Спинальная мышечная атрофия, сцепленная с хромосомой 5q взрослых

Спинальная мышечная атрофия (СМА) развивается вследствие гомозиготных (реже — компаунд-гетерозиготных) патогенных вариантов в гене SMN1, кодирующем белок выживаемости мотонейронов (SMN), и характеризуется неуклонной дегенерацией мотонейронов спинного мозга и ствола головного мозга, что обусловливает развитие прогрессирующей мышечной атрофии и вялых парезов, расстройствами ходьбы, кифосколиозом грудного и поясничного отделов позвоночника, в тяжелых случаях — нарушениями глотания и дыхания [1]. Полноценный белок SMN состоит из 294 аминокислот и характеризуется повсеместной экспрессией, а также многообразием функций. Особенно высокое содержание этого белка обнаруживается в головном и спинном мозге, почках и печени, однако он также содержится в сердце, мышцах и прочих тканях. Белок SMN модулирует апоптоз, блокируя активацию ключевых регуляторов выживания клетки [2]. Также белок SMN поддерживает гомеостаз в клеточной среде [3]. Белок участвует в обработке РНК, включая сборку рибонуклеопротеинов, сплайсинг, транскрипцию и перенос аксональной матричной РНК, и содействует выживанию клеток путем предотвращения апоптоза [4, 5].

У людей SMN1 имеет паралогичную центромерную копию — ген SMN2 [6]. Копийность гена SMN2 у пациентов с СМА варьирует, как правило, от 1 до 4—5 [7, 8]. Оба гена (SMN1 и SMN2) состоят из 9 экзонов и по своей нуклеотидной последовательности отличаются лишь 5 нуклеотидами [1, 9]. Это обусловливает образование неполноценной версии белка SMN, которая быстро подвергается внутриклеточной деградации. Тем не менее около 10% образуемого с гена SMN2 белкового продукта является полноценным функциональным белком SMN. СМА развивается при отсутствии у человека функционально рабочих копий гена SMN1. Примерно в 95% случаев причиной развития СМА являются гомозиготные делеции экзонов 7 или 7—8 гена SMN1. В остальных случаях у пациентов выявляется компаунд-гетерозиготное состояние по делеции в одной копии гена SMN1 и иным патогенным вариантом (нонсенс, миссенс, варианты в зоне сплайсинга, малые делеции) в другой [10, 11]. Отсутствие белка SMN вследствие патогенных вариантов на обоих аллелях гена SMN1 приводит к нарушению биосинтеза малых ядерных рибонуклеопротеиновых частиц (мяРНП) и, соответственно, к нарушению сплайсинга незрелых мРНК генов, необходимых для жизнедеятельности мотонейронов, что влечет за собой прогрессирующую гибель последних. Учитывая повсеместную экспрессию белка SMN, помимо доминирующих неврологических нарушений, его дефицит обусловливает также ряд системных нарушений [12]. В связи с тем, что с гена SMN2 тем не менее образуется небольшая доля полноценного белка SMN, количество копий SMN2 является основным модификатором тяжести фенотипа СМА [13, 14]. Чем больше копий SMN2 у пациента с СМА, тем мягче фенотип заболевания (позже возраст дебюта, менее стремительное прогрессирование) [15].

В зависимости от особенностей фенотипа выделяют 5 типов СМА.

Тип 0 представляет собой наиболее тяжелый вариант заболевания. По данным некоторых авторов, доля пациентов со СМА 0-го типа от всех пациентов с этим заболеванием может составлять около 1,8%. Наиболее частым первым проявлением СМА 0-го типа является снижение подвижности плода, на которое обращают внимание беременные на 24—38-й неделях беременности. У большинства таких новорожденных отсутствует возможность сосать или глотать, выявляется двусторонняя плегия мимических мышц. У многих младенцев с СМА 0-го типа обнаруживаются врожденные пороки сердца (чаще всего дефекты межпредсердной или межжелудочковой перегородки). Продолжительность жизни при СМА 0-го типа не превышает нескольких недель [9, 16—18].

