Фармакологические эффекты фонтурацетама (Актитропил) и перспективы его клинического применения

Фонтурацетам (ФР, N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, 4-фенилпирацетам) — ноотропное средство рацетамового ряда, оказывающее антиастенический и нейромодуляторный эффекты. В клинической практике используется рацемическая смесь R- и S-стереоизомеров, которые проявляют различные, но сопоставимые эффекты. Для ФР характерны выраженная стимуляция двигательных реакций и повышение физической работоспособности. ФР входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ [1].

ФР характеризуется низкой токсичностью: летальная доза (LD50) составляет 800—1100 мг/кг [2]. Согласно ГОСТу 12.1.007-76 «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» [3], вещества с LD50 >500 мг/кг относятся к малоопасным и малотоксичным соединениям. После приема внутрь ФР быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, распределяется в различные органы и ткани, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Биодоступность ФР при внесосудистых способах введения приближается к 100% [4], при пероральном приеме он всасывается быстрее, чем при внутримышечном введении [5]. Максимальное содержание ФР в крови достигается через 1 ч. Около 40% выводится с мочой, 60% — с желчью и потом; период полувыведения составляет 3—5 ч [6]. Возможные побочные эффекты ФР включают бессонницу (при приеме препарата во второй половине дня), психомоторное возбуждение, гиперемию кожных покровов, повышение артериального давления (в первые 3 дня приема).

О низкой токсичности и высокой безопасности применения ФР свидетельствуют результаты экспериментальных исследований. У крыс, подвергшихся влиянию ФР внутриутробно (самки получали препарат в дозах 100 и 400 мг/кг в период беременности), установлены более высокая исследовательская активность, быстрая обучаемость и адаптация к новым условиям [7]. У беременных крыс ФР (50 мг/кг/сут, 14 дней) увеличивал весовые коэффициенты яичников без изменения индекса беременности и показателей эмбрионального развития потомства [8].

Точный механизм фармакологического действия ФР изучен недостаточно. Препарат благоприятно влияет на биоэлектрическую активность головного мозга [9, 10]. Продемонстрированы его ноотропный, нейропротективный, психостимулирующий, антиастенический, иммуностимулирующий, анксиолитический, антидепрессивный, противосудорожный, адаптогенный, анальгетический, метаболический и анорексигенный эффекты. ФР улучшает периферическое кровообращение, замедляет метаболизм жировой ткани [11]. ФР — перспективная молекула при широком спектре заболеваний, в том числе при метаболическом синдроме и ожирении.

Анализ фармакологических эффектов ФР ранее не проводился. В базе данных PubMed представлено 44 публикации, в базе eLibrary — 350 (запросы «фонтурацетам», «актитропил», «карфедрон», «фенотропил», «фенилпирацетам»). Представлены результаты анализа данного массива публикаций с целью создания систематического взгляда на экспериментальную и клиническую фармакологию ФР. Анализ проведен с использованием информационной технологии топологического анализа данных [12, 13].

Сочетание ноотропного, нейропротективного анксиолитического и антиоксидантного эффектов ФР [14], наряду с положительным воздействием на мозговое кровообращение [15], может быть полезно для восстановления функций ЦНС после ишемического инсульта (ИИ). ФР проявляет выраженную нейропротективную активность при экспериментальной ишемии [16]. На модели двусторонней необратимой одномоментной окклюзии общих сонных артерий и гравитационной перегрузки у крыс ФР способствовал восстановлению локального мозгового кровотока, увеличивал выживаемость животных, уменьшал выраженность неврологического дефицита, способствовал сохранению локомоторной, исследовательской и мнестических функций [17].

Клинические исследования показали эффективность применения ФР при лечении пациентов с ИИ и хронической ишемией мозга (ХИМ). ФР улучшал показатели функционального состояния и качества жизни пациентов после ИИ (n=400), способствуя восстановлению неврологических функций [18]. У пациентов с гемипарезом после ИИ (n=31) ФР приводил к значительному регрессу очаговой симптоматики. Доля пациентов с вторичной депрессией снижалась с 41 до 8% [19].

У пациентов с энцефалопатией, развившейся в отдаленном периоде после ИИ, черепно-мозговых травм (ЧМТ), операций по поводу глиом головного мозга (n=99), ФР (200 мг/сут, 30 дней) оказывал наиболее выраженное влияние на двигательные нарушения. У больных уменьшалась выраженность парезов мышц конечностей, улучшались координация движений и когнитивные функции. Пациенты, получавшее ФР, демонстрировали более высокую мобильность и повседневную активность, имели меньшие показатели тревоги и депрессии. При электроэнцефалографическом (ЭЭГ) исследовании выявлены нарастание альфа- и бета-активности, уменьшение пароксизмальной активности и медленных волн [20].

