Влияние ботулинотерапии на долгосрочный контроль симптомов цервикальной дистонии и удовлетворенность пациентов лечением: результаты международного проспективного наблюдательного исследования INTEREST IN CD2 в российской подгруппе пациентов

Дистония — двигательное расстройство, характеризующееся появлением непроизвольных неритмичных вращательных движений в различных частях тела, обусловленных сокращениями мышц, которые приводят к формированию патологических движений и/или поз, нарушающих определенные действия в вовлеченных областях тела, также они могут сопровождаться тремором [1, 2]. Цервикальная дистония (ЦД) является наиболее распространенной формой фокальной дистонии и характеризуется устойчивыми насильственными сокращениями мышц шеи, приводящими к болезненным спазмам и патологическим позам головы, следствиями которых являются инвалидизация, социальная изоляция и значительное снижение качества жизни пациентов [3]. В 2022 г. были опубликованы результаты метаанализа 19 эпидемиологических исследований первичной дистонии, проведенных с 2010 по 2022 г., в котором распространенность ЦД была определена как 9,95 на 100 000 населения [4].

ЦД в основном поражает лиц трудоспособного возраста, преимущественно женщин, заболевание обычно начинается после 40 лет и является пожизненным [1—3, 5, 6]. Диагностика ЦД может представлять собой значительные сложности, связанные, прежде всего, с разнообразием клинической симптоматики и изменением симптомов болезни во времени. Правильный диагноз в дебюте заболевания устанавливается только в 55% случаев, а средний срок от появления первых симптомов до установления диагноза составляет 1,5—3 года [7].

Согласно современным клиническим рекомендациям, общепризнанным методом лечения фокальной дистонии являются инъекции ботулинического токсина типа А (БТА) [2, 8—11]. БТА — нейротоксин, вырабатываемый бактериями Clostridium botulinum, основным механизмом действия которого является блокирование холинергической передачи в нервно-мышечном синапсе, что проявляется локальным снижением мышечного тонуса, сохраняющимся в течение нескольких месяцев после инъекции [11, 12]. Терапевтический эффект от инъекции БТА развивается к 3—4-му дню лечения, достигая пика через 2—4 нед, а затем уменьшается. Для длительного контроля симптомов требуются регулярные повторные инъекции БТА [9—11].

Опубликовано значительное количество данных клинических исследований, подтверждающих высокий уровень эффективности и оптимальный профиль переносимости применения препаратов БТА при ЦД [9—12]. Однако в такие исследования включались пациенты с использованием достаточно узких критериев включения, что не полностью отражает реальную клиническую практику [13, 14]. Поэтому все большее значение приобретают неинтервенционные исследования, изучающие применение препаратов БТА в реальной практике с привлечением значительного числа пациентов и большого количества клинических центров. Ранее были опубликованы данные нескольких медицинских центров по длительному применению БТА при ЦД, подтвердившие сведения о стабильной высокой эффективности и хорошей переносимости этого лечения [15—21]. С целью дальнейшего изучения эффективности применения БТА у пациентов с ЦД компанией «Ипсен» были проведены три крупных наблюдательных исследования: ANCHOR-CD, INTEREST IN CD и INTEREST IN CD2 [22—25]. Во всех трех исследованиях принимали участие как пациенты, ранее не получавшие инъекции БТА, так и те, которым уже проводилась ботулинотерапия. ANCHOR-CD — американское неинтервенционное регистрационное исследование, в котором принимали участие пациенты, получавшие инъекции абоботулотоксин А (абоБТА), эффективность и безопасность терапии оценивалась на основе данных нескольких циклов инъекций, проводившихся в течение 1 года. INTEREST IN CD1 и INTEREST IN CD2 — международные неинтервенционные исследования с участием пациентов, получавших лечение любым препаратом БТА. INTEREST IN CD1 было исследованием однократного цикла инъекций БТА, сфокусированным на разработке и применении определения мультимодального ответа на лечение у пациентов с ЦД, получающих БТА в рутинной клинической практике. INTEREST IN CD2 (NCT01753349) — 3-летнее исследование влияния длительного применения БТА на контроль симптомов ЦД, а также на удовлетворенность пациентов ботулинотерапией в условиях реальной клинической практики. В данной работе представлены результаты этого исследования для российской подгруппы пациентов в сравнении с данными основной популяции исследования.

