Современные подходы к диагностике и лечению постинфекционного астенического синдрома у детей

Повышенная утомляемость у ребенка — одна из наиболее распространенных жалоб при обращении к неврологу [1, 2]. Ведущей причиной этого симптома могут являться астенические нарушения, которыми страдают до 30% детей [2, 3]. Астенический синдром (АС) проявляется патологической усталостью после физической или умственной нагрузки и сопровождается выраженным снижением работоспособности [1, 4]. Есть ряд существенных различий между физиологической утомляемостью и астенией. Утомляемость после повышенной физической или физической нагрузки — временное состояние, проходящее после достаточного сна и отдыха, в то время как при астении патологические проявления более выражены и могут продолжаться длительное время (иногда месяцы и годы), осложняясь эмоциональными, когнитивными и вегетативными нарушениями, что требует комплексной коррекции [5]. Постинфекционный АС возникает в результате перенесенных инфекционных заболеваний (ОРВИ, грипп, COVID-19, мононуклеоз, гепатит и др.), отмечается у ¹/₃ пациентов, которые обращаются с жалобами на утомляемость [1].

Выделяются органические и функциональные варианты АС, постинфекционная астения относится к функциональной форме астении, являясь обратимым патологическим состоянием реактивного характера (реакция на перенесенное острое инфекционное заболевание) [1]. К острой астении относятся астенические проявления в разгар инфекционного заболевания, а постинфекционная астения относится к группе хронических астений [1].

В МКБ-10 постинфекционный АС представлен в следующих основных рубриках: синдром утомляемости после перенесенной вирусной болезни (G93.3), включает астении после ОРВИ и гриппа, а также астении при синдроме хронической усталости (СХУ; доброкачественный миалгический энцефаломиелит), ассоциированном с вирусами Эпштейна—Барр, герпеса 6-го типа, цитомегаловирусом; состояние после COVID-19 неуточненное (U09.9) — постковидный синдром.

АС может развиваться после инфекционного заболевания, протекавшего бессимптомно, кроме того, соматогенные последствия инфекционных заболеваний могут уменьшать порог чувствительности к психогениям [1, 2, 4]. Поэтому, помимо наиболее часто используемых основных рубрик, астенические состояния детского возраста могут впоследствии классифицироваться в таких рубриках МКБ-10, как: астения БДУ (R53), синдром усталости (F48.0), состояние истощения жизненных сил (Z73.0), недомогание и утомляемость (R53), психастения (F48.8), неврастения (F48.0), истощение и усталость (вследствие) (при) нервной демобилизации (F43.0), чрезмерного напряжения (T73.3).

АС может быть обусловлен такими факторами, как: интоксикация, вызванная как самой инфекцией, так и продуктами метаболизма, особенно на фоне избыточной активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), при этом проявления эндогенной интоксикации могут сохраняться и в периоде реконвалесценции); поражение легких и снижение сатурации, приводящее к гипоксии головного мозга, нарушению ауторегуляции мозгового кровотока; поражение других внутренних органов с формированием хронической патологии печени, сердца, почек, а также предрасполагающее к развитию синдрома вегетативной дисфункции; нарушения энергетических и метаболических процессов, истощение энергетических ресурсов организма вследствие снижения под действием вирусов скорости аэробного окисления в митохондриях, стимуляции анаэробного гликолиза, с усугублением гипоксии и клеточного энергодефицита; нарушения гемостаза с повышением риска тромботических событий; системная воспалительная реакция; снижение активирующих влияний ретикулярной формации, которая особенно уязвима к патологическому действию инфекционных, гипоксических, токсических и др. патологических факторов; синдром иммунной дисфункции (нарушение неспецифической иммунологической резистентности, баланса T1/T2-иммунного ответа, рост мелких циркулирующих иммунных комплексов, активация аутоиммунных процессов; процессы демиелинизации в нервной системе; окислительный стресс, нарушения функционирования антиоксидантной системы (АОС), гиперпродукция свободных форм кислорода и азота, усиление свободнорадикального окисления с деструктивным воздействием на структуру и функции биомембран и усугублением нейровоспаления; разрушение гемоглобина в условиях выраженной интоксикации либо при поражении вирусом эритроцитов, высвобождение железа, участвующего в образовании активных форм кислорода, что также индуцирует окислительный стресс; дисбаланс окислительно-восстановительного гомеостаза (один из ведущих патогенетических механизмов прогрессирования вирусных инфекций, так как при избытке активных форм кислорода и недостатке глутатиона создаются благоприятные условия для репликации вируса); длительная персистенция в организме вирусного агента [6—12].

Первые клинические симптомы появляются через 1—2 нед после перенесенной инфекционной болезни и сохраняются в течение 1—2 и более мес. Ведущими клиническими проявлениями постинфекционной астении являются повышенная утомляемость, усталость и слабость, не проходящие после отдыха, что приводит к неспособности к длительному умственному и физическому напряжению. Сопутствующие проявления постинфекционной астении можно разделить на 4 основные группы:

1) вегетативные — нарушения сна (дневная сонливость в сочетании с трудностями засыпания ночью, после ночного сна нет чувства бодрости), цефалгии, потливость, одышка, снижение аппетита;

2) эмоциональные — частая смена настроения, тревожность, раздражительность, нетерпеливость, внутреннее напряжение и беспокойство;

3) когнитивные — снижение памяти, внимания, продуктивности умственной деятельности;

4) сенсорные — повышенная чувствительность к внешним раздражителям (особенно к слуховым, которая до болезни пациентом не замечалась) [6, 7, 13].

