Патогенетические аспекты образования аутоантител к структурам центральной нервной системы при энцефалитах

Аутоиммунный энцефалит (АЭ) — воспалительное заболевание головного мозга, обусловленное активацией аутоиммунных механизмов повреждения нервной ткани, ассоциированное с продукцией антител против собственных белков, рецепторов, внутриклеточных включений и ионных каналов нейрональных клеток [1]. Аутореактивные реакции, сопровождающие АЭ, обусловливают раннюю стойкую инвалидизацию, особенно при длительно текущем процессе без адекватной терапии. Системные аутоиммунные процессы, затрагивающие в большинстве случаев всю ЦНС, могут иметь широкий спектр неврологических проявлений (продуктивная и негативная психиатрическая симптоматика, нарушение сознания, когнитивные нарушения, судорожный синдром, гиперкинезы, парезы, нарушения сна) [2].

Регистрация случаев АЭ, ассоциированных с новообразованиями, началась с 60-х годов XX в. В настоящее время частота заболеваемости АЭ составляет 0,8 на 100 тыс. человек (по данным отдельных источников — 1,54 на 100 тыс. детского населения) [3, 4]. Отмечено, что количество случаев АЭ выше в зимние и весенние месяцы. Заболевание чаще развивается у лиц, проживающих в удаленных от экватора регионах. Подобная закономерность совпадает с распространенностью заболеваний дыхательных путей, что позволяет предположить связь данных заболеваний и возможную триггерную роль инфекционных агентов в развитии аутоиммунных процессов [5].

Существующая международная тактика эмпирической этиотропной терапии энцефалитов с дебюта заболевания предполагает назначение ацикловира на 14—21 сут. В ряде случаев, несмотря на преобладание герпесвирусов в спектре возбудителей инфекционных энцефалитов, указанная терапевтическая тактика является неэффективной ввиду высокой вероятности ведущей этиологической роли иных вирусов в развитии нейроинфекционного процесса. У детей старше 4 лет альтернативной схемой этиотропной терапии, особенно при нарушении функции почек, может являться применение индукторов интерферона — препарата меглюмина акридонацетата (Циклоферон), обладающего широким спектром биологических эффектов — не только противовирусного (в отношении вирусов герпеса, гриппа, иных возбудителей острых респираторных вирусных заболеваний), но и иммуномодулирующего и противовоспалительного [6, 7]. Циклоферон обладает прямым противовирусным действием, подавляя репродукцию вируса на ранних сроках инфекционного процесса (до 5 сут болезни), снижая вирулентность вирусного потомства, приводя к образованию дефектных вирусных частиц. Повышает неспецифическую резистентность организма в отношении вирусных и бактериальных инфекций, препятствуя развитию вторичных бактериальных и грибковых осложнений заболевания. Иммуномодулирующий эффект Циклоферона позволяет предупредить запуск аутоиммунных процессов в результате длительной интратекальной персистенции инфекционных агентов.

Один из самых частых АЭ, достаточно полно описанных в мировой литературе, ассоциирован с наличием антител против рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR). В большом многоцентровом исследовании в Великобритании у 4% пациентов с АЭ были обнаружены антитела к NMDAR, что делает данную форму второй по распространенности среди аутоиммунных заболеваний ЦНС после острого диссеминированного энцефаломиелита [8]. По данным зарубежных авторов, распространенность анти-NMDAR АЭ у детей колеблется от 0,07 до 0,085 на 100 тыс. населения. Заболевание чаще развивается у девочек (80%) [9]. Тем не менее факторы риска развития анти-NMDAR АЭ до сегодняшнего дня достоверно не определены. Результаты многочисленных исследований подтверждают его развитие в результате инфекций, вызванных рядом вирусных агентов: включая вирусы простого герпеса первого и второго типов (ВПГ 1,2 типов), японского энцефалита и SARS-CoV-2 [10—14].