Цель исследования — оценка влияния длительного применения БТА на контроль симптомов ЦД, а также на удовлетворенность пациентов ботулинотерапией в условиях реальной клинической практики. Вторичные задачи — описание исходных характеристик пациентов, оценка выраженности симптомов ЦД в динамике, описание параметров инъекций БТА, применяемых в рутинной практике клинических центров.

В исследовании принимали участие 113 клинических центров, расположенных в 34 странах, в том числе 5 российских центров.

Критерии включения: совершеннолетние пациенты с идиопатической ЦД, которым было необходимо проведение инъекций БТА; пациенты, которым инъекции БТА были назначены впервые, и те, кому ранее уже проводилась ботулинотерапия; срок время от момента предыдущей инъекции БТА не менее 12 нед.

Критерии невключения: наличие противопоказаний к ботулинотерапии.

Удовлетворенность пациентов контролем симптомов ЦД оценивалась с использованием 5-балльной шкалы Лайкерта в диапазоне от 1 («полностью удовлетворен») до 5 («полностью не удовлетворен») баллов. На исходном визите и в конце каждого цикла лечения (в день визита до проведения следующей инъекции) пациентов просили сообщить об их текущей удовлетворенности контролем симптомов ЦД и максимальной удовлетворенности на пике эффекта (т.е. самый высокий уровень удовлетворенности за все время, прошедшее с прошлой инъекции БТА). На исходном визите удовлетворенность лечением оценивалась только у тех участников исследования, которые уже получали терапию БТА (53 из 56 пациентов), поскольку вопросы касались контроля симптомов ЦД на фоне последней инъекции БТА, проведенной перед включением пациента в исследование.

Клинические оценки включали шкалу Западного Торонто по оценке симптомов ЦД (англ.: Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale, TWSTRS) и компонент тремора шкалы Tsui. Шкала TWSTRS — это широко распространенный инструмент, включающий 3 домена (подшкалы), которые позволяют отдельно оценить различные аспекты ЦД: тяжесть (0—35 баллов), инвалидизацию (0—30 баллов) и боль (0—20 баллов), максимальная оценка в итоге может иметь разброс от 0 до 85 баллов, отражая сумму баллов по 3 доменам. Шкала Tsui состоит из нескольких разделов, один их которых используется для оценки дистонического тремора, его выраженности и длительности. Оценка компонента тремора по шкале Tsui составляет от 0 до 4 баллов.

Поскольку исследование было неинтервенционным, решение о назначении курса инъекций БТА принималось врачом до и независимо от решения о включении пациента в исследование, инъекции проводились в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата и обычной клинической практикой центра. Исследователи могли свободно выбирать конкретный препарат БТА, его дозу и объем, целевые мышцы для введения препарата и количество точек для инъекций. На исходном визите проводились проверка соответствия пациента критериям включения в исследование, подписание информированного согласия, комплексная клиническая оценка симптомов ЦД и первая инъекция БТА. Последующие визиты, на которых проводились повторные оценки и инъекции БТА, планировались приблизительно через каждые 3—4 мес в течение 3 лет.

Статистический анализ проводился с использованием программного пакета SAS версии 9.4. Первичный анализ эффективности был проведен на основной популяции исследования (англ.: Main Study Population, MSP), в которую вошли все пациенты, получившие лечение БТА на исходном визите, с оценкой удовлетворенности ≥1 балла и TWSTRS после исходного визита. Статистический анализ носил преимущественно описательный характер. Для представления непрерывных переменных использовались среднее значение и стандартное отклонение (M±SD) или медиана (Me), для категориальных переменных — абсолютные и относительные частоты, выраженные в процентах. Удовлетворенность контролем симптомов ЦД определялась как оценка в 1 или 2 балла («полностью удовлетворен» или «скорее удовлетворен»). Данные об удовлетворенности лечением на исходном визите были получены только для пациентов, ранее получавших лечение препаратами БТА и оценивавших предыдущий цикл терапии. Удовлетворенность лечением, проводившимся в ходе исследования, оценивалась, начиная со 2-го цикла до последнего визита.