У пациентов с ХИМ и астеническим синдромом (АС) ФР уже к концу 1-го месяца лечения достоверно уменьшал выраженность АС по всем подразделам шкалы MFI-20. Положительная динамика сохранялась к концу 2-го и 3-го месяцев лечения. Через 3 мес терапии отмечено более чем двукратное снижение выраженности АС [21]. На фоне лечения пациентов с ХИМ в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа отмечена стабилизация уровней восстановленного антиоксиданта глутатиона в эритроцитах и активности глутатионпероксидазы в эритроцитах и плазме крови [22].

У пациентов с ранними формами ХИМ применение ФР сопровождалось уменьшением жалобы на физическую утомляемость, улучшением настроения, снижением тревоги и раздражительности, выраженности головной боли. Пациенты отмечали ощущения «просветления в голове», «прилива сил», «бодрости». У части пациентов зафиксировано снижение массы тела на 2—5 кг. Результаты выполнения теста Шульте показали статистически значимое уменьшение времени его выполнения (с 32,1±3,3 до 24,3±2,8 с, p<0,01) после курсового лечения ФР [23]. После курса лечения отмечено достоверное (p<0,05) повышение показателей качества жизни.

МРТ-спектроскопия у пациентов с ХИМ, получавших ФР (100 мг/сут, 30 дней), позволила выявить уменьшение постгипоксических нарушений, улучшение энергетических процессов (переход с анаэробного на аэробный путь гликолиза), улучшение процессов миелинизации и возрастание количества функционально полноценных нейронов. Данные МРТ соответствовали результатам нейропсихологического тестирования [24].

У пациентов с различными формами болезни Паркинсона (БП) (смешанная, акинетико-ригидная, дрожательная, n=47) при лечении ФР (100 или 200 мг/сут, 30 дней) была достигнута положительная динамика показателей двигательного дефекта по клинической шкале UPDRS. В группе плацебо оценка клинических проявлений не изменилась (36,2±2,4 балла). У пациентов, получавших ФР, установлено статистически достоверное снижение балла по шкале UPDRS на 30-й день наблюдения (27±3,3 балла, p<0,05). При этом улучшение состояния пациентов, получавших ФР по 200 мг/сут, наступало раньше (уже к 20-му дню терапии) [25].

Прием ФР пациентами с БП (n=29) вызвал уменьшение симптомов АС, повышение умственной и физической работоспособности. При тестировании по I части шкалы UPDRS у 17 (53%) пациентов отмечено уменьшение или исчезновение проявлений забывчивости, у 6 (19%) — повышение мотивации и инициативности. У 8 (25%) пациентов, закончивших исследование, зарегистрировано уменьшение выраженности основной неврологической симптоматики (по III части шкалы UPDRS) на 1—4 балла, включая выраженность гипокинезии и/или мышечной ригидности. Субъективное улучшение состояния пациентов сохранялось как минимум на протяжении 3—4 нед после завершения курса лечения [26].

ФР (Актитропил 200 мг/сут, 30 дней) у пациентов с БП эффективен в качестве дополнительной терапии для коррекции АС (n=50). Эффективность лечения оценивалась по шкалам астении MFI-20, тревоги и депрессии HADS, дневной сонливости и Эпворт. Наиболее значимые эффекты ФР отмечались у пациентов со II стадией (по Хен и Яру), в то время как в группе сравнения зафиксировано нарастание АС. Отмечено снижение выраженности симптомов депрессии в основной группе (с 7 до 5 баллов, p=0,01853); в группе сравнения подобного эффекта не наблюдалось. По шкале Эпворт достоверных изменений не было. Действие терапии в отношении АС имело пролонгированный характер: достоверность различий сохранялась в течение 1 мес после окончания терапии [27].

В комплексной терапии пациентов с рассеянным склерозом ФР значительно уменьшал выраженность эмоциональных нарушений (тревожных, депрессивных), АС, у больных повышалось качество жизни [28].

У пациентов (n=75) с вегетативно-сенсорной полинейропатией верхних конечностей, связанной с воздействием локальной вибрации на предприятиях горнорудной промышленности, установлена эффективность ФР (100—200 мг/сут) в виде усиления аналгезирующего эффекта, улучшения эндоневрального кровотока, нормализации структуры межполушарной когерентности ЭЭГ [29].