АЭ значительно реже обусловлены синтезом антител против нейрональных поверхностных антигенов, ассоциированных с B-клеточным звеном иммунитета, антителами к рецептору дофамина и антителами против внутриклеточных антигенов, опосредованных цитотоксическими T-клетками (антитела к Hu/антинейрональному ядерному типу 1), антитела к Ma2/Ta и к декарбоксилазе глутаминовой кислоты. Ряд форм АЭ ассоциирован с опухолями и/или характеризуется развитием паранеопластического синдрома. Тем не менее опухоли у детей, переносящих данные АЭ, редко встречаются в дебюте заболевания. Также стоит отметить, что клинические проявления АЭ у детей в зависимости от ассоциированных аутоантител имеют особенности клинических проявлений, лабораторных показателей, реакций на лечение и исхода заболевания [15, 16].

В дебюте любого АЭ могут наблюдаться общеинфекционный и общемозговой синдромы, что требует исключения инфекционной природы энцефалита [17]. Кроме того, остро возникшие значительные нарушения поведения, например острый психоз, могут быть не только проявлением АЭ или инфекционного энцефалита (чаще ассоциированного с ВПГ1,2 типов), но и дебютом острого психического заболевания, что, согласно международным рекомендациям, требует проведения дифференциальной диагностики между данными нозологиями [4, 18].

Выявление патогенетической связи между аутоиммунным и инфекционным поражениями вещества головного мозга является одной из самых изучаемых задач, поскольку ранняя дифференциальная диагностика между собственно АЭ, инфекционным и постинфекционным АЭ (ПАЭ) будет определять стратегию терапии. Нейротропные инфекционные агенты остаются до настоящего момента основной предполагаемой причиной развития энцефалита во всем мире [10, 11]. Например, энцефалит, вызванный ВПГ 1,2 типов, является самой частой формой спорадического заболевания по всему миру с распространенностью от 1 на 250 тыс. до 1 на 500 тыс. [19]. Многолетние наблюдения по всему миру позволили выявить региональные ассоциации развития энцефалита и определенных инфекционных агентов. Так, по всей Южной и Юго-Восточной Азии наиболее часто идентифицируемым при энцефалите патогенным инфекционным агентом признан вирус японского энцефалита, с которым ассоциированы 68 тыс. случаев заболеваний в год [20].

Развитие истинного АЭ также ассоциировано с интратекальной персистенцией инфекционных агентов. Примерно у 19% детей с анти-NMDAR-энцефалитом в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) обнаруживается вирус герпеса человека [21—24]. T. Armangue и соавт. [20] показали, что развитие энцефалитов с образованием анти-NMDAR-антител стойко ассоциировано с наличием острой инфекции, вызванной Haemophilus influenzae, энтеровирусом, вирусом герпеса человека 6-го типа (ВЧГ-6) — возбудители были выделены из биологических жидкостей (кровь, ЦСЖ, слюна) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В другом исследовании в когорте из 111 пациентов с АЭ у 2 детей в ЦСЖ методом ПЦР был обнаружен вирус ВПГ 1-го типа, а у 1 — аденовирус. Кроме того, 24% детей были инфицированы микоплазмами, вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) и стрептококками. С другой стороны, у 2 пациентов, переносящих инфекционный энцефалит, вызванный ВЭБ или энтеровирусом, в ЦСЖ методом иммуноферментного анализа (ИФА) были обнаружены антитела к NMDAR. Выявление аутоантител может являться свидетельством активации аутоиммунного компонента нейроповреждения при инфекционном энцефалите, а не маркером собственно АЭ. Ряд исследований показал, что у пациентов с АЭ обнаруживаются антинейрональные антитела и нуклеиновые кислоты вирусов, что приводило к диагностическим ошибкам [13, 20—25]. Так, ретроспективное исследование (Германия) позволило выявить наличие сывороточных антител против NMDAR у 30% пациентов с ВПГ 1-го типа в отдаленном периоде заболевания [26]. В литературе имеется много сообщений о рецидивах герпетического энцефалита у пациентов, у которых обнаруживались аутоантитела к NMDAR [27]. Для уточнения патогенетических особенностей продукции аутоантител зарубежные авторы предлагают в сложных диагностических случаях использовать метод ПЦР биологических жидкостей (ЦСЖ, сыворотка крови) для верификации наличия нуклеиновых кислот микроорганизмов, поскольку высока вероятность получения ложноположительных результатов при исследовании биологических образцов методом ИФА [19, 23].