Различают гиперстеническую постинфекционную астению (характеризуется сверхвозбудимостью сенсорного восприятия) и гипостеническую (характеризуется повышением порога возбудимости и снижением восприимчивости к внешним стимулам, вялостью и дневной сонливостью) [1, 6]. Особенности клинической картины могут определяться типом возбудителя ввиду его тропности к определенным структурам головного мозга, тяжестью заболевания и возрастом пациента.

Катамнестические наблюдения за детьми, перенесшими грипп или ОРВИ, выявили, что основным возникающим нарушением является астения, имеющая свои особенности в зависимости от возраста, тяжести заболевания в остром периоде, а также соблюдения врачебных рекомендаций в плане организации лечебно-охранительного режима [14—17]. У маленьких детей и при легких формах заболевания АС чаще проявляются астеногипердинамическим синдромом гиперстенического характера, при этом главными симптомами, помимо повышенной утомляемости и снижения работоспособности, становятся раздражительность, аффективные вспышки, двигательная расторможенность, суетливость и несобранность, ощущение дискомфорта. У детей более старшего возраста и при тяжелых формах заболевания АС характеризуется астеноапатическим состоянием гипостенического характера, для которого характерны резкое снижение всех видов активности, сильная дневная сонливость, общая и мышечная слабость [13, 14, 18].

Особенно часто постгриппозные астении сопровождаются вегетативными нарушениями в виде длительного субфебрилитета, повышенной потливости, сосудистой лабильности, инсомнии, что объясняется тропностью вируса гриппа к диэнцефальной области и ее частым поражением [16, 19]. Диэнцефальная патология у детей после гриппа может протекать в виде нейроэндокринных и вегетативно-сосудистых симптомов, диэнцефальной эпилепсии и пр. [16]. Возможны проявления вегетативной лабильности в форме сердечно-сосудистой дисфункции и изменений на ЭКГ [20, 21].

Часто после гриппа страдает эмоциональная сфера в виде колебаний настроения с преобладанием депрессивных проявлений, при тяжелом гриппе возможны психозы (протекают у детей преимущественно с возникновением иллюзий, когда окружающие предметы воспринимаются не такими, как на самом деле, к примеру, тапочки кажутся змеями, шторы — как деревья и т.д.) [19—21]. Стойкий АС у детей после тяжелого гриппа может привести к нарушению памяти, задержке психического развития и снижению умственных способностей. После гриппа могут возникать неврологические расстройства в виде судорожных приступов, нарушений слуха, зрения, речи, движений [22, 23]. Результаты изучения катамнеза у больных с поражениями ЦНС при гриппе и энтеровирусной инфекции показали, что частота возникновения патологических синдромов зависит от тяжести течения заболевания в остром периоде и преморбидных особенностей [17, 22, 23]. Преморбидному состоянию ребенка в формировании постгриппозных остаточных явлений со стороны нервной системы придается существенное значение в развитии острого периода заболевания, в исходе болезни, формировании резидуальных явлений [14, 24].

Наиболее крупное катамнестическое исследование состояния здоровья и особенностей развития 200 детей, переболевших гриппом и аденовирусной инфекцией, на протяжении 1—7 лет после выписки из стационара [14] показало, что в дальнейшем нормально развивались 63% пациентов, а у 37% — обнаружены нарушения функционального характера в виде АС, эмоциональной и вегетативной лабильности, легких неврологических синдромов, при этом выраженность патологических изменений зависела от тяжести поражения нервной системы в острую фазу болезни и преморбидной отягощенности (перинатальные поражения нервной системы, черепно-мозговые травмы, эпилепсия в 1,5—3 раза увеличивали риск формирования остаточных расстройств). Электроэнцефалографическое (ЭЭГ) обследование больных с постинфекционным АС позволило выявить преобладание торможения в ЦНС [11, 20].

СХУ (доброкачественный миалгический энцефаломиелит) — яркое проявление синдрома постинфекционной астении, развивается после вирусной инфекции и характеризуется длительной усталостью, не устраняющейся даже после продолжительного отдыха [9, 25—27]. Возникновение СХУ связывают с развитием дисфункции центральных регуляторных механизмов вегетативной нервной системы, обусловленным угнетением деятельности зоны, отвечающей за тормозные процессы.

Триггерными факторами развития СХУ могут быть вирусы Эпштейна—Барр, Коксаки, герпеса 6-го типа, гепатита C, цитомегаловирус, энтеро- и ретровирусы. Дебют СХУ часто связан с предшествующим острым гриппоподобным заболеванием, отмечается высокая частота обнаружения у пациентов с СХУ герпесвирусов и признаков их реактивации [25]. Обязательные симптомы СХУ включают триаду: снижение способности осуществлять привычную активность в течение 6 мес (а также усталость, не проходящая после отдыха); «недомогание после усилий» с ухудшением симптомов после нагрузки; сон, не приносящий бодрости [27]. К основным симптомам может добавляться один дополнительный из двух — когнитивные нарушения и/или непереносимость ортостаза, которая чаще всего проявляется головокружением при вставании. Нарушения сна исследователи связывают с недостатком энергии (дневная сонливость) и повышенной возбудимостью (нарушение засыпания, яркие сновидения). У детей с СХУ могут наблюдаться и болевые синдромы различной локализации, не всегда купирующиеся медикаментозно. Пациенты с подобными жалобами нуждаются в комплексном обследовании с привлечением инфекциониста, оториноларинголога, иммунолога для исключения хронического воспалительного процесса и при необходимости проведения этиотропной терапии [25, 26].

Изучение эмоциональных расстройств у больных инфекционным мононуклеозом и паротитом с серозным менингитом, обусловленными вирусом Эпштейна—Барр, позволило выявить три основных синдрома: астенический, астеноипохондрический и астенодепрессивный, разнообразие и частота встречаемости эмоциональных нарушений зависят от длительности и выраженности синдрома постинфекционной астении и состояния вегетативной регуляции [15].