Всего в исследование INTEREST IN CD2 были включены 1050 пациентов, данные 995 пациентов вошли в MSP-популяцию и финальный анализ эффективности. В России в исследовании приняли участие 56 пациентов, все они были включены в финальный анализ. Как и в основной популяции, большинство (78,6%) российских пациентов составляли женщины (средний возраст 51,1±9,6 года). У 67,9% российских пациентов имелась сложная структура двигательного паттерна ЦД — сочетание 2 простых паттернов и более, наиболее частыми вариантами основного паттерна были тортиколлис (73,2% пациентов) и латероколлис (19,6%). Почти все (96,4%) российские пациенты ранее получали ботулинотерапию по поводу ЦД, только 3 (5,4%) — инъекции БТА были назначены впервые. Исходные характеристики российских пациентов в сравнении с основной популяцией представлены в таблице.

Исходные характеристики пациентов

В целом демографические показатели у российских пациентов соответствовали аналогичным показателям основной популяции исследования, при этом распределение по возрастным категориям в российской подгруппе было более неравномерным: преобладали пациенты в возрасте 41—60 лет, составлявшие ³/₄ всех российских пациентов, доля пациентов моложе 30 лет и старше 60 лет была существенно ниже, чем в основной популяции. Также доля мужчин среди российских пациентов была меньше, чем в основной популяции (21,4 и 32,0% соответственно).

Длительность анамнеза ЦД от постановки диагноза до включения в исследование в среднем составляла 7,3 и 8,7 года в российской подгруппе и основной популяции соответственно, Me длительности ЦД в обеих группах была 6 лет. Как в российской подгруппе, так и в основной популяции большинство пациентов имели фокальную форму дистонии (85,7 и 89,0% соответственно) при отсутствии семейного анамнеза (98,2 и 93,7%). Особенностями российской подгруппы являлись меньшая доля пациентов с длительностью анамнеза ЦД менее 1 года (1,8 и 7,2% соответственно), низкая частота семейных форм ЦД (1,8 и 6,3%), большая доля пациентов с сегментарной дистонией (14,3 и 7,4%), подъемом плеча (73,2 и 50,5%) и миоклонусом (21,4 и 9,6%). Оценка симптомов ЦД по шкале TWSTRS на исходном визите показала, что, хотя общий балл по данной шкале у российских пациентов и в основной популяции был сходным (32,3±11,2 и 31,6±13,0 соответственно), тяжесть симптомов ЦД в российской подгруппе была выше (17,4±5,0 и 15,9±5,7 балла соответственно), а выраженность болевого синдрома — немного ниже, чем в основной популяции (5,2±4,8 и 6,3±4,9 балла). Согласно результатам оценки по шкале Tsui, доля пациентов с тремором в российской подгруппе была существенно ниже, чем в основной популяции (37,5 и 59,2% соответственно). Учитывая большую долю пациентов с миоклонусом в российской популяции, нельзя исключать, что выраженный дистонический тремор у части российских пациентов был расценен исследователями как миоклонус и эти пациенты не вошли в оценку тремора по шкале Tsui.

Как в российской подгруппе, так и в основной популяции абсолютное большинство пациентов (94,6 и 88,8% соответственно) получали инъекции БТА по поводу ЦД до включения в исследование. В ходе исследования наиболее часто используемым препаратом БТА был абоБТА (Диспорт), причем в российской подгруппе данный препарат в течение 3-летнего периода наблюдения постоянно применялся у 46 (82,1%) пациентов, а в основной популяции — только у 62,9%. Только 1 (1,7%) пациент в российской подгруппе получал инкоботулотоксин (Ксеомин), онаботулотоксин (Ботокс) постоянно не применялся ни у одного из российских пациентов, 9 (16,1%) — получали различные препараты БТА в ходе исследования. Таким образом, результаты обследования российской подгруппы практически соответствуют результатам лечения пациентов, получавших инъекции абоБТА в этом исследовании. Наиболее часто инъецируемые мышцы были одинаковыми в российской подгруппе и в основной популяции: m. splenius capitis (у 100,0 и 87,3% пациентов соответственно), m. sternocleidomastoideus (98,2 и 82,6%), m. trapezius (80,4 и 64,3%), m. levator scapulae (67,9 и 40,9%) и m. semispinalis capitis (41,1 и 26,9%). При этом у российских пациентов при проведении инъекций использовалось большее количество инъецируемых мышц (среднее значение 4,3±1,5 и 3,5±1,5 соответственно), больше точек введения препарата (11,2±5,5 и 8,1±5,0), применялись более высокие дозы абоБТА (Me дозы 800,0 и 500,0 ЕД соответственно). Интервалы между инъекциями абоБТА у российской подгруппы практически не отличались от основной популяции, Me длительности цикла составляла 108,2 и 107,0 дня соответственно, Me количества циклов, проведенных за 3 года исследования, равнялась 10 в обеих группах.