Клиническая картина ПАЭ, развивающегося чаще после герпетического энцефалита, характеризуется сочетанием новых поведенческих нарушений, энцефалопатии, судорожных приступов и двигательных расстройств [20, 21, 23]. Данное заболевание, как правило, ассоциировано с образованием антител против синаптических нейрональных поверхностных рецепторов, чаще всего субъединицы GluN1 рецептора NMDAR, либо с антителами, направленными против других нейроглиальных мишеней, включая рецептор ГАМК-A (GABAR), контактин-ассоциированный белокподобный 2 (CASPR2) [26, 27], богатый лейцином глиома-инактивированный 1 (LGI1) [27], глиальный фибриллярный кислый белок [28—30] и D2 [31—33].

Еще одним изучаемым инфекционным агентом является вирус SARS-CoV-2. Известно, что при COVID-19 возможно развитие не только инфекционных, но и ПАЭ [34—38]. Благодаря изучению механизмов развития ПАЭ при COVID-19 было установлено, что опосредованное цитокинами нейровоспаление в ответ на инфекцию играет важную роль в патогенезе, так как при тяжелом течении COVID-19 развиваются цитокиновый шторм, синдром системного воспалительного ответа, характеризующийся продукцией пула цитокинов (интерлейкина (ИЛ)-2R, -6, -8, -10 и фактор некроза опухоли-α (TNF)-α) [39, 40], в результате чего увеличивается проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что приводит к проникновению через него вируса в ЦНС. Как повышенный уровень ИЛ-6, так и непосредственно сам вирус COVID-19 индуцируют продукцию анти-NMDAR аутоантител и вызывают развитие ПАЭ [34, 35, 41].

В большинстве случаев триггерную роль инфекционных агентов убедительно доказать сложно даже лабораторными методами. В ряде случаев отсутствие возбудителя в изучаемых средах может объясняться его мимикрией или персистенцией в клетках. Роль молекулярной мимикрии микроорганизмов при аутоиммунных заболеваниях ЦНС широко обсуждается. Антигены, высвобождаемые при разрушении структур нервной ткани, вызванном вирусом, могут мигрировать из ЦНС в лимфатические сосуды, далее они фагоцитируются дендритными клетками и транспортируются в региональные лимфатические узлы [42]. В лимфатических узлах наивные B-клетки распознают обработанные антигены и представляют их через главный комплекс гистосовместимости II класса (MHC-II) T-клеточным рецепторам на CD4+ T-клетках. Родственный T-, B-клеточный конъюгат активирует B-клетки, чтобы они стали B-клетками памяти или плазматическими клетками, продуцирующими антитела [43]. Вследствие этого запускается патологическая аутоиммунная реакция к антигенам структур нервной системы. Ряд инфекционных агентов имеет генетическое сродство со структурами ЦНС: гликаны липоолигосахаридов некоторых бактерий рода Campylobacter подобны по составу гликанам нервных ганглиозидов, а антигены ВЭБ имеют сходство со структурами основного белка миелина, что и обусловливает аутоиммунное повреждение этих нервных структур при инфекционных заболеваниях, ассоциированных с данными возбудителями [44—46].

В развитии ПАЭ большую роль играет состояние иммунной системы пациента. Именно в связи с этим оправдано применение препаратов с иммуномодулирующим действием, например Циклоферона, с дебюта нейроинфекционного заболевания. Врожденный иммунитет связан с иммунитетом адаптивным, который включает инфильтрацию в ткани моноцитов, макрофагов и микроглии. Микроглия является основным регуляторным компонентом барьерной системы головного мозга, и совокупность в ее составе клеток обеспечивает иммунную функцию при травматических или инфекционных повреждениях. Длительно персистирующая вирусная/бактериальная инфекция может активировать звенья врожденного иммунного ответа, что сопровождается выработкой провоспалительных цитокинов и экспрессией MHC-II. Данные некоторых исследований демонстрируют, что нейтрофилы связаны с дисфункцией ГЭБ при АЭ, они способны продуцировать множество провоспалительных факторов [47]. Toll-подобные рецепторы играют крайне важную роль во врожденном иммунитете, они способствуют взаимодействию микроглии с экзогенными и эндогенными лигандами, что приводит к экспрессии антигенов, а затем к активации адаптивного иммунного ответа. Ингибирование этих рецепторов может ограничивать аутоиммунные реакции в ЦНС. Врожденные ошибки в пути Toll-подобного рецептора-3 выявляются, согласно данным литературы, у 10% пациентов с ВПГ 1-го типа. B- и T-лимфоциты, дендритные клетки и антигенпрезентирующие клетки являются важнейшими факторами адаптивной иммунной системы. У пациентов с анти-NMDAR АЭ в ЦСЖ было обнаружено повышенное количество клеток CD19+. Также было установлено, что пациенты, которые переносят анти-GABAR АЭ, имеют повышенный уровень лимфоцитов CD19+, CD138+, CD4+ и CD8+. А больные, имеющие повышенный уровень CD8+, характеризовались в последующем ухудшением нейропсихологического статуса и когнитивных функций [48].

