Среди основных проблем медицины в последнее десятилетие резко возрос интерес к изучению различных аспектов когнитивных нарушений. Характеризуя значимость проблемы, чаще всего публикуются данные о числе лиц с деменцией, этот показатель уже превышает 50 млн человек в мире. При этом прогнозы ВОЗ еще более неутешительны — рост показателя до 152 млн пациентов к 2050 г. [1]. В ближайшей перспективе прогнозируется рост числа лиц пожилого и старческого возраста, что неизбежно приведет к увеличению числа пациентов с когнитивными расстройствами различной степени выраженности, включая деменцию, развитие которой требует постоянного ухода, лечения и социальной поддержки. Несмотря на огромные усилия, существенные экономические затраты, значимого перелома в этой траектории пока не случилось. Одной из явных тенденций научных изысканий сегодня является отчетливое смещение вектора интересов в сторону начальных этапов когнитивной дисфункции [2].

Процесс перехода от когнитивной нормы к деменции в большинстве случаев постепенный, включающий как доклинические изменения, так и преддементные состояния [3]. Таким образом, когнитивное расстройство представляет собой континуум нарушений, включающий и деменцию, и начальные симптомы, поэтому одним из возможных очевидных шагов являются выявление лиц с ранними признаками когнитивной дисфункции и применение к ним комплекса профилактических и лечебных мероприятий. Основная сложность этого направления заключается в отсутствии единого подхода к выявлению, кодированию, классификации и применению критериев диагностики додементных стадий когнитивных нарушений.

Цель исследования — провести сравнительный анализ существующих подходов к определению начальных стадий когнитивного снижения, на основе которого предложить универсальный практический подход к их кодированию и разработать критерии диагностики.

Материал и методы

Выполнен сравнительный анализ доступных данных литературы, включая отечественные и иностранные источники, представленные в базах данных PubMed, eLibrary, в которых отражены вопросы определения, диагностики, профилактики и лечения додементных стадий когнитивного дефицита.

Проведение исследования одобрено локальным Этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова».

Результаты

На сегодняшний день предложено несколько синдромов, предшествующих деменции, но лишь умеренное когнитивное расстройство (УКР) имеет более четко сформулированные критерии исследования, которые дают возможность для дальнейшего изучения особенностей и темпов прогрессирования когнитивной дисфункции [4].

В 1982 г. были опубликованы две независимо разработанные системы стадирования прогрессирующего снижения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера: клиническая рейтинговая шкала деменции (англ.: Clinical Dementia Rating, (CDR)) и глобальная (общая) шкала ухудшения состояния (англ.: Global Deterioration Scale, (GDS)), в которых были выделены стадии, соответствующие современной концепции УКР [5, 6]. Определение и критерии диагностики этой стадии когнитивного снижения были представлены более 25 лет назад R. Petersen, и в последующем уточнены и существенно дополнены [7—9]. Согласно современным представлениям, УКР — это нарушения в одной или нескольких сферах когнитивной деятельности, вызванные структурным или функциональным нарушением головного мозга, которые не соответствуют возрастной норме, могут вызывать затруднения при осуществлении сложных видов деятельности, приобретении новых знаний и навыков, однако не приводят к утрате независимости и самостоятельности в повседневной жизни [10—13].

В настоящее время выявляемость лиц с УКР значительно улучшилась, более того, появились возможности ранней нозологической диагностики этой стадии применительно к патологии альцгеймеровского типа [2, 14]. Однако по мере накопления данных о динамике когнитивной деятельности стало ясно, что многие пациенты, предъявляющие жалобы на ухудшение своих познавательных функций, не соответствуют критериям установления УКР, в том числе нейропсихологическим.

Исторически одним из наиболее классических среди более чем десятка терминов, относящихся к легким изменениям когнитивной способности у пожилых людей, считается термин «доброкачественная старческая забывчивость», предложенный в 1958 г. V. Kral [15]. В своей наиболее цитируемой работе «Старческая забывчивость: доброкачественная и злокачественная» V. Kral [16] предположил, что в пожилом возрасте, по-видимому, существует, по крайней мере, два типа нарушения памяти, различающихся по клиническим симптомам, течению и прогнозу. В отличие от УКР доброкачественная старческая забывчивость не считалась патологическим состоянием и даже фактором риска развития деменции. Данный подход просуществовал около 20 лет, однако отсутствие четких концептуальных, методологических и семантических оснований его применения привели к выводу, что «… мы можем иметь дело с фантомным или мифическим расстройством, расстройством с одним симптомом, которое маскируется под диагностическую сущность» [17]. Были предложены альтернативные термины — например, «очень легкое снижение когнитивных способностей» (англ.: very mild cognitive decline) [6], «возрастное нарушение памяти» (англ.: age-associated memory impairment) [18], «возрастное нарушение памяти и забывчивость в пожилом возрасте» (англ.: age-consistent memory impairment and late-life forgetfulness) [19] и «связанное со старением снижение когнитивных способностей» (англ.: ageing-associated cognitive decline) [20]. Следует сказать, что все эти термины предполагали кодировку относительно здорового состояния, не позволяли проводить прогностическую оценку возможного прогрессирования и сегодня представляют собой в основном исторический интерес. Тем не менее формулирование концепции континуума когнитивного статуса при болезни Альцгеймера, особенно в связи с бурным развитием биомаркерного подхода к ранней диагностике, вновь актуализировало проблему.