Оценка симптомов ЦД по шкале TWSTRS проводилась на исходном визите и в конце каждого цикла лечения — в день следующей инъекции БТА. Среднее значение общего балла по шкале TWSTRS у российских пациентов постепенно снижалось в ходе исследования — с 32,3±11,2 на исходном визите до 25,2±15,7 в конце 3-летнего периода наблюдения (рис. 1). Среднее значение величины снижения составило −7,3 балла за 3 года. Таким образом, выраженность симптомов ЦД постепенно уменьшалась, не возвращаясь полностью к исходному уровню в конце каждого цикла инъекций. Сходная положительная динамика наблюдалась в отношении показателей доменов тяжести и инвалидизации, снижающихся с 17,4±5,0 до 12,6±7,5 и с 9,8±4,0 до 7,4±4,8 балла соответственно за 3 года наблюдения. Доля российских пациентов с тяжелой дистонией (балл по домену тяжести TWSTRS ≥15) за время исследования снизилась с 71,4% на исходном визите до 33,3% через 3 года наблюдения (рис. 2); доля пациентов, имеющих балл по домену тяжести TWSTRS ≥10, за аналогичный период снизилась с 94,6 до 61,1%. В основной популяции были зарегистрированы похожие результаты: общий балл по шкале TWSTRS снизился с 31,6 до 24,5, среднее значение величины снижения составило 6,97 балла.

Рис. 1. Результаты лечения российской подгруппы пациентов, шкала TWSTRS, баллы.

Рис. 2. Соотношение долей пациентов с ≥15 баллов по домену тяжести шкалы TWSTRS (тяжелая дистония) и <15 баллов на фоне лечения в российской подгруппе пациентов.

Оценка дистонического тремора также проводилась на исходном визите и в конце каждого цикла инъекций БТА с использованием компонента тремора шкалы Tsui. Согласно оценке исследователей, больше чем у ¹/₂ (62,5%) российских пациентов тремор отсутствовал уже на исходном визите, что существенно превышает аналогичный показатель в основной популяции (40,8%) (см. таблицу). Доля пациентов с тремором в российской подгруппе оставалась относительно стабильной на протяжении всего исследования и составляла 37,5 и 37,0% в начале и конце периода наблюдения соответственно, в то время как в основной популяции наблюдалось небольшое снижение числа пациентов с тремором. Возможно, эти различия связаны с тем, что, поскольку определение феноменологии гиперкинеза является сложной задачей, особенно при выраженных симптомах, тяжелый дистонический тремор у части российских пациентов мог быть расценен исследователями как миоклонус (его частота в российской популяции была существенно выше, чем в основной популяции) и, соответственно, не вошел в оценку тремора по шкале Tsui.

В российской подгруппе уровень удовлетворенности пациентов контролем симптомов ЦД на пике эффекта был очень высоким, превышая аналогичные показатели в основной популяции, особенно в 1-й и 3-й годы наблюдения (рис. 3). К концу периода наблюдения он еще немного увеличился относительно исходного визита: с 92,5 до 98,1% в российской подгруппе и с 85,0 до 89,9% в основной популяции. При этом оценки удовлетворенности на пике эффекта были стабильно выше оценок удовлетворенности на визите в конце цикла лечения.

Рис. 3. Удовлетворенность пациентов контролем симптомов ЦД на пике эффекта в российской подгруппе и основной популяции, шкала Лайкерта, баллы.

Исследование INTEREST IN CD2 представляет собой крупное международное проспективное наблюдательное исследование, целью которого являлось изучение клинической практики длительного применения препаратов БТА у пациентов с идиопатической ЦД. В Российской Федерации в данное исследование были включены 56 пациентов в 5 клинических центрах. Демографические данные и другие исходные характеристики российских пациентов в целом были сопоставимы с данными основной популяции исследования, однако российская подгруппа характеризовалась меньшей представленностью пациентов моложе 30 и старше 60 лет, что может быть связано как с небольшим числом пациентов в российской подгруппе (дебют заболевания обычно наступает после 40 лет), так и с проблемами в своевременной постановке диагноза ЦД, что также подтверждается небольшим числом российских пациентов, у которых диагноз ЦД был поставлен менее чем за 1 год до включения в исследование.