ФР оказывает специфическое противосудорожное действие [30]. Сочетание нейропротективного и противосудорожного эффектов ФР может быть полезно в противоэпилептической терапии [31]. В исследовании пациентов (n=30) с очаговыми формами эпилепсии в стадии стойкой медикаментозной ремиссии эпилептических приступов с умеренно выраженной дезорганизацией ЭЭГ ФР (100 мг/сут, 30 сут) приводил к положительной динамике психофизологических показателей (тесты Шульте, Равена) [32].

Применение ФР (100 или 200 мг/сут) у пациентов с локально-обусловленной эпилепсией (n=90) сопровождалось урежением приступов и положительно влияло на показатели когнитивной и эмоциональной сфер (шкалы MMSE, HAM-D, MH-20) у пациентов без эпилептиформных нарушений на ЭЭГ [33]. У пациентов с симптоматической фокальной посттравматической эпилепсией (n=75) на фоне применения ФР выявлено статистически значимое снижение количества эпилептических приступов, улучшение когнитивных функций и повышение качества жизни, уменьшение выраженности эпилептических изменений на ЭЭГ [34]. У пациентов (n=62) с резистентной симптоматической локально-обусловленной эпилепсией, получавших базисную противоэпилептическую терапию, применение ФР (100 или 200 мг/сут, 3 мес) сопровождалось статистически значимым снижением распространенности АС, эффективность ФР в дозе 100 мг/сут была сопоставима с эффективностью дозы 200 мг/сут [35].

АС характерен не только для рассмотренных выше заболеваний, но и для многих инфекционных патологий (менингиты разного генеза, грипп, COVID-19 и др.). АС — наиболее частое последствие коронавирусной инфекции COVID-19 (наблюдается у 90% пациентов, у 32% — носит долговременный характер). Основными жалобами при постковидном синдроме являются слабость и быстрая утомляемость (у 85% пациентов), невозможность выполнения привычных нагрузок (у 60%) [36].

ФР — эффективное и безопасное средство для терапии АС, вне зависимости от его происхождения. В эксперименте применение ФР (300 мг/кг) при АС, вызванном у крыс интоксикацией аминазином (50 мг/кг), приводило к улучшению показателей двигательной активности, ориентировочно-исследовательского поведения и количества актов груминга уже на 3-и сутки после интоксикации [37].

Применение Актитропила (200 мг/сут, 30 дней) у пациентов с АС различного генеза (n=40, возраст 19—56 лет, длительность заболевания от 2 мес до 2 лет) приводило к уменьшению его выраженности. Балл по субшкале «общая астения» шкалы MFI-20 уменьшился на 60%, «психическая астения» — на 59%, «снижение активности» — на 56%, «физическая астения» — на 55%, «снижение мотивации» — на 53%. По шкале самочувствия, активности и настроения (САН) выявлено статистически значимое повышение как среднего балла (от 2,80±0,93 до 6,18±1,03 через 1 мес, p<0,001), так и баллов по отдельным субшкалам (p<0,001 для всех). Балл по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) достоверно снизился (p<0,001), а доля пациентов с субклинически и клинически выраженной тревогой уменьшилась от 68% на день 0 до 5% на 30-й день. Согласно Опроснику клинического впечатления (CGIC), у 33 пациентов терапевтический эффект соответствовал 4 баллам (значительное улучшение с полной/почти полной ремиссией всех симптомов), у 6 — 3 баллам (явное улучшение с частичным регрессом симптоматики) [38].

Оценка результатов нейропсихологического тестирования 30 пациентов с АС органического и невротического генеза, получавших ФР (200 мг/сут, 30 дней), показала статистически значимое, по сравнению с контролем, снижение уровня астении и ее компонентов, улучшение когнитивного функционирования. ФР хорошо переносился пациентами и не вызывал клинически значимых побочных эффектов [39]. ФР (200 мг/сут, 20 дней) оказался эффективен у пациентов с постинфекционным АС (менингиты разного генеза, грипп): отмечены существенное улучшение эмоционального состояния и хорошая переносимость терапии [40].

В эксперименте показана эффективность ФР при астении, связанной с нарушениями функции щитовидной железы. У крыс с моделью гипертиреоза в тесте «Открытое поле» выявлено угнетение локомоторной и ориентировочно-исследовательской активности в виде снижения количества посещенных сегментов на 12% (p>0,05), «заглядываний в норки» на 25,5% (p<0,05) и «стоек» на 10% (p<0,05). При введении ФР (25 мг/кг/сут, интраперитонеально, 14 дней) увеличились горизонтальная (на 29%, p<0,05) и вертикальная (на 52%, p<0,05) двигательная активность, а количество «заглядываний в норки» — более чем на 35% (p<0,01) [41].