Астения при COVID-19 часто отмечается у детей как в остром периоде заболевания, так и в структуре постковидного синдрома [7, 28]. Предполагается несколько патогенетических механизмов поражения ЦНС при COVID-19: взаимодействие коронавируса с рецептором АПФ2 может вести к прямому повреждению нейронов без развития воспаления, также вирус может достигать ЦНС через обонятельные тракты с повреждением нейронов височных отделов коры, гиппокампа [29, 30]. Возможными причинами являются выработка вирусом нейротоксина, активация нейромедиаторов воспаления, повреждение нервной системы вследствие аутоиммунного процесса, демиелинизация в ЦНС [31]. Поражение обонятельных клеток, нейронов сетчатки, волосковых клеток внутреннего уха приводит к возникновению сенсорных нарушений при COVID-19. Развитие мультисистемного воспалительного синдрома, разрушение вирусным ферментом Mpro белка эндотелиальных клеток с повреждением гематоэнцефалического барьера делают возможным бесконтрольное проникновение вирусов и токсичных метаболитов в ЦНС. Причинами цереброваскулярных осложнений при COVID-19 являются эндотелиальная дисфункция, гиперкоагуляция, эмболия, срыв ауторегуляции церебрального кровотока. Важный патофизиологический механизм повреждения различных органов и систем при COVID-19 — развитие окислительного стресса, запускающего экспрессию цитокинов («цитокиновый шторм»), образование свободных радикалов, вызывающих гемолиз с высвобождением токсичного для тканей железа, ПОЛ, запускающее процессы апоптоза [32—34]. Возможно, у реконвалесцентов вирус SARS-CoV-2 остается латентным в ЦНС в течение длительного периода, что делает возможной его реактивацию и лежит в основе возникновения в дальнейшем неврологических, в том числе астенических, расстройств в структуре постковидного синдрома [31, 35]. Был предложен термин «долгий COVID» (англ.: Long Covid), включающий период симптоматики от 4 нед и более после перенесенного заболевания [36]. Распространенность постковидного синдрома у детей варьирует от 2 до 88%, что может быть обусловлено различными методологическими подходами и тяжестью COVID-19, особенностями в определении случаев заболевания (диагностированных или подозреваемых), различными сроками наблюдения и частотой ранее существовавших клинических состояний [37—39].

Астения является ведущим симптомом у детей, перенесших COVID-19. В одном из первых исследований постковидного синдрома у детей было показано, что симптомы сохранялись у пациентов в течение 6—8 мес после установления диагноза COVID‐19, наиболее часто отмечались повышенная утомляемость и слабость (у всех пациентов), головные боли, головокружение, трудности концентрации внимания, депрессия, одышка, учащенное сердцебиение или боль в груди, мышечная слабость или боль в мышцах; менее распространенными симптомами были ремиттирующая лихорадка, нарушения сна, боли в суставах, диарея и рвота, а также гиперестезия. У части пациентов наблюдалось улучшение через 6—8 мес, но все они страдали от усталости, что мешало им полноценно вернуться к школьным занятиям [35].

Опубликованы результаты наблюдения на протяжении более 160 дней за группой из 129 детей (средний возраст 11 лет) с подтвержденным COVID-19. Только 42% детей полностью выздоровели, у 58% — отмечался постковидный синдром, 36% — имели 1—2 признака, 22% — более 3 патологических симптомов. Чаще всего отмечались жалобы на бессонницу (19%), сдавленность и боль в груди (15%), заложенность носа и потерю обоняния (12%), миалгии (10%), быструю утомляемость и нарушение концентрации внимания (10%). В 43% случаев симптомы были настолько серьезными, что мешали вести полноценную жизнь, патологические проявления отмечались даже у бессимптомных носителей вируса [36, 37].

При обследовании 5 000 детей в Великобритании с помощью еженедельных онлайн-опросов установлено, что распространенность стойкой симптоматики (≥4 нед) составила 5% у больных с инфекцией SARS-CoV-2 в анамнезе, особенно у девочек, подростков и пациентов с длительным течением заболевания. Наиболее частой оказалась усталость (23%), при этом средняя продолжительность симптомов составила 1,5 мес [38]. Продемонстрирована более высокая распространенность симптомов после перенесенного COVID-19 [39]. При наблюдении 1734 детей в возрасте 5—17 лет на протяжении 4 мес после перенесенного COVID-19 наиболее частыми симптомами были головная боль (62%) и усталость (55%). Среди симптомов с продолжительностью более 1 мес преобладали усталость (84%), головная боль и аносмия (80%), особенно у пациентов женского пола, в старшей возрастной группе большинство пациентов выздоровели к 2-месячному сроку [39].

Несмотря на легкое течение COVID-19, у значительного числа реконвалесцентов может наблюдаться выраженный постковидный синдром, который оказывает заметное влияние на качество жизни и школьную успеваемость [40, 41]. Изучение частоты и структуры постковидных симптомов у детей показало, что наиболее распространенными являлись: утомляемость (90%), снижение концентрации внимания (81%), головная боль (80%), нарушения сна (63%), ощущение тревоги и грусти (41%) [40]. Изучение влияния постковидного синдрома у детей на повседневное функционирование и школьную успеваемость показало, что отсутствие ограничений отмечалось только у 16% пациентов, умеренные ограничения (трудно посещать школу и концентрироваться на учебном процессе) — у 48%, выраженные ограничения — у 36% [41].