Нельзя исключать и генетическую предрасположенность к запуску аутоиммунных процессов, как спонтанных, так и на фоне текущего или перенесенного инфекционного заболевания. S. Mueller и соавт. [49] провели исследование пересечений по всему геному 150 пациентов с анти-NMDAR и LGI1 АЭ и выявили, что 27 однонуклеотидных полиморфизмов в области человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) II были ассоциированы с развитием анти-LGI1-ассоциированного энцефалита. Кроме того, наличие DRB1·07:01, DQA1·02:01 и DQB1·02:02 гаплотипов HLA II, ассоциированных с анти-LGI1 энцефалитом, и аллеля HLA I B·07:02 было связано с анти-NMDAR АЭ. Аллели HLA-DRB1·07:01 и HLA-DRB1·11:01 выявлялись у пациентов с антителами к LGI1 и к CASPR2 соответственно [48]. Было обнаружено, что HLA DRB1·16:02 взаимодействует с субъединицей NR1 NMDAR, а наличие этого аллеля стойко ассоциировано с более тяжелым течением заболевания, нежели у пациентов с другими аллелями HLA. Гаплотип гена HLA класса II DRB1·07:01-DQB1·02:02 и область HLA класса I B·44:03 и C·07:06 выявлялись у пациентов с анти-LGI1энцефалитом [50—55]. Принимая во внимание все вышесказанное, хочется подчеркнуть роль генетических факторов в предрасположенности к развитию разных форм АЭ.