ФР эффективен в лечении симптомов как реактивной, так и функциональной астении. Отчетливый антиастенический эффект может наблюдаться уже с первой дозы препарата. ФР значимо уменьшает соматовегетативные проявления АС: головную боль, головокружение, потливость, функциональный тремор рук, ускоряются процессы мышления и принятия решений; вызывает ощущение «прилива сил». При этом отсутствуют признаки непродуктивной когнитивной деятельности (непоследовательность потока мыслей, формирование зависимости и др.). При применении Актитропила установлены снижение выраженности АС по шкалам MFI-20 и САН, улучшение эмоционального состояния (общий балл по шкале HADS) и сна (шкала Шпигеля). Отмечены хорошая переносимость ФР и отсутствие побочных эффектов [42].

Показаны клиническая эффективность и безопасность применения Актитропила у пациентов с последствиями перенесенной коронавирусной инфекции на фоне коморбидной патологии: цереброваскулярных заболеваний, астении различной этиологии, хронического алкоголизма и вегетативной дисфункции. В исследование были включены 120 амбулаторных пациентов (63 мужчины, 57 женщин, средний возраст 40,8±13,3 года) с последствиями перенесенной коронавирусной инфекции. Пациенты получали Актитропил в дозе 200 мг/сут, разделенной на 2 приема, длительность терапии 90 дней. Лечение оказывало прокогнитивный, антиастенический, анксиолитический эффекты. Актитропил снижает влечение к спиртным напиткам и способствует регрессу неврологического дефицита. Терапевтический эффект Актитропила отмечается уже через 4 нед и возрастает при пролонгации курса лечения до 3 мес [43].

ФР стимулирует рефлекторные реакции и консолидацию памяти [44]. Проведено сравнение фармакологической активности R- и S-стереоизомеров ФР у крыс [45]. В тесте «Открытое поле» отмечено достоверное повышение двигательной активности уже после однократного введения R-ФР (10 и 50 мг/кг) и S-ФР (50 мг/кг). В тесте вынужденного плавания R-ФР вызывал антидепрессивный эффект в дозах 100 и 50 мг/кг, а S-ФР — 100 мг/кг. R-ФР значительно улучшал память (тест «Реакция пассивного избегания»), S-ФР не проявил никакой активности в этом тесте.

Применение ФР в раннем восстановительном периоде менингита привело к статистически значимому повышению устойчивости внимания, слуховой памяти, самочувствия, активности и настроения на фоне снижения уровня физического и психического истощения. У 98% пациентов переносимость ФР оценена как хорошая [46].

При изучении нейромедиаторных механизмов восстановления сознания у пациентов с тяжелой ЧМТ (n=60), получавших ФР, зарегистрированы изменения ЭЭГ (снижение мощности тета-, повышение альфа- и бета-ритмов), которые могут отражать уменьшение активности глутаматергической системы [47]. Изменения ЭЭГ также указывают на возможную активацию метаболизма головного мозга. Применение ФР в сочетании со стандартным протоколом лечения обусловливало статистически значимое снижение риска смерти после ЧМТ (ОР 0,42, 95% ДИ 0,16—1,00). Несмотря на результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований, молекулярные механизмы реализации многочисленных фармакологических эффектов ФР остаются недостаточно изученными. Ранее предполагалось, что ФР является рацетамовым производным с ГАМКергическим действием (хотя в структуре фонтурацетама представлен всего лишь фрагмент молекулы ГАМК, обсуждалась возможность иммунотропного эффекта ФР за счет взаимодействия с бензодиазепиновыми рецепторами [48]. В то же время было показано, что ФР инертен в отношении ГАМК-рецепторов [6]. Подобные противоречивые данные имеются в отношении большинства рецепторов нейротрансмиттеров. Так, предполагается серотонинергическая активность ФР, тогда как биохимическое исследование показало, что ФР не вытеснял лиганды из 5-HT2 рецептора серотонина [6].