По данным обследования 500 детей с симптомами, сохраняющимися более 1 мес, среди которых только 4% проходили стационарное лечение в остром периоде COVID-19, оказалось, что постковидный синдром сохранялся в среднем в течение 8 мес, наиболее частыми симптомами были усталость и слабость (87%), головная боль (79%), боль в мышцах и суставах (61%), недомогание после физической нагрузки (54%); только 10% детей вернулись к прежнему уровню физической активности [42]. При обследовании 89 детей (в возрасте 2—18 лет) с постковидным синдромом у 36% были выявлены серьезные ограничения в повседневной деятельности, наиболее распространенными были жалобы на усталость, одышку, трудности концентрации внимания (87, 55 и 45% соответственно) [43]. По данным другого исследования, наиболее частыми проявлениями постковидного синдрома были постоянная субфебрильная температура, АС и сильная головная боль, родители характеризовали эти симптомы у большинства детей как «инвалидизирующие» [44]. Выраженный АС, наряду со снижением мышечной силы, может быть проявлениеми неврологических осложнений COVID-19 — синдромов Гийена—Барре и Миллера Фишера [45].

Актуальным представляется вопрос дифференциальной диагностики постковидного синдрома, в том числе постинфекционной астении, от психосоциальных последствий самой пандемии [40]. Исследователи из Великобритании сравнивали распространенность постковидных симптомов среди серопозитивных (91 тыс.) и серонегативных (128 тыс.) подростков (в возрасте 11—17 лет), обследованных сразу после получения результатов теста и через 3 мес [45]. Данные в начале исследования показали наличие астенических симптомов у 26% серопозитивных и 5% серонегативных обследованных. Спустя 3 мес частота встречаемости симптомов увеличилась: усталость и головная боль отмечались у 39 и 23% серопозитивных и у 24 и 14% серонегативных пациентов соответственно. При разделении подростков по возрасту (11—15 и 16—17 лет) было выявлено, что распространенность симптомов была выше в старшей возрастной группе (усталость отмечалась у 46% серопозитивных и 30% серонегативных обследуемых). По мнению авторов, нельзя исключить влияние на результаты не только самого заболевания (формирование функциональной астении в структуре постковидного синдрома), но и внешних факторов, связанных с пандемией (тревога, социальная изоляция, закрытие школ и пр.), приводящих к формированию психических форм астении [40].

У детей с нейроинфекциями высока вероятность поражения лимбической системы, что определяет значительную частоту эмоциональных расстройств, нарушений мотивационной сферы и познавательных функций [10]. Церебрастения наблюдается более чем у 80% больных, перенесших нейроинфекции, при этом у 64% — носит стойкий характер и сохраняется в течение 1 года и более [46]. Убедительно показано, что АС является ведущим проявлением перенесенных инфекционных заболеваний и часто сопровождается вегетативными, эмоциональными и когнитивными нарушениями, что определяет необходимость их комплексной коррекции.

Для выявления постинфекционного АС наиболее часто применяется субъективная шкала оценки астении (MFI-20), которая позволяет оценить такие параметры, как общая усталость, физическая утомляемость, умственная утомляемость, снижение мотивации и активности. Вычисляется суммарный балл по каждой из субшкал (при этом сумма баллов 12 и более хотя бы по одной из субшкал трактуется как наличие АС), также может определяться общий суммарный балл [1]. Для экспресс-диагностики астении может применяться шкала астенического состояния (ШАС) Л.Д. Малковой, Т.Г. Чертовой и одномерная шкала оценки тяжести усталости (англ.: Fatigue Severity Scale, FSS), включающая 9 вопросов и оценивающая усталость в целом [1]. С целью комплексной клинической оценки сопутствующих АС нарушений у детей применяются: рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении, шкала общего ухудшения [47]. Для диагностики когнитивных расстройств применяются тесты Векслера, Бурдона, Струпа, корректурная проба, краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), батарея тестов лобной дисфункции (БТЛД), тест на внимание и скорость обработки информации [47]. Опросник А.М. Вейна может быть использован для выявления признаков вегетативных нарушений [20].

Лечение постинфекционного АС должно носить комплексный характер и включать применение как лекарственных средств, так и немедикаментозной коррекции в восстановительном периоде [48]. Медикаментозное лечение включает нейрометаболические средства, важнейшее значение имеет использование нейропротективных препаратов с ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью. Среди них особое место занимает оригинальный российский препарат Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) [49, 50]. Мексидол состоит из двух связанных и функционально значимых соединений: этилметилгидроксипиридина и сукцината, что определяет мультимодальность его свойств: антигипоксантный, антиоксидантный и мембранотропный эффекты, возможность снижать глутаматную эксайтотоксичность, регулировать функционирование рецепторов, восстанавливать баланс нейромедиаторов, улучшать энергетическое обеспечение клетки [51].

Благодаря комплексному действию Мексидол эффективно влияет на основные звенья патогенеза АС и сопутствующих расстройств как в острой фазе инфекционных заболеваний, так и в восстановительном периоде. Широкий спектр фармакологических эффектов Мексидола реализуется как на нейрональном, так и на сосудистом уровне, препарат ингибирует ПОЛ, корригирует энергодефицит (восстанавливает функционирование цикла Кребса и энергосинтезирующую функцию митохондрий, стимулирует механизмы окислительного фосфорилирования аэробного гликолиза, способствует интенсификации переработки углеводов и жиров за счет активации PPAR-рецепторов, обеспечивает сахаропонижающий и гиполипидемический эффекты), активирует синтез белка и нуклеиновых кислот, а также уменьшает коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов и коагуляционного фактора Ха, т.е. является ингибитором гиперкоагуляции [51, 52].

