в зависимости от их функции [14]. Первый тип движений обеспечивает удержание взора в области желтого пятна (макулы) после обнаружения интересующего объекта (рис. 1 на цв. вклейке). Она включает в себя механизмы, которые обеспечивают стабильность проекции изображения в области макулы, несмотря на движения головой и изменения положения тела в пространстве. К ним относятся фиксация, вестибулоокулярный рефлекс и оптикокинетическое движение. Фиксации отвечают за удержание проекции объекта в области желтого пятна сетчатки, когда голова остается неподвижной [15]. Вестибулоокулярный рефлекс активируется при кратковременных движениях головой, помогая сохранить стабильность проекции изображения в области желтого пятна, что особенно важно для поддержания его четкого восприятия [16]. Оптокинетическое движение, в свою очередь, задействуется при слежении за движущимся объектом, обеспечивая продолжительную стабилизацию изображения на сетчатке [17].

Рис. 1. Макула (желтое пятно) — область сетчатки, состоящая из фоторецепторов — палочек и колбочек. Отвечает за центральное, цветовое зрение с высоким разрешением. В области наиболее ясного видения, центральной ямке (фовеа), находятся только колбочки.

Второй тип движений включает движения, которые направляют взор при переключении между объектами, поддерживая их проекцию в область желтого пятна и центральной ямки, позволяя добиться наибольшей остроты зрения человека. В эту группу входят саккады, плавные (следящие) и вергентные движения. Саккады представляют собой быстрые перемещения глаз, позволяющие переключать фокус внимания с одного объекта на другой. Следящие движения обеспечивают устойчивое слежение за движущимися объектами, удерживая их изображение на макуле [18]. Вергентные движения, такие как конвергенция и дивергенция, позволяют глазам перемещаться в противоположные стороны, обеспечивая одновременное восприятие одного объекта желтыми пятнами обоих глаз, что необходимо для стереоскопического зрения и оценки расстояния [19].

Такие типы движений глаз требуют высокой степени координации между шестью экстраокулярными мышцами, иннервируемыми III, IV и VI черепными нервами. Совместная работа этих мышц, контролируемая высшими центрами, расположенными в стволе и коре головного мозга, с участием корковых и подкорковых путей, приводит к обеспечению точности и согласованности движений глаз, необходимых для эффективного визуального восприятия. При этом их реализация связана с более сложной обработкой и может отражать уровень эффективности когнитивных процессов в различных когнитивных сферах (например, память, внимание и регуляторные функции). Каждая мышца выполняет специфические функции, такие как аддукция, абдукция, инторсия и эксторсия (то есть комбинация вертикальных и ротаторных движений глаза), вращение вокруг вертикальной и горизонтальной осей, содружественные движения — верзионные и вергентные.

Фиксация — это не статическое пассивное состояние, а скорее результат активного нейронного процесса. То есть это мерцательные движения, которые не обнаруживаются при стандартном клиническом осмотре. Однако эти мельчайшие движения играют важную роль в нашем зрительном восприятии и, следовательно, в когнитивных функциях. Человек нуждается в фиксационных движениях из-за неравномерного распределения фоторецепторов в сетчатке. Глаза должны быть максимально точно направлены на визуально интересующий нас объект. Если свет падает на парафовеальную или периферическую область сетчатки, острота зрения начинает снижаться. Также фиксационные движения предотвращают адаптацию рецепторов сетчатки, явления, при котором чувствительность палочек и колбочек со временем снижается, и они начинают слабее реагировать на свет и, в конечном итоге, уменьшается и активность нейронов, ответственных за обработку визуальной информации. Таким образом, глазам человека необходимы постоянные микроскопические движения для предотвращения потери чувствительности к световому стимулу.

Фиксационные движения регулируются следующими механизмами: «произвольная фиксация», которая позволяет совершать волевые движения глаз для обнаружения интересующего человека объекта, и «непроизвольная фиксация» — приковывающий взгляд к интересующей области и не позволяющий ей исчезнуть. Первый вариант регулируется при помощи центров, расположенных билатерально в премоторных областях лобных долей. В свою очередь, второй механизм обеспечивают вторичные зрительные поля. Для прекращений «фиксации» взгляда необходимы произвольные импульсы, направленные опять же из премоторных областей лобных долей [20]. При двустороннем поражении премоторных областей у человека может наблюдаться невозможность осуществления произвольного перевода своего взгляда с зафиксированной области на новую область интереса. Для этого ему необходимо закрыть глаза и только после этого появится возможность перевода взгляда на интересующий объект. При поражении вторичных полей, наоборот, у человека нарушена способность удержания своего взгляд на объекте внимания.