Тяжесть симптомов ЦД на исходном визите у пациентов российской подгруппы была выше, чем в основной популяции, о чем свидетельствовал как более высокий балл по домену тяжести шкалы TWSTRS (17,4 и 15,9 соответственно), так и более высокая частота сегментарной формы дистонии, при которой в дистонический синдром, помимо шеи, вовлекались и другие участки тела, а также более высокая частота дополнительных компонентов, таких как подъем плеча и миоклонус, в российской подгруппе по сравнению с основной популяцией. Не исключено, что бóльшая тяжесть симптомов ЦД у российских пациентов обусловлена недостаточностью своевременной диагностики и назначения лечения, так как чем дольше пациент находится без диагноза, тем больше усугубляется тяжесть заболевания.

Абсолютному большинству (>80%) российских пациентов в рамках исследования INTEREST IN CD2 проводилась терапия абоБТА (Диспорт) на протяжении всего периода наблюдения. Всего 1 пациент в ходе исследования постоянно получал инкоботулотоксин (Ксеомин) и ни одного — онаботулотоксин (Ботокс), что делает невозможным проведение сравнительной оценки препаратов. Такое распределение пациентов можно объяснить тем, что лечение препаратом абоБТА пациенты, нуждающиеся в ботулинотерапии, получают с 1999 г. За это время проведено большое количество клинических исследований по оценке эффективности и переносимости абоБТА, в том числе с участием российских пациентов, включая больных с цервикальной дистонией. АбоБТА характеризовался продолжительным интервалом между инъекциями с сохранением уменьшения тяжести проявлений ЦД [26], значимым и длительным уменьшением тяжести ЦД, инвалидизации и интенсивности боли [23, 26, 27], а также удовлетворенностью терапией подавляющего большинства пациентов [26]. В основной популяции абоБТА также применялся чаще других препаратов, однако доля получавших инъекции абоБТА, была меньше, чем в российской подгруппе, и составляла 62,9% пациентов, включенных в исследование во всем мире.

Результаты исследования показали, что в рутинной практике параметры лечения были сопоставимы с таковыми в основной популяции. Количество проведенных циклов инъекций, длительность интервалов между ними, наиболее часто инъецируемые мышцы были практически одинаковыми в российской подгруппе и основной популяции. При этом, несмотря на то, что руководства по ботулинотерапии и официально утвержденные инструкции по медицинскому применению препаратов БТА рекомендуют проведение повторных инъекций через каждые 12 нед, более чем у 40% пациентов длительность интервалов между инъекциями в данном исследовании превышала 16 нед. Эти данные подтверждают результаты других исследований, в рамках которых при применении абоБТА наблюдалось более длительное по сравнению со стандартным интервалом в 12 нед сохранение эффекта препарата, т.е. более длительный контроль симптомов ЦД [28, 29]. Обращает на себя внимание, что, согласно результатам настоящего исследования, дозы абоБТА, использовавшиеся в российских клинических центрах, в среднем были выше, чем в исследовании в целом (Me дозы составляла 800,0 и 500,0 ЕД соответственно), а также использовалось большее количество инъецируемых мышц и точек введения препарата. Это может быть обусловлено тем, что тяжесть заболевания у российских пациентов была выше, им требовалась бóльшая дозировка препарата для купирования симптомов ЦД.

Несмотря на то что терапевтический эффект препаратов БТА является временным, в ходе данного исследования у российских пациентов было отмечено стойкое уменьшение выраженности симптомов ЦД по общему баллу шкалы TWSTRS с 32,3 на исходном визите до 25,2 в конце 3-летнего периода наблюдения, а также по отдельным доменам тяжести и инвалидизации, что соответствует результатам, полученным в основной популяции исследования. Эти данные указывают на то, что симптомы ЦД в конце цикла лечения БТА могут не возвращаться полностью к исходному уровню перед проведением следующей инъекции.

Анализ показал высокий уровень удовлетворенности пациентов контролем симптомов ЦД на пике эффекта инъекции БТА у российских пациентов, превышающий данный показатель в основной популяции, а также закономерный результат, заключавшийся в том, что на пике эффекта удовлетворенность пациентов лечением была значительно выше, чем в конце цикла лечения, когда терапевтический эффект препарата снижается.