Препарат улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, повышает резистентность мозга к интоксикации и ишемии, стимулируя синтез транскрипционного фактора HIF-1a, ответственного за формирование долговременной адаптации к гипоксии, а также фактора Nrf2, направленного на защиту клетки от воздействия свободных радикалов [49, 50—54]. Исследования с применением сравнительного хемореактомного анализа показали, что Мексидол может представлять собой агонист ацетилхолиновых рецепторов, что является важным фактором нейропротекции при ишемии и когнитивных нарушениях, так как ацетилхолин противодействует окислительным повреждениям ДНК, способствует реализации антиоксидантного и противовоспалительного эффектов (при активации рецепторов типа альфа-4 и альфа-7, способствующих снижению активности транскрипционного провоспалительного и прооксидантного фактора NF-ϰB), повышению экспрессии антиоксиданта супероксиддисмутазы [52]. Нейропротективный эффект Мексидола обеспечивается активацией M3 мускариновых рецепторов за счет стимуляции пути выживания нейронов — молекулярного каскада ERK1/2, тормозящего апоптоз. Мексидол способен ингибировать синтез бета-амилоида, а также повышенную активность сигнального фермента GSK3, что способствует росту нейритов и регенерирующим процессам в нервной системе. Одной из мишеней Мексидола являются ГАМК-рецепторы, активация которых также важна для нейропротекции и обеспечения противосудорожного эффекта [52].

В эксперименте показано, что Мексидол способен увеличивать экспрессию противовоспалительных цитокинов и белков-маркеров синапто- и митохондриогенеза [55]. Противогипоксические эффекты Мексидола связаны не только с поддержанием митохондриального окисления и гликолиза в условиях гипоксии, но и с опосредованной сукцинатным рецептором SUCNR1 индукцией ангиогенеза, эритропоэза, микрососудистой вазодилатацией. Сукцинат SUCNR1-активация индуцирует синтез белка и рост аксонов [56]. В недавних исследованиях продемонстрировано, что выключение рецептора SUCNR1 приводит к усилению воспаления, а его активация определяет сукцинатзависимое увеличение противовоспалительной гиперполяризации макрофагов, что может являться одним их механизмов противовоспалительного действия Мексидола [55]. Противовоспалительные свойства Мексидола обеспечиваются также за счет частичного подавления синтеза провоспалительных простагландинов ЦОГ-2 и 5-ЛОГ, при этом снижается риск геморрагических осложнений (в отличие от других ингибиторов ЦОГ-2 — препаратов ацетилсалициловой кислоты) [55].

Мексидол модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальцийнезависимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи, повышает содержание в головном мозге дофамина, способствует уменьшению глутаматной эксайтотоксичности [51, 52]. Мексидол способствует уменьшению степени выраженности эндогенной интоксикации, что подтверждается снижением содержания в крови среднемолекулярных пептидов, уменьшением степени активности нейтрофилов, продуктов липопероксидации, циркулирующих иммунных комплексов, IL-1β (при бактериальных инфекциях), повышением уровня гамма-интерферона (при вирусных инфекциях), детоксикационных свойств альбумина, активацией антиоксидантных ферментов — каталазы и супероксиддисмутазы [8].

Благодаря сочетанию фармакологических свойств Мексидол обладает мультимодальными клиническими эффектами (антиамнестическим, ноотропным, вегетостабилизирующим, противоэпилептическим, анксиолитическим и др.) [51, 52]. Мексидол активно применяется в неврологии на протяжении многих лет в лечении пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, последствиями черепно-мозговых травм, энцефалопатиями различного генеза, перинатальными поражениями, СДВГ и, имея благоприятный профиль безопасности, практически не оказывает побочных эффектов, присущих традиционным препаратам нейропсихотропной направленности [48, 49, 51, 57].

В одном из исследований эффектов Мексидола при лечении гнойных менингитов у детей показано, что важными факторами, определяющими особенности и исход заболевания, являются процессы ПОЛ, перекисного окисления белков, функционирование АОС [58]. О повышении процессов ПОЛ авторы судили по увеличенному содержанию вторичных метаболитов пероксидации, взаимодействующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК), а также по снижению содержания общих липидов (ОЛ), общих белков (ОБ) и окислительной модификации белков (ОМБ). Для оценки интенсивности антиоксидантной защиты определялась общая антиоксидантная активность (АОА). Было показано, что у детей с гнойными менингитами до лечения отмечались выраженные нарушения механизмов антиоксидантной защиты (повышение ТБК и ОМБ в 1,5 раза, снижение уровней ОЛ, ОБ, АОА на ¹/₃), при этом степень нарушений находилась в прямой зависимости от тяжести и периода заболевания. Стандартная терапия способствовала лишь незначительной коррекции клинико-лабораторных показателей, в то время как при использовании Мексидола в остром периоде заболевания (в возрастных дозировках, внутривенно 2 раза в день) отмечалось снижение ТБК на 37%, ОМБ на 36%, повышение уровней ОБ, ОМ и АОА до нормальных параметров, что свидетельствовало о высокой антиоксидантной эффективности препарата. Положительная динамика лабораторных показателей при использовании Мексидола сопровождалась значительным позитивным клиническим эффектом: длительность пребывания в реанимационном отделении и лихорадочного периода сокращалась на 2 дня, регресс менингеального синдрома — на 3,5 дня, продолжительность общеинфекционного синдрома (недомогание, сонливость, повышенная утомляемость) и вегетативной дисрегуляции (акроцианоз, бледность, мраморность кожных покровов, снижение аппетита) уменьшалась на 3 дня, по сравнению с группой пациентов, получавших базисную терапию. Показано, что направленное корригирующее применение в комплексной терапии гнойных менингитов у детей препарата Мексидол препятствует нарастанию свободнорадикального окисления липидов и белков, повышая антиоксидантную защиту клетки как на ранних этапах заболевания, так и в период реконвалесценции, что сопровождается значительным улучшением клинико-лабораторных показателей [58].