Стоит понимать, что в какой-то момент в рецепторах сетчатки, палочках и колбочках развивается процесс адаптации к свету, то есть при сохранении воздействия стимула уровень их активности начинает снижаться.

В основном фиксационные движения являются непроизвольными и включают в себя три вида движений (рис. 2). Первый вид — тремор. Это непроизвольное волнообразное движение глаз [21], происходящее с частотой ~ 90 Гц и амплитудой, соответствующей диаметру центральной ямки. Тремор осуществляется непрерывно и представляет собой небольшие, высокочастотные колебания глаз, происходящие даже при попытке фиксировать взгляд на конкретном объекте. Эти микродвижения стабилизируют поток информации, поступающий от фоторецепторов к нейронам [21], предотвращая адаптацию рецепторов косвенно за счет постоянного обновления стимулов на сетчатке. Однако существуют работы, которые ставят под сомнение наличие этого вида движения глаз. Например, в работе S.B. Stevenson и соавт. [22] использовали в своем исследовании адаптивный оптический сканирующий лазерный офтальмоскоп. Тем не менее, существует некоторая доказательная база, свидетельствующая о возможной роли тремора в визуальном восприятии. Так, исследование [23] показывает, что тремор может способствовать восприятию путем синхронизации ганглиозных клеток сетчатки.

Рис. 2. Фиксационное движение глаз представляет активный процесс, направленный на возвращение интересующего объекта в область центральной ямки. Это движения совершаются по площади всего желтого пятна и состоят из тремора, дрейфа и микросаккад.

Фиксационное движение глаз представляет активный процесс, направленный на возвращение интересующего объекта в область центральной ямки. Эти движения совершаются по площади всего желтого пятна и состоят из тремора, дрейфа и микросаккад.

Второй вид движений — дрейф. Это движение происходит параллельно с тремором и представляет собой медленные движения глаз, которые наблюдаются в промежутках между микросаккадами. В отличие от тремора, который характеризуется высокой частотой, дрейф представляет собой медленные и плавные движения глаз. Во время дрейфа изображение фиксируемого объекта может смещаться по сетчатке. Изначально дрейф считался случайным движением, обусловленный нестабильностью глазодвигательной системы [24]. Однако позднее исследования показали, что они выполняют компенсирующую функцию, поддерживая точную зрительную фиксацию интересующего объекта на желтом пятне сетчатки [25]. Тремор и дрейф глаз, скорее всего, являются параллельными и неразрывно связанными процессами, обусловленными непроизвольной и повышенной активностью глазных мышц.

Тремор глаз создает основу для небольших, высокочастотных колебаний, связанных с непроизвольной мышечной активностью. В то же время дрейф глаз выступает как центральный механизм, возникающий из-за нейронной активности, который компенсирует эти микродвижения, обеспечивая стабильность и точность визуального восприятия. Вместе тремор и дрейф работают в синергизме, постоянно обновляя визуальные стимулы на сетчатке и предотвращая адаптацию нейронов к постоянным стимулам. Данное предположение подтверждается исследованием [26], в котором отметили, что у пациентов с повреждением ствола мозга и изменением уровня сознания наблюдается тремор с более низкой частотой или его отсутствие, чем у здоровых людей.

И третий вид движений — микросаккады, то есть рывковые движения. Они переносят свет через несколько десятков или сотен фоторецепторов сетчатки [27]. Одной из возможных функций микросаккад может являться рефлекторное движение, которое перемещает изображение с периферии желтого пятна, вызванное дрейфом, к центральной ямке желтого пятна [28]. Взаимосвязь между скоростью и амплитудой (длиной) микросаккад обозначается «основной последовательностью», аналогично макросаккадам [27, 29]. Поэтому было высказано предположение [30], что микросаккады и саккады могут генерироваться одними и теми же механизмами (при помощи нейронов, расположенных в верхних холмиках среднего мозга) [31]. Не было выявлено никакой корреляции между остротой зрения и изменениями амплитуды микросаккад [29].

Для исследования паттернов движения глаз используются устройства с высокой частотой обновления данных и высокой точностью отслеживания координат, чтобы точно фиксировать как быстро изменяющиеся направление взгляда, так и его точное положение в пространстве. Мы считаем, что анализ объективных глазодвигательных параметров (фиксации, саккады, зрачковые реакции) и их последующий анализ как по отдельности, так и в совокупности, позволит не только выявлять признаки наличия недементных когнитивных нарушений, но и предсказывать динамику их прогрессирования.