Имеются данные о том, что ФР обладает сродством к никотиновым холинорецепторам, вытесняя лиганды из холиноцепторов никотинового типа (IC50=5,9 мкмоль/л) [6]. Применение ФР после предварительного введения скополамина уменьшало количество холиноцепторов никотинового типа на 46% [49]. В другом исследовании показано, что концентрация никотиновых рецепторов в коре мозга под воздействием ФР увеличивалась на 56% [6]. Введение ФР противодействует эффекту скополамина, уменьшая количество глутаматных NMDA-рецепторов на 14% в скополаминовой модели амнезии [49]. Однако в другом исследовании под влиянием ФР увеличивалась концентрация NMDA-рецепторов в гиппокампе (на 65% относительно плацебо), никотиновых рецепторов в коре мозга (на 56%) и D3-дофаминовых рецепторов в стриатуме (на 29%) [6].

Для таких отличий имеющихся данных предложен ряд объяснений: 1) ФР воздействует не на рецепторы, а на транспортные белки нейротрансмиттеров, 2) ФР воздействует на экспрессию рецепторов, 3) ФР стимулирует образование нейропептидов, которые, возможно, регулируют активность других нейротрансмиттеров, 4) ФР изменяет экспрессию нейротрофических факторов. Воздействие на транспортные белки нейротрансмиттеров может объяснить дофаминергические эффекты ФР. Препарат не вытеснял лиганды из трех типов дофаминовых рецепторов (D1, D2, D3) [6]. В то же время R-ФР ингибирует транспортер дофамина DAT, увеличивая количество дофамина в синапсах [50]. В клиническом исследовании пациентов в возрасте 65—70 лет ФР (200 мг/сут, 30 дней) восстанавливал цветовое зрение, улучшая кровоток в ишемизированных участках мозга, повышая содержание норадреналина, дофамина и серотонина в мозге. После курса применения ФР регистрировались существенное улучшение качества цветового зрения и остроты зрения, одновременно улучшалось настроение, снижалась потребность во сне [51]. У пациентов с нестабилизированной открытоугольной глаукомой ФР (100 мг/сут, 30 дней) существенно улучшал состояние полей зрения, эффект применения ФР на 31% превышал эффект плацебо и наблюдался у 75% пациентов [52].

Влияние ФР на уровни рецепторов продемонстрировано в комплексном исследовании in vitro. Изучение эффектов однократного введения ФР (100 мг/кг) на рецепторы D1, D2, 5-HT, NMDA, ГАМК-А было проведено у крыс, обученных навыку пассивного избегания, на модели скополаминовой амнезии. Под действием холиноблокатора скополамина происходит существенное увеличение (на 93%) плотности NMDA-рецепторов в гиппокампе. Введение ФР противодействует эффекту скополамина, уменьшая количество NMDA-рецепторов на 14%. Скополамин уменьшал плотность D1-рецепторов на 20% и бензодиазепиновых — на 17%, а ФР увеличивал их количество на 16 и 25% соответственно. ФР повышал плотность дофаминовых D2 на 29% и D3-рецепторов на 62%, а скополамин увеличивал количество D3-рецепторов на 44% [49]. Результаты исследования могут объяснить эффекты ФР на глутаматную нейротрансмиссию. Результаты клинических исследований свидетельствуют о коррекции ФР глутаматной эксайтотоксичности у пациентов с тяжелой ЧМТ [10]. Показано in vitro, что ФР не вытесняет глутаматные лиганды из NMDA-рецепторов (отсутствие структурного сродства препарата к рецепторам) [6] и в широком диапазоне концентраций (от 0,1 нМ до 100 мкМ) не влияет на связывание лигандов с глутаматными рецепторами типов AMPA-, NMDA и mGlu [53].

Влияние ФР на образование нейропептидов только начинает изучаться. Взаимодействие между активностью тех или иных нейропептидов и нейротрансмиттеров носит весьма сложный характер. Изучено влияние ФР на активность ферментов карбоксипептидазы E, пептидил-дипептидазы A, лизинкарбоксипептидазы, принимающих участие в гомеостазе нейропептидов. Активность карбоксипептидазы E (фермент, участвующий в матурации нейропептидов) в мозге и надпочечниках крыс после однократного введения ФР повышается. В гипофизе максимальная активность наблюдалась через 0,5 ч после инъекции, в продолговатом мозге и надпочечниках — через 24 ч после инъекции [54]. При длительном воздействии ФР (введение в течение 14 сут) активность пептидил-дипептидазы A (фермент, инактивирующий опиоидные пептиды и стресс-пептиды) наиболее высока в гипофизе (через 24 ч после последней инъекции) и стриатуме (через 72 ч) [55]. В условиях длительного (каждые 24 ч на протяжении 14 сут, внутрибрюшинно) и однократного внутрибрюшинного введения ФР самцам крыс выявлена общая тенденция снижения активности фермента лизинкарбоксипептидазы в сыворотке крови. Данный фермент отщепляет остатки аминокислот лизина и аргинина от C-конца биологически активных нейропептидов, участвуя, в частности, в деградации брадикинина.

