Актуальные вопросы диагностики и терапии пациентов с синдромом беспокойных ног

Синдром беспокойных ног (СБН) часто встречается в практике врача-невролога. Его распространенность в общей популяции достигает 2,7% [1]. Несмотря на то что поначалу подобранная лекарственная терапия дает быстрый эффект в уменьшении симптомов, спустя 6—12 месяцев эффективность лечения значительно снижается. Это приводит к снижению качества сна и жизни.

СБН — это двигательное нарушение во сне, которое характеризуется потребностью двигаться в одной или обеих ногах (иногда в руках) в состоянии покоя. Синдром часто, но не всегда сопровождается неприятными ощущениями. Обычно эти проявления возникают вечером или ночью [2]. Главным в этом определении является потребность двигаться, а не сенсорный дискомфорт. В этой связи в 2014 году международной группой исследователей СБН представлены критерии этого состояния:

— императивная потребность двигать ногами, которая обычно, но не всегда, сопровождается или вызывается неприятными ощущениями;

— императивная потребность двигать ногами и связанные с ней неприятные ощущения начинаются или ухудшаются в покое, например, в положении лежа или сидя;

— эти проявления частично или полностью облегчаются при движениях, например, при ходьбе или растяжении, по меньшей мере, во время этой активности;

— эти проявления появляются или усиливаются только в ночное или вечернее время;

— возникновение указанных проявлений невозможно объяснить наличием другого расстройства (например, миалгии, венозной недостаточности, отеков нижних конечностей, артрита, крампи, позиционного дискомфорта, стереотипного постукивания стопой) [3, 4].

В основе развития СБН лежит генетическая предрасположенность. Обнаружено около 20 генетических дефектов, связанных с развитием неприятных ощущений, наиболее известными из которых являются MEIS (отвечает за поддержание гомеостаза церебрального железа) и BTBD9 (отвечает за регуляцию выработки дофамина, двигательную активность во время сна) [5, 6]. С патофизиологической точки зрения, СБН рассматривается как состояние, при котором наблюдается преходящая недостаточность функции дофаминергических клеток зоны A11 в заднем гипоталамусе, являющихся модуляторами активности спинальных мотонейронов [7, 8].

В основе развития клинических проявлений СБН лежит относительное снижение выработки дофамина в ночное время. В норме максимальная выработка церебрального дофамина отмечается в 8:00. В течение дня она снижается, достигая минимума в 3:00. При СБН снижение выработки дофамина в зоне A11 гипоталамуса приводит к тому, что в дневное время его количества хватает для регуляции позыва к движению, но вечером, когда наблюдается естественный спад выработки этого нейромедиатора, его запаса уже не хватает для контроля клинической симптоматики. Торможение мотонейронов в спинном мозге, которое обеспечивается в том числе за счет работы диэнцефало-спинального пути из зоны A11, оказывается недостаточным и возникает характерная потребность двигать конечностями [9—11]. Существуют свидетельства связи дефицита железа в центральной нервной системе, которое является кофактором в процессе образования дофамина из тирозина, с проявлениями синдрома [12—14]. Остальные звенья патогенеза СБН изучены недостаточно.

Учитывая наличие недостаточности церебрального железа, для подтверждения диагноза этого заболевания пациентам рекомендуется провести определение содержания ферритина или уровня насыщения трансферрина железом в сыворотке крови. Ферритин является сложным белковым комплексом (железопротеидом), выполняющим роль основного внутриклеточного депо железа, а трансферрин функционирует как белок — переносчик железа. Показано, что клиническая симптоматика СБН может быть связана с дефицитом железа при содержании ферритина крови ниже 75 нг/мл, а насыщения трансферрина крови — менее 20% [1, 15, 16]. Другие лабораторные и инструментальные исследования для подтверждения диагноза этого состояния проводить не рекомендовано.

Течение заболевания имеет ряд особенностей. Возраст дебюта синдрома имеет широкую вариабельность. Распространенность СБН в детском и подростковом возрасте оценивается в 2%. В этой когорте пациентов диагноз часто устанавливается поздно из-за трудности описания ребенком своих жалоб. Они интерпретируются врачом как «боли роста», синдром дефицита внимания и гиперактивности. Несмотря на неточность описания, можно предположить, что жалобы ребенка относятся к СБН, поскольку они носят интермиттирующий (эпизодический) характер, а симптомы имеют низкую или умеренную интенсивность. У детей они обычно возникают 1 раз в неделю или реже, вплоть до нескольких раз в течение 1 года. СБН с проявлениями такой интенсивности может протекать в течение нескольких лет и даже десятилетий.