Тип 1 известен как болезнь Верднига—Гоффмана. Этот тип СМА дебютирует в возрасте до 6 мес. При отсутствии реабилитационных мероприятий и патогенетической терапии смерть обычно наступает в течение 2-го года жизни. Тем не менее с активным внедрением патогенетической терапии у пациентов с СМА 1-го типа в будущем, вероятно, можно ожидать переход таких людей во взрослую возрастную категорию на фоне изменения естественного течения СМА. На долю СМА 1-го типа приходится около 45% от всех случаев этого заболевания. У детей развивается тяжелая мышечная слабость с невозможностью держать голову, дыхательная недостаточность, неспособность переворачиваться и сидеть без поддержки. Доминирует симметричная проксимальная слабость в мышцах. Глубокие рефлексы не вызываются. Нередко отмечаются трудности с кормлением и аспирация пищи. В языке выявляются фасцикуляции и атрофия. Со временем развиваются сколиоз и контрактуры суставов [9, 16, 19].

Тип 2 известен как болезнь Дубовица. Дебют заболевания приходится на возраст 6—18 мес. Средний возраст дебюта 11,5 мес, имеет менее тяжелое течение и составляет около 30% от всех случаев СМА [20]. Дети с СМА 2-го типа приобретают способность самостоятельно (без поддержки) сидеть, однако впоследствии наблюдается отставание в моторном развитии с утратой достигнутых ранее двигательных навыков [9, 16]. При СМА 2-го типа нередко отмечаются фасцикуляции мышц языка, постурально-кинетический тремор пальцев рук. По мере течения СМА прогрессируют грубая кифосколиотическая деформация позвоночника и распространенные контрактуры суставов (включая анкилоз височно-нижнечелюстного сустава). Вследствие диффузной (более выраженной в проксимальных отделах) мышечной слабости отмечаются слабость кашлевого толчка, рестриктивные дыхательные нарушения, поперхивания и аспирация при приеме пищи; имеет место повышенная склонность к респираторным инфекциям [21]. Практически у всех пациентов со СМА 2-го типа отмечаются нарушения сна, утомляемость и сонливость в дневное время. Кроме того, у некоторых пациентов со СМА 2-го типа может развиваться ожирение из-за малоподвижного образа жизни [22].

Тип 3 известен как болезнь Кугельберга–Веландер, а так же как «ювенильная СМА». Дебют приходится на возраст от 18 мес до 21 года. Этот тип СМА составляет около 20% от всех случаев заболевания. Пациенты достигают способности сидеть, стоять и передвигаться без поддержки (при этом могут отмечаться падения, трудности при ходьбе по лестнице, беге, подъеме из положения сидя) по меньшей мере до пубертатного периода, когда может начинаться относительно медленная утрата достигнутых ранее этапов двигательного развития. Скелетные деформации чаще всего носят легкий характер. Продолжительность жизни нередко сопоставима с таковой в целом по популяции [9, 16, 20]. Мышцы ног при СМА 3-го типа страдают значительно сильнее, чем мышцы рук. Постуральный тремор рук тоже выявляется при СМА 3-го типа. Повышенная утомляемость может в значительной мере снижать качество жизни пациентов с этим типом СМА. Наиболее стремительное ухудшение функциональных возможностей пациентов со СМА 3-го типа наблюдается в пубертатном периоде [16, 19, 20]. Сколиотическая деформация позвоночника при СМА 3-го типа, как правило, выражена минимально [23].

Тип 4 известен как СМА с дебютом во взрослом возрасте. СМА с началом двигательных нарушений в возрасте после 20 лет, чаще всего около 30 лет. У пациентов сохранена способность к самостоятельному передвижению. Продолжительность жизни, как правило, не снижена [9, 16]. На долю СМА 4-го типа приходится <5% всех пациентов со СМА [23]. В начале заболевания атрофия мышц может иметь асимметричный характер, в первую очередь страдают дельтовидные, трех- и четырехглавые мышцы [9]. Впоследствии постепенно присоединяются повышенная утомляемость, фасцикуляции (чаще в мыщцах бедер), тремор рук, реже — псевдогипертрофия икроножных мышц. Течение СМА 4-го типа относительно доброкачественное; способность самостоятельно ходить если и утрачивается, то после 50 лет. Из-за особенностей фенотипа СМА 4-го типа может представлять сложности диагностики. По данным анализа когорты из 20 пациентов со СМА 4-го типа, все первоначально наблюдались с неверными диагнозами (например, конечностно-поясная мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, ортопедические заболевания (сколиоз) и различные виды миопатий), а среднее время установки верного диагноза составило 12,4 года [24].