Цель исследования — разработка методики комплексной оценки фиксационных движений глаз у пациентов с недементными когнитивными нарушениями.

В своей работе мы использовали eye-tracker (ай-трекер) Pupil Invisible [32]. Ай-трекер представляет собой стандартные очки, подключающиеся к телефону посредством USB-C кабеля (рис. 3). В такой конфигурации телефон выполняет функции зарядного устройства для очков и служит местом хранения необработанных данных.

Рис. 3. Схема ай-трекера Pupil Invisible.

В оправу встроены две камеры для съемки глаз и два инфракрасных светодиода. Сюжетная камера позволяет записывать все то, что видит непосредственно испытуемый. В правую дужку встроен разъем USB-C. Для активации eye-tracker его необходимо подключить к телефону.

В телефоне можно предварительно просмотреть записанные сцены и направление взгляда, после чего данные переносятся в специализированное облачное хранилище разработчика: Pupil Cloud. Сами движения глаз считываются благодаря двум инфракрасным датчикам, которые встроены в дужки ай-трекера и представляют собой инфракрасные светодиоды, испускающие пучки света длиной волны 850 нм, за счет чего обеспечивается регистрация периодов фиксаций глаз. Также на левой дужке оправы установлена сюжетная камера, которая необходима для фиксации того, что видит испытуемый в момент исследования. Камера оснащена встроенным микрофоном, что обеспечивает дополнительную контекстуальную информацию для анализа движений глаз. Детектор фиксаций обрабатывает два потока данных: временной ряд информации о взгляде с частотой до 200 Гц и видеопоток с передней камеры с частотой до 30 Гц. Это позволяет системе определять моменты фиксации, их продолжительность и координаты относительно предъявляемого стимула.

При разработке эксперимента использовалась программа PsychoPy [33], которая позволила создать последовательность визуальных стимулов с аудио- и текстовым сопровождением. Эксперимент состоял из двух частей, в каждой из которых предъявлялись одни и те же три изображения: «Утро в сосновом бору» И.И. Шишкина; «Охотники на привале» В.Г. Перова; «Сватовство майора» П.А. Федотова. Главное отличие между частями заключалась в задачах, которые ставились перед испытуемыми. В первой — стимулы предъявлялись в течение 10 секунд с целью внимательного их осмотра и запоминания изображенных на них элементов. Во второй же части от участников требовалось как можно быстрее найти на предъявляемом стимуле конкретный элемент, зафиксировать на нем взгляд и сообщить о выполненном действии врачу. В данном случае мы опирались на работу отечественного физиолога А.Л. Ярбуса, который выдвинул гипотезу, что человек направляет свой взгляд на участки изображения, которые являются «полезными или значимыми» для их восприятия. В своих исследованиях, где фиксировались движения глаз, исследуемого при изучении картины И.Е. Репина «Не ждали», Ярбус Л.А. сделал важные выводы о том, что экспериментальные задачи влияют на траекторию взгляда испытуемого [28]. Стоит отметить, что такое умозаключение как подтверждалось [34], так и опровергалось [35].

В нашей работе был сделан акцент на анализе параметров фиксаций взгляда. Каждая фиксация характеризуется несколькими параметрами взгляда: ее продолжительностью (сколько времени взгляд удерживался на объекте) и координатами (на какие именно точки направлен взгляд).

При оценке эксперимента производился анализ записи всего тестирования, на которой фиксировались все происходящие во время проведения теста события. Затем, на отображаемый стимул накладывались данные о фиксациях взгляда испытуемого. Такой метод позволяет детально наблюдать весь процесс тестирования, видя каждое движение глаз в реальном времени. Однако этот метод имеет два основных недостатка. Во-первых, время, затрачиваемое на просмотр и анализ видеозаписей, прямо пропорционально длительности самого тестирования. Во-вторых, требуется индивидуальный просмотр каждой записи участника, что значительно увеличивает объем работы.

К сожалению, в процессе анализа литературы, не были найдены исследования, которые бы подтверждали эффективность и надежность данной методики. Также сложность заключается в математической обработке получаемых результатов вследствие их большого количества и отсутствия стандартных методов отсчета, в связи с чем для решения задачи исследования было разработано дополнительное программное обеспечение на основе Wolfram и Python [36].