Активация ПОЛ является компенсаторной реакцией организма на воспаление, что может приводить к деструктивному влиянию на нервную ткань, гибели нейронов с последующим усугублением воспалительных проявлений и требует медикаментозной коррекции, способствующей повышению эффективности функционирования АОС [34]. Изучалась динамика спектральных характеристик веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) как скрининговый метод оценки выраженности интоксикационного синдрома у 49 детей с менингококковой инфекцией при использовании в составе инфузионной терапии препарата Мексидол (5% раствор в дозе 5 мг/кг/сут) в сочетании с физиологическим раствором, 5 дней (при сопоставлении с группой сравнения (n=49), в которой препарат не применялся) [59]. До лечения в остром периоде у пациентов отмечалось увеличение плотности ВНСММ (обусловленное накоплением токсических метаболитов) в 2—3 раза в плазме крови и в 1,5—2 раза в эритроцитах пропорционально степени тяжести заболевания. При использовании в комплексном лечении Мексидола происходит более быстрая элиминация эндогенных токсинов, что сопровождается значительным клиническим улучшением: более быстрой нормализацией сознания, уменьшением в 2 раза сроков регресса патологической неврологической симптоматики, сокращением в 1,6 раза продолжительности коматозного состояния и судорожного синдрома, при этом сроки пребывания в отделении реанимации были в 1,5 раза меньше (4-е сутки), чем у пациентов контрольной группы (6-е сутки). При назначении Мексидола в более быстрые сроки происходила нормализация клинико-лабораторных показателей: клинического анализа крови на 8-е сутки, цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на 10-е сутки (в то время как в группе сравнения — на 12-е и 16-е сутки соответственно). Анализ катамнестических данных показал, что применение Мексидола способствовало уменьшению в 2 раза частоты неврологического дефицита у пациентов через 3 мес (с 54 до 26%), что свидетельствует о высокой эффективности применения препарата не только в остром периоде нейроинфекций, но и в более отдаленные сроки [59].

При нейроинфекциях компенсаторные возможности ЦНС определяются многими факторами, кроме непосредственного действия инфекционного агента, ведущая роль отводится гипоксии и нарушениям энергетических процессов в нервной клетке. Для оценки эффективности и безопасности применения Мексидола в зависимости от возраста и стадии течения воспалительных заболеваний ЦНС обследованы 106 детей (в возрасте от 2 мес до 15 лет): 1-я группа — с подтвержденным инфекционным поражением ЦНС (менингиты и энцефалиты различной этиологии), 2-я группа — с симптомами поражения ЦНС на фоне общеинфекционных проявлений (лихорадка, нарушение сознания, судорожный синдром), что требовало исключения нейроинфекций [60]. В патогенезе острых нейроинфекций, независимо от этиологии, важным звеном является развитие внутричерепной гипертензии в сочетании с нарушениями регионарного и системного кровообращения, протекающих с расстройствами микроциркуляции, гипоксией, выраженными метаболическими сдвигами в клетках головного мозга, что приводит к вторичным гипоксически-ишемическим и постишемическим расстройствам и делает обоснованным применение в комплексной терапии антиоксидантов и антигипоксантов с мультимодальным эффектом, уменьшающих как экзогенную, так и эндогенную интоксикацию. Мексидол применялся в острой стадии заболевания внутривенно в течение 1 нед до 2 раз в сутки, в дозировке 0,1—0,2 г, далее — по 50—100 мг/сут внутримышечно, с последующим переводом на пероральный прием 2—3 раза в сутки. Показано, что Мексидол оказывает положительное влияние на редукцию очаговых и общемозговых симптомов в острой стадии болезни (в том числе у пациентов в коматозном состоянии) с положительной динамикой (уже на 7—10-е сутки заболевания) в восстановлении сознания, регрессом двигательных нарушений, улучшением показателей электроэнцефалограммы. Мексидол в первые полгода после перенесенной нейроинфекции (двукратно курсами по 1 мес) продемонстрировал позитивное действие в отношении уменьшения распространенности церебрастении (с 84 до 65%), когнитивных нарушений (с 71 до 31%), двигательных расстройств, особенно атаксии (с 39 до 35%), гипервозбудимости и инсомнии. Исследователями отмечена не только высокая клиническая эффективность Мексидола, но и отсутствие нежелательных побочных реакций, хорошая переносимость при сочетании с противоэпилептическими и нейротрофическими препаратами [60].

В исследовании, посвященном изучению эффективности Мексидола (вводимого на физрастворе внутривенно капельно в дозировке до 200 мг/сут в течение 10 дней) в составе комплексной терапии (антибактериальная, противовоспалительная и инфузионная) у детей с острыми менингитами и энцефалитами, было установлено, что применение антиоксидантной коррекции способствовало положительной динамике клинико-лабораторных показателей за счет более быстрого купирования системного воспаления. При анализе ЦСЖ у больных, получавших Мексидол, было выявлено достоверное снижение цитоза уже на 5-й день терапии. Назначение Мексидола улучшало прогноз и исходы при воспалительных заболеваниях ЦНС у детей [61].