Пациент К., 63 лет, поступил в Клинику нервных болезней им. А.Я. Кожевникова с жалобами на затруднения при ходьбе и вставании из положения сидя и лежа, трудности подъема по лестнице, частые падения, тремор пальцев рук, усиливающийся при удержании позы и при выполнении точных движений. С 23 лет отмечает появление дрожания в кистях и пальцах рук, усиливающегося при волнении. Однако это не мешало пациенту проходить военную службу. При приеме небольших доз крепкого алкоголя дрожание уменьшалось. С 40 лет стала нарастать слабость в мышцах верхних и нижних конечностей. Течение заболевания медленно прогрессирующее. С 53 лет отмечает ухудшение состояния из-за участившихся падений и невозможности самостоятельно подняться. Впервые к неврологу обратился в 2020 г., получал лечение по поводу дорсопатии, хронической люмбоишиалгии. Отмечал временный положительный эффект от лечения витаминами группы B и нестероидных противовоспалительных препаратов. Лечился амбулаторно, самостоятельно занимался ЛФК с временным положительным эффектом. В 2021 г. поступил в Центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины Департамента здравоохранения г. Москвы. Пациента беспокоили слабость в ногах, неуверенность при ходьбе, частые падения, затруднения при вставании с пола. Выписан с диагнозом: остеохондроз позвоночника. Миелоишемия на нижнегрудном уровне. В 2023 г. повторно обращается к неврологу: выписан с предположительными диагнозами: дорсопатия, грыжи межпозвонковых дисков на уровне L_IV—S_I. Миастения. Миопатия. Демиелинизирующее заболевание ЦНС. В 2024 г. обратился в клинику нервных болезней Сеченовского Университета. Проводился дифференциальный диагноз между поясно-конечностной миодистрофией и СМА 5q 4-го типа взрослых. Назначено проведение игольчатой электромиографии (ЭМГ), выявившее нейрональный характер поражения. Молекулярно-генетическое исследование в МГНЦ им. Бочкова показало характерное для СМА наличие делеции 7—8 экзонов гена SMN1 в гомозиготном состоянии. Диагноз СМА 5q был подтвержден.

Проведен анализ копий генов SMN1, SMN2 методом MLPA: n=0 копий экзонов 7—8 гена SMN1, n=4 копии экзонов 7—8 гена SMN2. Диагноз: спинальная мышечная атрофия 5q тип 4, обусловленная делецией экзонов 7—8 гена SMN1. Пациенту было рекомендовано: консультация невролога в центре орфанных заболеваний с целью решения вопроса о назначении патогенетической терапии.

Из анамнеза жизни известно, что пациент работает инженером, ранее служил более 20 лет в рядах вооруженных сил. Из наследственного анамнеза известно, что похожие жалобы на трудности при ходьбе и подъеме по лестнице испытывал дед пациента. У пациента есть клинически здоровый сын.

Соматический статус на момент осмотра: общее состояние средней степени тяжести. Больной повышенного питания (рост 183 см, вес 96 кг, индекс массы тела 28,7 кг/м²). Кожные покровы и видимые слизистые оболочки чистые, отеков нет. Язык обложен белым налетом. На коленях ссадины и подкожные гематомы от частых падений. Дыхание везикулярное, проводится по всем полям равномерно. Тоны сердца ритмичные, шумов нет.

При неврологическом осмотре: черепные нервы — фасцикуляции в языке. Двигательная сфера: периферический тетрапарез. Периферический дистальный верхний парапарез до 4 баллов. Периферический проксимальный нижний парапарез до 3 баллов. Тремор пальцев вытянутых рук. Отсутствие сухожильных рефлексов с двух сторон. Пациент использует приемы Говерса при подъеме с пола, с кушетки. Фасцикуляции в трехглавых мышцах с двух сторон. Гипотрофия подостных мышц с двух сторон.

Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования.

Общий анализ крови: показатели в пределах нормы. Биохимический анализ крови: аланинаминотрансфераза 21,2 МЕ/л — в норме, аспартатаминотрансфераза 26,3 МЕ/л — в норме, лактатдегидрогеназа 107 Ед/л — в норме, креатинфосфокиназа 496 Ед/л (норма до 200 Ед/л).

Игольчатая ЭМГ — исследованы мыщцы: m.deltoideus, m.quadriceps femoris (v.lateralis), m.interosseus dorsalis I, m.tibialis anterior. Во всех исследованных мышцах регистрировались потенциалы двигательной единицы (ПДЕ) повышенной амплитуды. Средняя длительность ПДЕ была увеличена в m.quadriceps femoris (v.lateralis) sin. до 34%. В m.interosseus dorsalis I и m.tibialis anterior средняя длительность ПДЕ была в пределах нормальных значений, однако часть ПДЕ была увеличена по длительности. В большинстве исследованных мышц отмечалось увеличение количества полифазных ПДЕ. Спонтанная активность мышечного волокна в виде единичных потенциалов фибрилляций и единичных потенциалов острых волн регистрировалась только в дистальных мышцах (m.interosseus dorsalis I и m.tibialis anterior). Также в дистальных мышцах (m.interosseus dorsalis I и m.tibialis anterior) отмечалась спонтанная активность двигательной единицы — потенциалы фасцикуляций. Полученные данные, наиболее вероятно, соответствуют нейрональному уровню поражения с вовлечением в патологический процесс нижних мотонейронов на исследованных уровнях.

МРТ головы — МР-картина единичных сосудистых очагов в субкортикальных отделах белого вещества в лобных отделах.

Функция внешнего дыхания — нарушений легочной вентиляции не выявлено. Вентиляционные показатели в пределах нормы.

Пациенту был выставлен клинический диагноз: спинальная мышечная атрофия 5q тип 4, обусловленная делецией экзонов 7—8 гена SMN1. Назначена патогенетическая терапия Нусинерсеном интратекально 3 дозы по 12 мг с интервалом в 14 дней, затем введение 4-й дозы через 1 мес (доза насыщения). После этого проведение инъекций каждые 4 мес (поддерживающая доза) длительно.

В клиническом статусе у пациента преобладал нижний периферический преимущественно проксимальный парапарез, следствием которого стало затруднение самостоятельного передвижения, снижавшее качество жизни. Отмечалось характерное для СМА с дебютом во взрослом возрасте медленное прогрессирование заболевания вследствие постепенной гибели мотонейронов спинного мозга.

Особенность данного клинического случая заключается в том, что практически 5 лет пациент наблюдался с неверными диагнозами, что замедляло начало патогенетической терапии и способствовало прогрессированию болезни. Пациенту выставляли диагнозы:

— дорсопатия. Хроническая люмбоишиалгия. Парамедианная грыжа межпозвонкового диска L_IV—L_V, L_V—S_I с признаками неврального воздействия;

— остеохондроз позвоночника. Миелоишемия на нижнегрудном уровне;

— цереброваскулярная болезнь. Дисциркуляторная энцефалопатия 1 ст., смешанного генеза;

— миастения. Миопатия. Демиелинизирующее заболевание ЦНС.

В связи с поздним развитием проксимальной мышечной слабости (с 40 лет), типичных для миопатии приемов Говерса при подъеме из положения лежа (с 53 лет), повышенного уровня креатинфосфокиназы (496 Ед/л, при норме до 200 Ед/л) и малой представленностью фасцикуляций, в первую очередь у нашего пациента предполагалось первично-мышечное поражение. Правильный диагноз СМА был установлен спустя 23 года после появления клинических признаков болезни. Проведение генетического исследования позволило выявить наличие СМА 5q тип 4. Другие исследователи также отмечали большие сроки между началом клинических проявлений СМА 4-го типа и установлением правильного диагноза, а также ошибочное диагностирование миопатии или прогрессирующей мышечной дистрофии [25].