Дополнительное программное обеспечение позволяет качественно анализировать изображение. По результатам анализа выстраивается тепловая карта (рис. 4 и 5 см. на цв. вклейке). Она объединяет в себе все точки «фиксаций» взгляда испытуемого за период предъявляемого ему стимула. Таким образом, распределение зон внимания отображаются на ней при помощи цветового градиента, который служит показателем того, какие элементы стимула привлекли наибольшее внимание. «Теплые» цвета обозначают наибольшую плотность фиксаций в данной области, следовательно, и наибольший интерес для испытуемого, более «холодные» соответствуют меньшей плотности фиксаций — снижение внимания к этой области предъявляемого стимула.

Рис. 4. Результаты испытуемого, который удовлетворительно выполнил поставленную перед ним задачу.

Рис. 5. Результаты испытуемого, не выполнившего поставленную перед ним задачу.

Особенностью разработанной методики является то, что не только построение тепловой карты относительно стимула, но и его разделение на определенное количество зон, что позволяет врачу быстро ориентироваться в полученных результатах относительно поставленной задачи. Это достигается путем расчета площади определенного сектора изображения по отношению к общей площади стимула при выполнении поставленной задачи. Для этого стимульное изображение было разделено на 100 секторов, каждый из которых занимает определенную координату. Далее производится оценка плотности засветки каждого сектора стимула, что позволяет оценить распределение внимание на отдельных частях изображения, а также параллельно происходит вычисление площади «теплового пятна» [37]. Помимо построения тепловой карты также выводится дополнительное числовое сопровождение каждого сектора (табл. 1, 2). В таблице отображается количество фиксаций и областей внимания (gaze) относительно определенных областей изображения, которые, по сути, являются компонентами непосредственно самого активного процесса фиксаций — тремора, дрейфа и микросаккад. Также отображается продолжительность фиксаций и процентное соотношения покрытия тепловой картой определенного сектора относительного площади всего изображения.

Таблица 1. Числовые характеристики фиксаций первого участника в определенных секторах

Таблица 2. Числовые характеристики фиксаций второго участника в определенных секторах

На рис. 4 и 5 представлены результаты здорового обследуемого в сравнении с пациентом, у которого был установлен диагноз первичной прогрессирующей афазии, и который не смог выполнить поставленную перед ним задачу (найти собаку). Видно, что здоровый человек правильно справился с поставленной задачей (см. рис. 4); центр его внимания сфокусирован в нужной зоне предъявленного изображения, площадь «теплового пятна» составила примерно 4%, с максимальной областью фиксаций в секторах 41 и 42 (см. табл. 1). В свою очередь, второй испытуемый не справился с поставленной перед ним задачей (см. рис. 5).

Акцент его внимания был смещен к ближайшим объектам, а именно на фигуру одного из охотников и на область привала с достаточно высокой плотностью фиксаций. «Тепловое пятно» размыто и больше по плотности, зоны внимания меньше. Возможно, это можно объяснить патологическим сужением «зрительного внимания», которое характеризуется неспособностью распознания элементов изображения. Планомерный перевод взгляда с одного компонента изображения на другой невозможен, и мы наблюдаем беспорядочное движение взгляда, что и отображается в такой обширной «тепловой карте».

Таким образом, разработанный метод не требует сложной математической обработки данных оператором (врачом), но позволяет сразу получить качественную оценку предъявляемых задач.

В настоящее время широкое использование метода ай-трекинга в исследованиях затруднено из-за сложностей обработки получаемых данных и, самое главное, их интерпретации. Эти данные представляют собой обширный массив информации, требующий продвинутых математических методов для анализа, что варьируется в зависимости от конкретных задач исследования. Стоит обратить внимание и на то, что большая часть оборудования, которое предложено на коммерческом рынке, ориентировано на маркетинговые исследования и не предоставляет возможности для точной количественной и качественной оценок получаемой информации, что необходимо в медицинских исследованиях. Отсутствие унифицированных стандартов оценки выявляемых отклонений также ограничивает применение данного метода в различных областях. Важно отметить, что успешность и точность исследований во многом зависят от возможностей используемого оборудования.

В рамках проведенного исследования была разработана перспективная методика оценки интегративных показателей когнитивных функций, которая обладает потенциалом для широкого применения в клинической практике. Эта методика направлена на выявление когнитивных нарушений как на ранних этапах развития различных заболеваний нервной системы, так и астенических состояний, и переутомления у операторов различного профиля.

На втором этапе исследования планируется расширение выборки пациентов для выявления характерных паттернов изменений движений глаз при выполнении когнитивных задач, как у здоровых лиц, так и у пациентов с когнитивными нарушениями, обусловленными различными заболеваниями нервной системы. А также создание оборудования, которое отвечало бы всем техническим и медицинским критериям для более углубленного исследования в данной области, и усовершенствование математической модели.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.