В настоящее время для кодирования данной стадии предложено использовать ряд терминов: ранние умеренные когнитивные нарушения, субъективные когнитивные нарушения, субъективное когнитивное снижение, для некоторых из них также предложены диагностические критерии.

Термин «субъективные когнитивные нарушения» (англ.: subjective cognitive impairment) применяется для кодирования пациентов, предъявляющих жалобы в первую очередь на снижение памяти, однако при этом результаты нейропсихологического тестирования не выходят за пределы нормативных показателей.

Н.Н. Яхно и соавт. (2005) [21] предложили использовать термин «легкие когнитивные нарушения». Критериями их диагностики являются: 1) возможность жалоб на снижение памяти, внимания или умственной работоспособности, предъявляемых самостоятельно или при активном расспросе врача; 2) наличие легких изменений когнитивной деятельности, преимущественно нейродинамического характера, подтвержденных при клиническом и нейропсихологическом исследовании; 3) скрининговые нейропсихологические шкалы не позволяют подтвердить наличие когнитивных нарушений; 4) профессиональная и повседневная жизнедеятельность не нарушена; 5) несоответствие критериям УКР и деменции [21].

В целом только результаты расширенного нейропсихологического тестирования позволяют различить «субъективные» и «легкие» когнитивные нарушения, что не всегда доступно в повседневной практической деятельности. Предложенные диагностические критерии не отражают возможную динамику состояния, риск дальнейшего прогрессирования и не включают оценку возможных органических или функциональных изменений церебральных структур, лежащих в основе развития когнитивного дефицита. В связи с этим для более корректной кодировки процесса начинающегося когнитивного ухудшения в иностранной литературе предложен термин «субъективное когнитивное снижение» (англ.: subjective cognitive decline) [22]. В таком случае субъективные когнитивные нарушения и легкие когнитивные нарушения могут представлять стадии одного процесса, тем самым повышая вероятность дальнейшего прогрессирования когнитивного дефицита. Основные проблемы, которые возникают при применении критериев их установления и определении траектории дальнейшего развития, включают сохраняющийся акцент на нарушениях памяти среди всех сфер когнитивной деятельности, размытость понимания того, что представляет собой «нормальное повседневное функционирование», следует ли учитывать возраст, образование и преморбидный уровень интеллекта; значение аффективной симптоматики.

Изменения могут включать легкие нарушения одного или нескольких когнитивных доменов без явного дефицита памяти; значимость изменений резко возрастает при наличии данных от членов семьи. Для пожилых людей, которые социально в той или иной степени изолированы, возможности заметить изменения когнитивной деятельности весьма ограничены. Ограниченная продолжительность визита к врачу первичного звена часто не позволяет заметить незначительные изменения в познании пожилого человека, который посещает врача всего несколько раз в год [23]. По данным литературы, 50—66% всех пациентов, даже с деменцией, пропускаются на этапе первичной медико-санитарной помощи, для додементных стадий этот показатель еще выше [24]. С другой стороны, среди пожилых людей в целом частота жалоб на снижение памяти увеличивается с возрастом: с 43% в возрасте 65—74 лет до 88% в возрасте старше 85 лет, что снижает их значимость как явного признака патологии [25]. Проведенные исследования не позволили установить достоверную связь жалоб на снижение памяти с результатами объективного тестирования, однако субъективные жалобы на память были предиктором будущего ухудшения, связаны с возрастом, полом, образованием и наличием депрессии [26, 27]. Оценка повседневного функционирования для ранних стадий скорее рассматривается как критерий невключения, так как первые признаки появляются только на этапе УКР, хотя разграничение между нормальным и нарушенным повседневным функционированием при деменции является чрезмерно упрощенным [28].

Таким образом, существующие системы диагностики ранних стадий когнитивных расстройств недостаточно стандартизированы и малоприменимы в практической деятельности.

Учитывая, что на начальных стадиях когнитивного снижения пациенты, как правило, обращаются к врачам первичного звена и основной задачей является своевременное выявление и динамическое наблюдение этой когорты, нам представляется целесообразным в повседневной практической деятельности использовать термин «начальные признаки когнитивных нарушений» (НПКН).

Определение

НПКН характеризуются наличием отдельных повторяющихся когнитивных симптомов, которые могут подтверждаться расширенным нейропсихологическим тестированием, вызывают обеспокоенность со стороны пациента, но не оказывают влияния ни на какие виды деятельности. Для выявления таких нарушений целесообразно использовать следующие критерии диагностики (см. таблицу).