Одним из основных методов диагностики СМА является игольчатая ЭМГ. Вместе с тем при СМА 4-го типа она не всегда позволяет однозначно поставить правильную локализацию поражения нервно-мышечного аппарата. У нашего больного только в одной мышце из четырех обследованных средняя длительность ПДЕ была увеличена. Спонтанная активность ПДЕ и мышечных волокон регистрировалась только в дистальных мышцах, а в первоначально пораженных проксимальных мышцах ног ее не отмечено. Безусловно, проведение игольчатой и стимуляционной (для исключения нейропатии) ЭМГ необходимо при подозрении на СМА, но это не определяет сроки постановки правильного диагноза. Так, при сравнении подгрупп пациентов с 3-м и 4-м типами СМА, которым выполнялась (n=9, средняя задержка в постановке диагноза 132 мес) и не выполнялась (n=15, средняя задержка в постановке диагноза 81 мес) ЭМГ, не выявлено статистически значимого различия в сроках постановки точного диагноза между группами (p=0,06876) [25].

Миастению у данного пациента включили в диагностический поиск из-за патологической мышечной утомляемости. Исключена из-за недостаточных данных инструментальных и лабораторных методов исследования, несоответствия клинической картины заболевания. У пациента также подозревали возможное демиелинизирующее заболевание ЦНС, но данные неврологического осмотра, анамнез заболевания, а также результаты проведенного МРТ-исследования головы исключают наличие демиелинизации.

У данного пациента выявлен редкий тип (4-й) СМА 5q — частота встречаемости которого составляет около 5%. Заболевание протекало в достаточно мягкой форме с медленно прогрессирующим течением. Первые жалобы на снижение мышечной силы стали беспокоить пациента в зрелом возрасте (40 лет), в связи с чем постановка правильного диагноза вызвала трудности.

«Золотым стандартом» диагностики СМА является молекулярно-генетическое исследование. При СМА 4-го типа диагностически значимым становится анализ количества копий генов SMN1 и SMN2. Диагноз подтверждается при обнаружении делеции экзонов 7 или 7—8 в гомозиготном состоянии (т.е. в обеих копиях гена) [15].

Рекомендуется определение количества копий гена SMN2 (комплекс исследований для диагностики спинальной мышечной атрофии) пациентам с подтвержденным генетическим диагнозом СМА для определения прогноза течения болезни [26]; необходимо помнить, что тип СМА у конкретного пациента не может быть установлен по количеству копий гена SMN2, так как он определяется только клинически [15]. Известно, что чем раньше развивается дебют заболевания, тем меньше количество копий SMN2 и тем хуже прогноз.

Из лабораторных дополнительных диагностических методов назначают исследование уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови для определения повреждения мышечного волокна. Обычно результат превышает нормальные показатели примерно в 2—3 раза, в отличие от миопатий, где уровень креатинфосфокиназы может достигать до 10 000 ед/л (норма до 200 ед/л). При инструментальном обследовании пациентов с подозрением на СМА с целью первичной диагностики должны одновременно применяться игольчатая ЭМГ и стимуляционная электронейромиография для установления нейронального уровня поражения, оценки функционального состояния периферического нейромоторного аппарата. Для игольчатой ЭМГ необходимо выбирать клинически умеренно пораженные мышцы [15].

Дополнительно возможно проведение МРТ мышечной системы пациентам с проксимальной мышечной гипотонией и мышечной слабостью, не имеющим генетического подтверждения диагноза, с целью дифференциальной диагностики СМА и других нервно-мышечных заболеваний [27, 28].

У пациентов со СМА при МРТ мышц обнаруживаются атрофия и жировое замещение мышечной ткани. Подобный паттерн не является специфичным, встречается и при других вариантах генетически обусловленных нейронопатий, а также при миодистрофиях [27].

Дифференциальную диагностику СМА необходимо проводить с другими нейронопатиями и другими уровнями поражения периферического нейромоторного аппарата. Наиболее часто встречаются боковой амиотрофический склероз, болезнь Кеннеди, также необходимо дифференцировать СМА с поражением периферических нервов (моторная мультифокальная нейропатия), с заболеваниями синаптической передачи (миастения, миастенический синдром), с вторичными миопатиями токсического, воспалительного и эндокринного генеза, а также с системными заболеваниями, связанными с наследственными нарушениями (болезнь Помпе). Для некоторых из перечисленных заболеваний разработана патогенетическая терапия.