В настоящее время продолжается изучение лабораторных маркеров, которые могут отражать тяжесть течения заболевания и его исходы. Так, в исследовании G. Day и соавт. [55] изучалась роль ряда биомаркеров нейронального повреждения в ЦСЖ при АЭ с антителами к NMDAR, LGI-1 и CASPR2 в остром периоде заболевания и спустя 1 год. Исследовали концентрации следующих белков: визининоподобный белок-1 (VILIP-1), ассоциированный с синаптосомами белок-25 (SNAP-25), нейрогранин, хитиназа-3-подобный белок-1 (CHI3L1). Биомаркер нейронального повреждения VILIP-1 является специфичным кальциевым сенсорным белком суперсемейства кальмодулинов, который участвует в фундаментальной синаптической пластичности и формировании памяти. Широко распространенный мембранно-ассоциированный белок SNAP-25 в основном локализуется в нервных окончаниях мозга и участвует в стыковке и/или слиянии синаптических везикул с плазмалеммой. Кальмодулин-связывающий белок нейрогранин встречается только в головном мозге и в большом количестве содержится в дендритных шипиках; повышение его содержания в ЦСЖ отражает синаптическую дисфункцию с последующим нарушением трофики в гиппокампе и дальнейшим развитием нейродегенерации. Хитиназоподобный белок CHI3L1 вырабатывается и выделяется различными клетками, включая макрофаги, микроглию, нейтрофилы, синовициты, хондроциты, фибробластоподобные клетки, гладкомышечные клетки и опухолевые клетки, образует мультимерный комплекс с рецептором ИЛ-13-α2, активирует сигнальные пути и подавляет апоптоз воспалительных клеток. В ходе исследования было установлено, что средние значения содержания VILIP-1 (p=0,06) и SNAP-25 (p=0,04) в ЦСЖ в остром периоде заболевания были снижены у пациентов с тяжелой степенью тяжести заболевания (значения по шкале Рэнкина >3 баллов), по сравнению с пациентами, имеющими значения по шкале Рэнкина ≤2. Уровни маркеров синаптической функции, SNAP-25 и нейрогранина, были выше референсных значений в ЦСЖ у пациентов с АЭ и коррелировали как с более тяжелым течением заболевания в его дебюте, так и с наличием выраженного неврологического дефицита спустя 12 мес. Более высокие уровни CHI3L1 в остром периоде заболевания коррелировали с более выраженными расстройствами и высокими показателями шкалы Рэнкина через 12 мес после дебюта заболевания [56]. Сходные результаты были получены и в другом исследовании, показавшем, что снижение уровней CHI3L1 в ЦСЖ (а также TNF-α, ИЛ-6, ИЛ-10) коррелировало с улучшением показателей по шкале Рэнкина через 3 мес после перенесенного АЭ (p=0,017) [57]. Многие лабораторные показатели рассматривались как потенциальные предикторы исходов энцефалитов. Высказывалось предположение о роли инфламмасом (NLRP3) в определении исходов энцефалитов. NLRP3 представляют собой цитозольные мультипротеиновые комплексы, которые инициируют активацию каспаз-1 и последующее расщепление провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и -18, могут активировать ИЛ-1β и вызывать миграцию T-хелперных клеток в ЦНС. Была выявлена положительная статистически значимая корреляция (p=0,016, r=0,429) между максимальными баллами по модифицированной шкале Рэнкина и уровнем NLRP3 в ЦСЖ у пациентов с анти-NMDAR АЭ [58]. Максимальный балл по шкале Рэнкина положительно коррелировал с уровнями ИЛ-6 (p=0,005, r=0,504) и ИЛ-17 (p=0,023, r=0,403). У 13 повторно обследованных пациентов с анти-NMDAR АЭ через 3—6 мес от дебюта заболевания отмечалось снижение балла по шкале Рэнкина и уровней NLRP3, ИЛ-1β, -6 и -17 в ЦСЖ. Изменение уровня цитокинов и хемокинов в сыворотке крови и ЦСЖ рассматривается в качестве маркеров прогнозирования исходов уже не первое десятилетие как зарубежными, так и отечественными авторами [59— 62]. Было показано, что у пациентов с анти-NMDAR АЭ (n=167) повышенные уровни хемокинов в ЦСЖ CXCL (chemokine ligand 13)-13 и L-10, участвующих в привлечении B- и T-клеток в ЦНС, коррелируют с общим количеством лейкоцитов в ЦСЖ и неблагоприятными исходами заболевания спустя 2—6 мес от дебюта (p<0,001) [58]. Высокие концентрации в ЦСЖ других цитокинов, участвующих в пролиферации B- и T-клеток, таких как BAFF (B-Cell-Activating Factor of the TNF Family), APRIL (A Proliferation-Inducing Ligand) и ИЛ-17, также связаны с плохим исходом заболевания и ранней инвалидизацией пациентов. Однако большинство изученных цитокинов и хемокинов не является специфичным для определенных форм АЭ, а отражает состояние нарушенного или сбалансированного гомеостаза, тем не менее некоторые могут служить биомаркерами степени нейровоспаления и являться прогностически значимыми.

Таким образом, в настоящее время, несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению патогенеза развития ПАЭ, ряд вопросов остается неизученным. Выявленные лабораторные показатели, включая VILIP-1, SNAP-25, CHI3L1, NLRP3, ИЛ-17, ИЛ-6, могут являться ранними прогностическими маркерами тяжести течения АЭ и их исходов для предупреждения формирования грубого резидуального дефицита, наличие которых может являться основанием для определения стратегии этиопатогенетической терапии, в которой значимое место занимают препараты комплексного действия, обладающие не только противовирусным, но иммуномодулирующим действием. Широкий спектр действия, возрастной диапазон (от 4 лет), различный путь введения (внутривенный, внутримышечный, пероральный), эффективность при применении против ДНК- и РНК-инфекций делают меглюмина акридонацетат препаратом выбора при различном характере течения энцефалитов, ассоциированных с инфекциями, что может быть одним из факторов, предупреждающих прогрессирование аутоиммунного процесса.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.