До 45 лет больные редко обращаются за медицинской помощью. Распространенность СБН после 45 лет увеличивается до 8%. Больные отмечают неуклонное прогрессирование заболевания в течение 5 лет. Помимо того что симптомы учащаются и усиливаются, они ощущаются в раннее вечернее, а иногда и в дневное время. Неприятные ощущения не беспокоят только в утренние часы (с 7 до 11 ч). В этом возрасте синдром характеризуется хроническим (персистирующим) течением. Симптомы при таком типе возникают не реже 2 раз в неделю [17, 18].

Первым шагом в лечении СБН должно быть устранение провоцирующих факторов, таких как прием алкоголя, кофеина и некоторых лекарственных средств (антигистаминные, серотонинергические, антидофаминергические средства). Если прием необходимо продолжить в связи с наличием сопутствующих заболеваний (тревожное, депрессивное расстройство, хроническая инсомния), то необходимо провести замену на препарат, не ухудшающий течение СБН (например, тразодон, агомелатин или небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов) [1, 13].

Препараты железа у взрослых с СБН следует назначать с введения пероральным или внутривенным способом, если сывороточный ферритин<75 нг/мл или насыщение трансферрина крови<20% [1]. У детей препараты железа следует назначать при сывороточном ферритине<50 нг/мл пероральным или внутривенным путем. Наибольшей убедительностью рекомендаций обладают карбоксимальтозат железа 500 мг, назначаемый внутривенно 2 раза в неделю или 1000 мг 1 раз в растворе 100 мл хлорида натрия, и сульфат железа 325 мг, применяемый 2 раза в день курсом 4 месяца. Затем оценивается клиническая динамика синдрома. Определение уровня ферритина или уровня насыщения трансферрина после курса такой терапии не проводится [1, 15].

Наибольшей безопасностью при высоком уровне убедительности рекомендаций обладают препараты группы альфа-2-дельта лигандов [1]. Показано, что габапентин в дозе 300—2400 мг и прегабалин в дозе 75—450 мг одинаково эффективны при СБН. Титрация дозы препарата должна осуществляться с увеличением дозы на 300 мг (для габапентина) и на 75 мг (для прегабалина) каждые 3 дня. Эффективность лечения оценивается по динамике клинических симптомов [19, 20].

Препараты леводопы обладают большим эффектом в отношении подавления симптомов СБН, их рекомендуется использовать у пациентов, которым требуется провести короткий курс лечения (до 7 дней с учетом периода титрации) в дозе 50—300 мг/сут при необходимости частого пребывания в неподвижности (переезд или перелет) [1]. Препараты этой группы ограничены по сроку применения, поскольку имеется высокий риск развития ятрогенного осложнения — аугментации (усиления) [1, 21]. Она заключается в парадоксальном усилении симптомов СБН при повышении дозы препарата. Показано, что у больных с развитием аугментации ухудшаются показатели когнитивных функций, усиливаются нарушения сна и появляются или усиливаются периодические движения конечностей в бодрствовании [22].

Пациентам молодого возраста (до 45 лет) в рамках длительного приема рекомендуется назначать агонисты дофаминовых рецепторов. Их эффективность в целом выше, чем у альфа-2-дельта лигандов, а вероятность развития побочных эффектов в этой возрастной группе ниже [23, 24]. К доступным в РФ средствам этой лекарственной группы относится прамипексол. При СБН он назначается в дозе 0,125—0,75 мг/сут. Рекомендуется начинать с минимальной дозы препарата, при уменьшении клинической эффективности дозу повышают на 0,25 мг. Прием препарата в дозе выше 0,75 мг не рекомендуется, поскольку при этом увеличивается риск развития аугментации [25].