В настоящее время разработаны 2 патогенетических лекарственных средства и 1 этиотропное средство, модифицирующие и действующие на причину развития СМА, одобренные FDA и EMA. Ведущим подходом к терапии СМА является влияние на сплайсинг гена SMN2 с целью повышения эффективности транскрипции и увеличения синтеза с данного гена нормальных белковых молекул SMN [25]. Наибольшую эффективность показал препарат Нусинерсен. Его механизм действия: применение антисмысловых олигонуклеотидов, комплементарно взаимодействующих с таргетным участком 7-го экзона пре-мРНК SMN2. Препарат необходимо вводить интратекально в процессе повторных люмбальных пункций [25]. Совокупные данные более чем по 1200 пациентам с СМА, проанализированным в этих исследованиях, свидетельствуют о достаточной безопасности Нусинерсена у взрослых больных со СМА, а также об улучшении или стабилизации показателей больных по клиническим шкалам у пациентов разного возраста. Систематический обзор и метаанализ результатов применения Нусинерсена, включавший 15 публикаций по взрослым, с высокой степенью достоверности подтвердил эффективность Нусинерсена у пациентов со СМА 2-го и 3-го типов по шкалам оценки двигательных функций HFMSE, RULM, T6MX при его применении в течение 10—14 мес [29]. Интратекальное введение Нусинерсена может сопровождаться нежелательными явлениями, связанными с процедурой люмбальной пункции: повышением температуры тела, головной болью, болью в спине, тошнотой, рвотой. Применение малых молекул, модицифирующих сплайсинг 7-го экзона (процесса вырезания определенных нуклеотидных последовательностей из молекул РНК и соединения последовательностей, сохраняющихся в «зрелой» молекуле РНК) гена, с которого синтезируется SMN2 [25, 30]. Примером препаратов для патогенетической терапии СМА также является препарат рисдиплам, который принимается внутрь ежедневно в виде раствора.

Для лечения СМА предложен также метод генной терапии с введением полноразмерной копии гена SMN1 в мотонейроны с использованием в качестве вектора аденоассоциированного вируса 9-го типа (AVV9) — препарат онасемноген абепарвовек для однократного внутривенного введения [25]. Показания к применению препарата — биаллельная мутация в гене SMN1 и клинический диагноз СМА 1-го типа или биаллельная мутация в гене SMN1 и не более чем 3 копии гена SMN2. Одним из основных ограничений к применению препарата является вес пациента не более 21 кг, что делает невозможным его применение у взрослых пациентов. Данный препарат не гарантирует полное восстановление функций мышечной системы, но зафиксированы случаи восстановления функций тех групп мышц, которые были утрачены последними до начала приема препарата.

При назначении специфической терапии в ранней стадии болезнь может не развиться вовсе, или манифестировать в более поздние сроки, либо протекать в более мягкой форме.

Тремор у данного пациента может являться одним из симптомов основного заболевания, а также быть проявлением экстрапирамидной патологии (эссенциальный компонент тремора).

Для корректной диагностики заболевания необходимо учитывать жалобы пациента, данные анамнеза заболевания, наследственного анамнеза, а также результаты неврологического осмотра. При подозрении на СМА необходимо направить пациента на консультацию к генетику с последующим проведением молекулярно-генетического обследования методом MLPA или ПЦР в реальном времени для выявления делеции 7-го и/или 7-го и 8-го экзонов гена SMN1. Применение инструментальных методов обследования, таких как игольчатая ЭМГ и стимуляционная электронейромиография, является дополнительным и неспецифическим, однако может помочь в определении уровня поражения нервно-мышечного аппарата. Лабораторные показатели, такие как уровень креатинфосфокиназы, также являются неспецифическими, и, наоборот, могут привести к неправильному диагнозу, однако их определение может помочь установить наличие поражения мышечного волокна. Таким образом, необходима тщательная всесторонняя оценка пациента для улучшения диагностики и в последующем — лечения СМА, в том числе с дебютом заболевания во взрослом возрасте.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.