Изучалась эффективность Мексидола в условиях реанимационного отделения и в раннем восстановительном периоде вирусных энцефалитов (клещевой, краснушный и ветряночный) у 12 детей (в возрасте от 5 до 13 лет) с тяжелым течением заболевания (угнетение сознания, судороги, гемипарез). Мексидол применялся в составе комплексной терапии в остром и раннем восстановительном периодах сначала внутривенно и внутримышечно 10 дней, затем перорально в течение 1 мес. При назначении Мексидола уменьшалась тяжесть клинических проявлений, улучшались исходы болезни [62].

При инфекционных заболеваниях интоксикационный синдром, который сопровождается нарушением функционирования АОС, часто приводит к нарушению метаболизма кардиомиоцитов и дисфункции проводящей системы сердца [63]. Особенно ярко это проявляется при стрептококковой ангине, когда стрептококковый токсин стрептолизин-О проявляет кардиотоксическое действие, блокируя процессы тканевого дыхания и вызывая аритмии. У 54 взрослых пациентов со стрептококковой ангиной, у которых до лечения выявлялись нарушения при проведении эхокардиографии и эхокардиоскопии (в виде увеличения конечного диастолического размера и снижения сократимости левого желудочка), после комплексного лечения с применением Мексидола (4 мл внутривенно капельно вместе с физиологическим раствором, 10 сут) наблюдалось значительное улучшение сократительной способности миокарда с приближением к норме, в отличие от пациентов, получавших терапию без Мексидола [63].

Изучалось влияние Мексидола на динамику клинического улучшения у взрослых пациентов, госпитализированных с коронавирусной пневмонией; 62 пациента были рандомизированы в 2 группы: больные 1-й группы получали внутривенно капельно Мексидол (500 мг) 2 раза в сутки в течение 1 нед, а пациентам 2-й группы проводилась инфузионная терапия только физиологическим раствором. У больных 1-й группы отмечалась более быстрая редукция лихорадки и респираторных расстройств, по сравнению с контрольной группой. Также наблюдалась более выраженная динамика лабораторных показателей в виде снижения острофазных белков (C-реактивный белок, ферритин) в 1-й группе [64].

Оценивалось влияние Мексидола 500 мг внутривенно капельно ежедневно в течение 2 нед, с последующим переходом на пероральный прием по 1 таблетке (250 мг) 3 раза в сутки, курсом 2 мес, в составе комплексной терапии на состояние когнитивных функций у 42 взрослых пациентов с постковидным синдромом [65]. Группу сравнения составляли 34 больных, получавших только симптоматическую коррекцию. С целью исследования когнитивных функций использовались шкалы MMSE, БТЛД, тест запоминания 10 слов и исследование зрительной памяти, тест Шульте и оценка вербальных ассоциаций. До лечения у пациентов отмечались жалобы на быструю утомляемость и общую слабость, нарушения сна, снижение памяти и внимания, рассеянность, тревожно-депрессивные расстройства. По результатам нейропсихологического тестирования выявлялось снижение когнитивных функций, не достигающее дементного уровня. После курса лечения Мексидолом (на 75-й день) суммарные баллы по шкалам КШОПС и БТЛД статистически значимо увеличились и приблизились к норме. У пациентов отмечались более высокие результаты (p<0,05) при сопоставлении с группой сравнения (улучшения не отмечалось) по субтестам КШОПС «Концентрация внимания и счет», «Повторение предложения» и «Рисунок», по субтестам БТЛД «Беглость речи», «Динамический праксис» и «Усложненная реакция выбора». После курса применения Мексидола улучшались объем запоминания, показатели зрительной памяти и внимания, в отличие от группы сравнения. Таким образом, продемонстрирована высокая эффективность Мексидола в терапии когнитивных расстройств у пациентов с постковидным синдромом [65].

У 304 пациентов с хронической ишемией головного мозга, перенесших коронавирусную инфекцию, Мексидол, назначенный внутривенно капельно в течение 4 нед с последующим переводом на 2-месячный пероральный прием, способствовал уже на 30-й день терапии купированию астении (с уменьшением по шкале MFI-20 выраженности астенических проявлений с 64 до 39 баллов), снижению клинических проявлений (с 100 до 27%), нормализации сна, улучшению когнитивных функций и качества жизни в целом. К 75-му дню терапии проявления АС были купированы полностью, при этом динамика улучшений показателей когнитивных функций и качества жизни в группе пациентов, получавших Мексидол, была в 5 раз выше, чем в группе сравнения [66, 67]. Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что благодаря мультимодальному спектру действия (антигипоксантный, противовоспалительный, антиоксидантный, мембраностабилизирующий эффекты) Мексидол проявляет комплексное воздействие на основные патогенетические звенья COVID-19, оказывая позитивное влияние на клинический статус и лабораторные показатели воспалительного синдрома у больных COVID-19.

Изучение возможности применения Мексидола у 108 пациентов в комплексной терапии среднетяжелых и тяжелых форм гриппа, сальмонеллеза, стрептококкового тонзиллита показало эффективные возможности препарата уменьшать выраженность эндогенной интоксикации и ее клинических проявлений (лихорадка, головная боль, общая слабость), способствовать благоприятному клиническому течению заболевания (сокращение продолжительности болезни и сроков редукции патологических симптомов), предотвращать ухудшение соматического состояния и риск острых сердечно-сосудистых событий, а также снижение когнитивных функций у пациентов с сочетанной патологией [8].