Критерии диагностики начальных признаков когнитивных нарушений

Данная стадия соответствует стадии 2 глобальной шкалы ухудшения состояния (GDS). В таком случае континуум когнитивных нарушений может быть представлен следующим образом (см. рисунок).

Континуум когнитивных нарушений.

Причины развития начальных признаков когнитивных нарушений чрезвычайно разнообразны, но наибольшее значение имеют этиологические факторы, традиционно связанные с риском развития когнитивной дисфункции и имеющие прогностическое значение. Среди них можно выделить: генетические факторы (патологические изоформы гена аполипопротеина E, мутации генов пресенилина-1, пресенилина-2, гена белка APP), социально-демографические факторы (пожилой возраст, женский пол, низкий уровень образования), сосудистые факторы риска (нарушения липидного профиля, повышение уровня гомоцистеина, ортостатическая гипотензия, ожирение, сонные апноэ), хронические заболевания (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, мерцательная аритмия, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, патология щитовидной железы), другие факторы (курение, алкоголизм, наркомания) [3].

Этиологическое разнообразие определяет и различную траекторию НПКН, которые могут неуклонно прогрессировать, сохранять стабильность, полностью или частично регрессировать [10, 29]. Сложность прогнозирования заключается в том, что если на стадии УКР когнитивный дефицит достигает синдромального уровня, то на более ранних стадиях симптомы носят разрозненный характер, что не позволяет однозначно определить возможные патогенетические звенья состояния.

Применение предложенных критериев, безусловно, ограничено у пациентов с эмоциональными и аффективными нарушениями, однако в этих случаях возможная гипердиагностика представляется вполне приемлемой, так как у лиц пожилого возраста дифференциация когнитивных и аффективных симптомов — весьма непростая задача, на данном этапе основным является выделение когорты пациентов, нуждающихся в дообследовании и динамическом наблюдении.

В ряде случаев могут быть выявлены дополнительные лабораторные и нейровизуализационные данные, которые могут рассматриваться как показатели, объективизирующие возможную связь выявленных симптомов с нейродегенеративной или сосудистой патологией [22]:

— наличие патологической изоформы (эпсилон-4) гена аполипопротеина E;

— наличие атрофических изменений медиобазальной коры головного мозга (по шкале МТА >1 балла у лиц до 75 лет; >2 баллов у лиц старше 75 лет);

— наличие нейровизуализационных признаков структурных изменений головного мозга вследствие сосудистой патологии, локализующихся в стратегически значимых для когнитивной деятельности зонах;

— нарушения метаболизма в медиобазальной височной коре, теменной коре, задней поясной извилине (по данным ПЭТ с ₁₈ФДГ);

— ликворологические и/или нейровизуализационные биомаркеры патологии альцгеймеровского типа.

Однако в настоящее время диагностическая чувствительность биологических маркеров недостаточно высока, чтобы позволить уверенно рекомендовать необходимость включения данных, полученных с помощью объективных лабораторных исследований, в качестве диагностических критериев НПКН.

Пациенты с начальными признаками когнитивных нарушений должны быть включены в группу динамического наблюдения, в отношении которой проводятся следующие мероприятия:

— тщательный сбор медицинского, семейного, социального, лекарственного анамнеза;

— выявление соматических и неврологических симптомов и синдромов; оценка и коррекция факторов риска;

— оценка и при необходимости и возможности коррекция сопутствующей терапии;

— повторное расширенное нейропсихологическое тестирование в динамике;

— организация профилактических мероприятий для предотвращения прогрессирования симптомов.

Заключение

Ранняя объективная диагностика начальных стадий когнитивных нарушений представляет собой сложную задачу даже для подготовленных и ориентирующихся в проблеме специалистов. В настоящее время наилучшим способом расширения базы знаний о додементных стадиях когнитивной дисфункции в контексте практического применения представляются стандартизация и универсализация диагностических критериев, доступных на всех этапах оказания медицинской помощи.

Наличие только лишь жалоб на когнитивные нарушения не повышает валидность диагностического процесса на ранних стадиях. Необходима всесторонняя оценка особенностей жалоб, обстоятельств их возникновения, стойкости, повторяемости. Объективные доказательства нарушения должны быть стандартизированы с применением универсального комплекса нейропсихологических методик. С этой целью нами разработана и применяется многоуровневая оценка когнитивных функций [30]. Безусловно, существует риск гипердиагностики, однако это можно рассматривать как приемлемый компромисс с учетом оптимизации последующего динамического наблюдения. Перспективным направлением остается разработка доступных маркеров выявления и прогнозирования риска прогрессирования когнитивных нарушений.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Емелин А.Ю.; сбор и обработка материала — Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю.; анализ данных — Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю.; написание текста — Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю.; научное редактирование — Емелин А.Ю.

Authors contribution: study design and concept — Emelin A.Yu., data collection and processing — Emelin A.Yu., Lobzin V.Yu.; analysis — Emelin A.Yu., Lobzin V.Yu.; text writing — Emelin A.Yu., Lobzin V.Yu.; scientific editing — Emelin A.Yu.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.