Таким образом, результаты представленного наблюдательного исследования позволили получить важные сведения о характеристиках пациентов с ЦД, а также о практических аспектах проведения ботулинотерапии при этом заболевании в рутинной клинической практике российских центров в сравнении с данными основной популяции исследования, включая доказательства высокой долгосрочной эффективности ботулинотерапии в отношении контроля симптомов ЦД и удовлетворенности пациентов проводимым лечением. АбоБТА является наиболее часто применяемым препаратом БТА в России, более 80% российских пациентов получали лечение этим препаратом. Оптимальный уровень эффективности при повторных инъекциях абоБТА остается стабильным и поддерживается в рамках условий реальной практики, что подтверждает данные клинических рекомендаций об его применении в качестве препарата выбора при лечении пациентов с ЦД.

В ходе исследования оценивались эффективность терапии БТА, в частности абоБТА, в лечении симптомов ЦД с течением времени и удовлетворенность пациентов. Из 1050 участников международного исследования INTEREST IN CD2 были проанализированы 995, в том числе 56 из российских медицинских центров.

Участники были оценены на предмет тяжести симптомов с помощью шкалы TWSTRS и сообщили о своей удовлетворенности контролем симптомов по 5-балльной шкале. В российскую подгруппу вошли 44 (78,6%) женщины и 12 (21,4%) мужчин, средний возраст которых составил 51 год, а продолжительность жизни с этим заболеванием — около 7 лет. Несмотря на то что их характеристики были схожи с общей популяцией, у российских участников были более тяжелые симптомы.

Большинство из них получали лечение препаратом абоБТА в более высоких дозах и в большей степени воздействовали на мышцы по сравнению с общей популяцией. За 3 года показатели тяжести и инвалидизации значительно снизились, что соответствует общим результатам исследования. Удовлетворенность пациентов достигла пика в 98,1% во время действия БТА, но снизилась к концу цикла лечения.

В заключение, абоБТА эффективно контролирует симптомы цервикальной дистонии в долгосрочной перспективе, пациенты сообщают о высокой удовлетворенности этим методом лечения, поддерживая его использование в качестве предпочтительного варианта лечения цервикальной дистонии в клинической практике.

Благодарности

Авторы выражают благодарность Тимербаевой С.Л. и Коренко Л.А. за помощь в подготовке данной публикации. Авторы выражают благодарность всем пациентам, участвовавшим в исследовании, исследователям и научным сотрудникам участвовавших в нем учреждений.

Thanks

The authors would like to thank S.L. Timerbayeva and L.A. Korenko for their help in preparing this publication. The authors would like to thank all the patients who participated in the study, the researchers and the scientific staff of the institutions involved.

Совместное использование данных

Более подробная информация о критериях обмена данными компании Ipsen, исследованиях, отвечающих критериям, и процедуре обмена данными доступна по адресу: https://vivli.org/members/ourmembers/. Любые запросы следует направлять по адресу www.vivli.org для оценки независимым научным советом.

Data sharing

More detailed information about Ipsen’s data exchange criteria, eligible studies, and the data exchange procedure is available at: https://vivli.org/members/ourmembers/. Any inquiries should be directed to www.vivli.org for evaluation by an independent scientific council.

Конфликт интересов

Хасанова Д.Р., Коренко А.Н., Похабов Д.В. и Карпова М.И. приняли участие в исследовании при финансовой поддержке компании Ipsen. Авторы благодарят Татьяну Чечендаеву — медицинского советника и Анну Торубарову — руководителя отдела по медицинским вопросам компании «Алмедис» (Москва, Россия), за предоставление медицинской письменной и редакторской поддержки, которая была оказана при финансовой поддержке компании «Ипсен» (Москва, Россия), в соответствии с правилами надлежащей публикационной практики. Анна Байкова и Александр Григорян являются сотрудниками компании Ipsen.

Conflict of interest

Khasanova D.R., Korenko A.N., Pokhabov D.V. and Karpova M.I. participated in the study with the financial support of Ipsen. The authors would like to thank Tatiana Chechendaeva, Medical Adviser, and Anna Torubarova, Head of the Medical Affairs Department at Almedis (Moscow, Russia), for providing medical written and editorial support provided by the Ipsen Company (Moscow, Russia), in accordance with the rules of good publishing practice. Anna Baykova and Alexander Grigoryan are employees of Ipsen.

Исследование выполнено при финансовой поддержке компании Ипсен.

The study was conducted with the financial support of Ipsen.