Изучалась эффективность применения Мексидола в лечении постинфекционного АС вследствие ОРВИ и гриппа у взрослых пациентов в амбулаторных условиях [68]. До лечения основными жалобами были слабость и усталость после обычной нагрузки, эмоциональная лабильность, снижение концентрации внимания, вегетативные проявления и повышенная тревожность по поводу своего состояния. Больные были распределены на две группы: в 1-ю вошли 16 пациентов, получавших Мексидол внутримышечно 5 дней 1 раз в сутки по 4 мл, далее перорально по 1 таблетке (125 мг) 3 раза в день, в течение 1 мес, а пациенты 2-й группы получали поливитамины и растительные адаптогены. Результаты свидетельствовали об уменьшении большинства клинических проявлений у пациентов 1-й группы уже через 1 нед лечения, с практически полной редукцией астенических проявлений к концу исследования у 87,5% пациентов, эмоциональной лабильности — у 93,7%, вегетативных нарушений — у 88%, что значительно превосходило результаты контрольной группы. Наблюдалась хорошая переносимость препарата, нежелательных явлений не было [68].

Проводилось исследование особенностей постинфекционного АС у 87 пациентов после перенесенной ОРВИ [68]. Обследуемые были рандомизированы на две группы: 44 пациента 1-й группы получали в составе комплексной терапии Мексидол по 1 таблетке (125 мг) 3 раза в день в течение 3 нед, больные 2-й группы Мексидол не получали. С целью определения эффективности лечения применялись шкалы MMSE, MFI-20, Fatigue Score и FSS, для диагностики вегетативных нарушений рассчитывали индекс Кердо. Применение Мексидола способствовало улучшению состояния у 83% пациентов уже на 3-и сутки лечения, у 11% — на 5-е сутки, у 6% — к концу недели приема препарата, что сопровождалось статистически значимым улучшением когнитивных функций (особенно памяти и внимания), в то время как у пациентов 2-й группы улучшение наступало значительно медленнее либо его не отмечалось вовсе (6%). Также после курса применения Мексидола наблюдалось значимое снижение тяжести и выраженности астении, в то время как в контрольной группе динамика была незначительной либо отрицательной. У пациентов 1-й группы уже на 14-й день терапии отмечалась лучшая компенсация вегетативных расстройств с преобладанием функционального равновесия, по сравнению с больными, которые получали только базовую терапию и имели тенденцию к ухудшению соматического статуса [69].

В одном из исследований оценивалась результативность реабилитации у пациентов в возрасте от 2 мес до 15 лет с последствиями нейроинфекций, черепно-мозговой травмы, перинатальных поражений ЦНС, эпилепсией, синдромом вегетативной дисфункции. Больные 1-й группы (n=60) получали Мексидол (сначала парентерально 0,5—1 мг/кг/сут, далее внутрь в дозировке 1—3 мг/кг/сут курсом 1—3 мес) вместе с традиционным лечением (физиотерапия, массаж, медикаментозная коррекция с применением нейро- и ангиопротекторов, противоэпилептических препаратов, дегидратирующей терапии), а пациентам 2-й группы (n=50) Мексидол не назначался. Показано, что применение Мексидола способствовало статистически значимому уменьшению выраженности синдрома ликвородинамической дистензии у 62% пациентов, вегетативных расстройств у 75%, улучшению моторных и речевых функций у 43 и 87% соответственно, зрительного и слухового восприятия у 58%, интеллекта у 87%. У детей с эписиндромом определялась тенденция к уменьшению частоты и степени представленности на ЭЭГ эпилептических паттернов биоэлектрической активности мозга. Побочных реакций при использовании Мексидола не наблюдалось [70].

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что Мексидол является патогенетически обоснованным, высокоэффективным и безопасным средством для терапии АС, а также сопутствующих вегетативных, когнитивных и эмоциональных расстройств как в острой стадии инфекционных заболеваний, так и в восстановительном периоде. Для максимального раскрытия лечебного потенциала препарата у пациентов детского возраста рекомендована последовательная терапия: сначала в виде внутримышечного введения по 50—100 мг/сут в течение 2 нед (фаза насыщения), с дальнейшим назначением таблетированной формы Мексидола (125 мг) в следующей возрастной дозировке: у детей 1 года жизни по ¹/₄ таблетки 2 раза в сутки, 1—3 лет — ¹/₂ таблетки 2 раза в сутки, 3—7 лет — ¹/₂ таблетки 3 раза в сутки, 7—10 лет — по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 6—8 нед (фаза максимального терапевтического эффекта) [60, 71].

В комплексной фармакотерапии постинфекционной астении также широко используются поливитамины и растительные общеукрепляющие препараты — экстракт элеутерококка, настойка лимонника или женьшеня. Если усталость сочетается с повышенной раздражительностью, рекомендованы седативные препараты растительного или комбинированного состава — персен, нервофлукс, ново-пассит, настойка валерианы, пустырника, экстракт пассифлоры, а также средства, содержащие магний. Важная роль в коррекции постинфекционного астенического синдрома отводится немедикаментозным методам (лечебно-охранительный режим, психотерапевтические мероприятия и др.) [6, 18]. Организация лечебно-охранительного режима при профилактике и лечении АС у детей включает: правильную организацию режима дня, щадящий режим с ограничением школьных нагрузок, удлинение дневного и ночного сна, достаточное пребывание на свежем воздухе, полноценное питание (с ограничением экстрактивных веществ, достаточным количеством белка и витаминов), освобождение от интенсивных занятий физкультурой с сохранением лечебной гимнастики. Частые респираторные заболевания (не менее 4 раз в течение учебного года) служат критерием для зачисления ребенка в подготовительную группу при полном выздоровлении, не ранее 3—4 нед после выписки в образовательное учреждение, при отсутствии хронических очагов инфекции и жалоб астенического характера, отсутствии существенных нарушений носового дыхания и благоприятной реакции на пробу с дозированной физической нагрузкой. При наличии астенических жалоб или неблагоприятной реакции на пробу с дозированной физической нагрузкой рекомендованы занятия в спецгруппе либо в домашних условиях по комплексам упражнений, выданных врачом ЛФК.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.