ФР изменяет концентрацию нейротрофического фактора мозга (BDNF) в гиппокампе мышей, характеризующихся исходно низкой эффективностью исследовательского поведения в крестообразном лабиринте. Исходно уровень BDNF в гиппокампе составил 0,091±0,005 пг/мкг, ФР повышал его до 0,119±0,006 пг/мкг [56]. Влияние ФР на уровни любых рецепторов связано, скорее всего, с его влиянием на экспрессию соответствующих генов. Молекулярные механизмы влияния ФР на экспрессию генов не изучены; данный вопрос может быть систематически исследован методами хемотранскриптомного анализа нейронов и других типов клеток [57].

Антиастеническое и умеренное анксиолитическое действие ФР может быть ценным при лечении органических психических расстройств [58]. В эксперименте ФР снижал уровень тревожности и увеличивал двигательную активность у мышей с исходно низкой исследовательской активностью в тесте «Закрытый крестообразный лабиринт» [59]. У больных ФР в сочетании с нейролептиком усиливает редукцию психопатологической симптоматики при шизофрении [60].

ФР проявлял нейролептическую активность на моделях позитивной симптоматики (методика апоморфиновой вертикализации), негативной симптоматики (методика 5-окситриптофанового гиперкинеза) и при гиперактивации M-холинергического звена патогенеза психозов (методика тремора, индуцированного ареколином). ФР демонстрировал свойства антагониста по отношению к галоперидоловой каталепсии, при однократном и курсовом применении не провоцировал агрессию. В отличие от типичных и атипичных нейролептиков применение ФР не сопровождается седативным эффектом и другими побочными реакциями [61].

Показана эффективность ФР при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у детей 6—10 лет (n=38, 10 девочек, 28 мальчиков). ФР стимулировал положительную динамику показателей внимания (p<0,05) и психосоциальной продуктивности (p<0,01). Терапевтический эффект ФР оказался выше, чем при традиционном лечении СДВГ [62].

ФР может применяться для нейтрализации психотропных эффектов различных лекарственных средств. В частности, антибактериальный препарат дапсон (противолепрозное средство) активен в отношении Mycobacterium leprae, Plasmodium и Pneumocystis carinii. В эксперименте прием дапсона угнетал моторное, исследовательское поведение у крыс (тесты «Открытое поле» и «Приподнятый крестообразный лабиринт») и повышал тревожность. Показана способность ФР уменьшать проявления ятрогенного тревожно-депрессивного синдрома [63].

В эксперименте ФР ограничивал развитие эндотелиальной дисфункции у крыс, перенесших ХАИ [64]. ФР (25 мг/кг) улучшал эмоциональное состояние крыс после ХАИ. ХАИ моделировали путем замены питьевой воды на 10% раствор этилового спирта, подслащенного сахарозой (50 г/л), в течение 6 мес. ФР, другие вещества или плацебо (физиологический раствор) вводили крысам внутрибрюшинно 1 раз в сутки в течение 14 дней. По сравнению с ФР у животных контрольной группы отмечалось повышение тревожности (большее, по сравнению с интактной группой, количество болюсов в тесте «Открытое поле», короткая продолжительность пребывания в открытых рукавах и меньшее количество свешиваний с них в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт»); наблюдалось депрессивное состояние (длительный период иммобилизации в тесте «Вынужденное плавание»). ФР способствовал уменьшению выраженности тревожных и депрессивных нарушений и обсессивно-компульсивного расстройства (p<0,05) [65].

В терапии пациентов с алкогольным абстинентным синдромом (n=120) ФР (100, 200, 300 мг/сут, 30 дней) снижал выраженность дисфории, моторного возбуждения, тяги к алкоголю и интеллектуально-мнестических нарушений [66]. У пациентов с алкоголизмом II стадии в постабстинентном периоде (n=204) ФР значимо снижал мотивацию потребления алкоголя [67]. Показана эффективность и безопасность ФР (300 мг/сут, 30 дней) в комплексной терапии алкогольной зависимости в отношении симптомов депрессии, тревоги, астении. Эти эффекты ФР способствуют дезактуализации патологического влечения к алкоголю и лучшей приверженности пациентов антиалкогольной терапии [68].