Доказана эффективность дипиридамола для купирования симптомов СБН. Это средство относится к группе антиагрегантов. D. Garcia-Borreguro и соавт. [26] показали, что применение этого препарата при СБН приводит к ингибированию обратного захвата аденозина, что приводит к снижению чувствительности аденозиновых рецепторов кортикостриарных глутаматергических путей. Рекомендуется назначать препарат в дозе 300 мг/сут курсом 2 недели. Титрация начальной дозы 100 мг осуществлялась с увеличением дозы на 100 мг каждые 3 дня. Дипиридамол оказался эффективен как для облегчения сенсорных проявлений, так и двигательных нарушений (периодические движения конечностей) [26].

При тяжелых формах СБН, рефрактерных к лечению альфа-2-лигандами и дофаминергическими средствами, возможно назначение опиоидных препаратов, в частности, оксикодона/налоксона в дозе 5—10/2,5—5 мг и трамадола 25—300 мг для приема на постоянной основе [24, 27].

Лекарственная терапия синдрома становится неэффективной при развитии толерантности, особенно через 6—12 месяцев приема, что вынуждает врача повышать дозу препарата. Однако это не всегда приводит к длительному положительному эффекту, что связанно с естественным прогрессированием СБН. Это особенно характерно для лиц пожилого возраста. Многие больные становятся рефрактерны к двум основным линиям терапии — дофаминергическим средствам и антиконвульсантам (альфа-2-дельта лигандам), что обозначает необходимость поиска препаратов других групп и физических методов воздействия [25, 27].

В систематизированном обзоре рандомизированных контролируемых исследований E. Harrison и соавт. [28] отметили важность нелекарственных подходов в качестве адъювантной терапии.

К наиболее изученному нефармакологическому методу лечения СБН и аугментации относится пневматическая компрессия. Методика основана на автоматизированном механическом массаже ног. На конечности пациента надеваются герметичные манжеты в зависимости от локализации неприятных ощущений. Затем в них подается воздух для создания эффекта компрессии. Лечение проводится непрерывно в течение не менее 1 месяца во второй половине дня несколькими сеансами общей продолжительностью 1 ч (3 сеанса по 20 мин) [29, 30].

A.C. Heide и соавт. [31] исследовали возможности применения метода трансвертебральной микрополяризационной стимуляции. Метод заключается в стимуляции спинного мозга немодулируемым постоянным током. Анодный датчик фиксируется на коже в области 10-го грудного позвонка, катодный ставится в области правого плеча. Интенсивность стимуляции составляет 2,5 мА, длительность 15 мин 1 раз в день на протяжении 5 дней. Авторы отмечают существенное уменьшение интенсивности неприятных ощущений в ногах, по данным шкалы тяжести СБН. Данные о долговременной эффективности и необходимой частоте последующих процедур отсутствуют [31]. Дизайн этого исследования был заимствован и применен в лечении аугментации с положительным эффектом в отношении динамики клинических симптомов, тяжести СБН и периодическим движениям конечностей в бодрствовании [30].

Синдром беспокойных ног — одно из труднокурабельных заболеваний в неврологической практике. В этой связи важно соблюдать все критерии диагноза с целью эффективного ведения больных. В противном случае терапия пациентов с СБН окажется безуспешной. Необходим тщательный сбор анамнеза заболевания для определения особенностей его течения. Далее необходимо проведение лабораторного исследования ферритина или насыщения трансферрина крови для исключения железодефицитного состояния. При его выявлении назначается заместительная терапия либо карбоксимальтозатом железа, либо сульфатом железа. Одновременно осуществляется подбор патогенетической терапии в виде альфа-2-дельта лиганда или дофаминергического средства под контролем клинической эффективности.

Фармакологическое лечение СБН остается одним из нерешенных вопросов ведения пациентов. Подбор эффективного препарата в начале может быть эффективным способом контроля клинических симптомов. Затем прием лекарственного средства дольше 6 месяцев, особенно дофаминергического ряда, может привести к снижению его эффективности на фоне естественного прогрессирования синдрома. В редких случаях может развиться аугментация, когда не только снижается эффективность лечения, но и усиливаются клинические симптомы при повышении дозы препарата. Поэтому необходим поиск оптимальной терапии. Кроме этого, важен регулярный динамический контроль. В группе пожилых пациентов, у которых преобладают тяжелые формы синдрома и чаще встречается железодефицитное состояние, это особенно влияет на качество их сна и жизни.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.