ФР был разработан в Институте медико-биологических проблем для повышения психической и физической работоспособности космонавтов без ущерба для точности реакций и для принятия правильных решений в экстремальных условиях. В эксперименте ФР увеличивал среднюю и максимальную продолжительность жизни мышей, препятствовал развитию канцерогенеза, оказывал противовоспалительное и репаративное действие, восстанавливая подвижность суставов, тонус сосудов, смягчая и устраняя возрастные изменения кожи [69]. У крыс и собак ФР способствует снижению выраженности проявлений острого лучевого синдрома [70]. ФР не только проявлял аналгезирующий эффект и улучшал кровоток у пациентов с вегетативно-сенсорной полинейропатией, но и способствовал увеличению адаптационного потенциала и уменьшению дезадаптационных психических нарушений [29].

ФР сокращал сроки адаптации к прерывистой нормобарической гипоксии у пилотов гражданской авиации. Гипоксическая терапия с помощью ингаляции газовой гипоксической смеси с 10% содержанием кислорода в прерывистом режиме улучшала функциональное состояние и кинетику кислородного метаболизма, а использование ФР позволило сократить сроки адаптации к гипоксии [71].

Важным аспектом реализации адаптогенных свойств ФР является положительное воздействие на метаболизм митохондрий. ФР ограничивал повреждение митохондрий, дозозависимо повышал показатели функционального состояния интактных и поврежденных митохондрий из головного мозга и кардиомиоцитов крыс в условиях стресса, увеличивал скорость АДФ-индуцированного дыхания, поддерживал окислительное фосфорилирование и эффективность антиоксидантной системы митохондрий [72]. Поддержка функциональной активности интактных и поврежденных окислительным стрессом митохондрий изучалась при окислительном повреждении трет-бутилгидропероксидом (200 нмоль/мл, 10 мин). ФР оказывал выраженное защитное действие на дыхательные комплексы цепи переноса электронов [73].

У крыс с аллоксановой моделью диабета ФР положительно влиял на когнитивные процессы и функциональное состояние митохондрий неокортекса. По митопротективной активности (предотвращение открытия митохондриальных циклоспорин-A-чувствительных пор и восстановление митохондриального трансмембранного потенциала) максимальный потенциал наблюдался у цитиколина и ФР, а минимальный — у пентоксифиллина [74].

R-ФР не только ингибирует DAT, но и оказывает противовоспалительное действие. Антиноцицептивные и противовоспалительные эффекты были протестированы с использованием индуцированного каррагинаном отека лап и тестов на лизание лап, индуцированных формалином. ФР через 15 мин после внутрибрюшинного (в/б) или перорального (50 мг/кг) введения поступал в головной мозг. Однократное введение в/б достоверно ослабляло вызываемую липолисахаридом (ЛПС) гиперэкспрессию провоспалительных фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ)-1β и индуцибельной синтазы оксида азота iNOS. Семидневный пероральный прием R-ФР дозозависимо уменьшал отек лап и антиноцицептивный ответ [50].

Введение ФР (25 мг/кг/сут, 5 дней) до воспроизведения модели циклофосфамидной иммунодепрессии и индуцированной ЛПС гиперреактивности иммунной системы у крыс-самцов линии Вистар (n=48) регулирует уровни ИЛ-1β, ИЛ-4 и ИЛ-6. При иммунодефиците, вызванном циклофосфамидом, наблюдалось значительное снижение ИЛ-1β, ИЛ-4 и ИЛ-6, а ФР в значительной степени восстанавливал их уровень. При стимуляции провоспалительными ЛПС наблюдалось повышение уровней провоспалительных ИЛ-1β и ИЛ-6 и снижение — ИЛ-4, а ФР снижал уровень ИЛ-1β и ИЛ-6 и повышал — ИЛ-4 практически до нормы [75]. У крыс с циклофосфамидной иммунодепрессией ФР (25 мг/кг/сут, 5 дней) проявляет антиоксидантные эффекты. Под воздействием циклофосфамида и ЛПС происходит активация процессов перекисного окисления липидов, а ФР устранял ее, активируя антиоксидантную систему селезенки [76].

Воздействие ФР на воспаление, функцию митохондрий, наряду с описанными ниже воздействиями на углеводный обмен, может быть важным в терапии ожирения и метаболического синдрома (МС). Гиперлептинемия и лептинорезистентность, наряду с инсулинорезистентностью, относятся к признакам МС [77]. У крыс с хронической аллоксан-индуцированной гипергликемией прамирацетам и ФР оказывали сильный антиагрегантный эффект. Активность ФР связана, прежде всего, с нормализующим действием на функцию конститутивной NO-синтазы в тромбоцитах и эндотелии сосудов [78].

На модели аллоксанового диабета у самцов крыс в возрасте 9—10 мес при проведении теста толерантности к глюкозе у животных, получавших ФР с янтарной кислотой, на 15-й минуте отмечались более высокие уровни глюкагоноподобного пептида-1 и инсулина в сравнении с контролем [79]. S-ФР ингибирует DAT, не влияя на рецепторы норадреналина или серотонина. В эксперименте показано влияние ФР (8—12 нед) на прибавку массы тела, уровень глюкозы и лептина в крови у мышей на патогенной «западной диете» и у крыс линии Zucker с ожирением. Лечение S-ФР значительно снижало прибавку массы тела и увеличение жировой массы у крыс с ожирением и у мышей на патогенной диете. Кроме того, S-ФР снижал концентрацию глюкозы и лептина в плазме крови и гипергликемию в тесте на толерантность к глюкозе, не влияя на двигательную активность [80].

Таким образом, ФР, снижая уровень лептина в сыворотке крови и гипергликемию, повышая чувствительность рецепторов к лептину, уменьшая влечение к пище и выраженность тревоги, может способствовать снижению жирового компонента массы тела [80].

Проведенный анализ фармакологических свойств позволяет сделать вывод, что ФР (Актитропил) является ноотропным средством, обладающим анксиолитическим, антиастеническим, противовоспалительным, нейропротективным, психостимулирующим и метаболическим эффектами, которые могут воздействовать на различные патофизиологические звенья. Механизмы реализации клинических эффектов ФР обусловлены влиянием на нейромедиаторные системы, активность ферментов и метаболические реакции. Анализ результатов исследований позволил выявить фармакодинамические особенности молекулы ФР: дофаминергические эффекты, обусловленные воздействием на транспортные белки нейротрансмиттеров (ФР связывается и ингибирует DAT, увеличивая количество дофамина в синапсах, что, в частности, обусловливает и анорексигенный эффект). Влияние на транспортные белки дофамина и других катехоламинов (норадреналина, серотонина) опосредует терапевтическое воздействие ФР на эмоциональные нарушения, астению, болевой синдром, ишемию головного мозга. ФР влияет на холинергическую и глутаматную нейротрансмиссию за счет воздействия на уровни экспрессии рецепторов, что обусловливает эффект снижения глутаматной эксайтотоксичности при повреждении головного мозга и влияния на процессы формирования памяти и других когнитивных функций. ФР влияет на активность карбоксипептидазы E, пептидил-дипептидазы A, лизинкарбоксипептидазы, принимающих участие в гомеостазе нейропептидов, и на концентрацию BDNF. Оказывает противосудорожное действие за счет уменьшения активности глутаматергической нейромедиаторной системы, активации серотонинергической системы мозга; митохондриально-протективный эффект, сопоставимый с цитиколином, вследствие ускорения АДФ-индуцированного дыхания, поддержания окислительного фосфорилирования и эффективности антиоксидантной системы митохондрий нейронов и кардиомиоцитов в условиях стресса. Влияние на метаболизм (повышение чувствительности рецепторов к лептину, снижение повышенного уровня лептина и гипергликемии в сыворотке крови за счет нормализующего действия на функцию конститутивной NO-синтазы в тромбоцитах и эндотелии сосудов, концентрацию глюкагоноподобного пептида-1 и инсулина при диабете). Противовоспалительное действие вследствие подавления гиперэкспрессии провоспалительных ФНО-α и iNOS, а также регуляции уровней ИЛ-1β, ИЛ-4 и ИЛ-6. Антиоксидантное действие за счет угнетения процессов перекисного окисления липидов и активации собственной антиоксидантной системы селезенки.

Учитывая описанные механизмы действия и доказанную терапевтическую эффективность, Актитропил зарегистрирован по следующим показаниям: терапия хронических нарушений мозгового кровообращения, последствий ЧМТ и операций на головном мозге для восстановления функций ЦНС (регресс очагового неврологического дефицита и улучшение когнитивных функций), купирования коморбидных психоэмоциональных расстройств, астении и нейропротекции. Коррекция нейродегенеративной патологии (БП) для уменьшения выраженности экстрапирамидных нарушений и немоторных проявлений (тревога, депрессия, астении, дневная сонливость). Комплексное лечение поражений периферической нервной системы. Комплексное лечение различных форм эпилепсии для уменьшения количества эпилептических приступов, улучшения когнитивных функций и повышения качества жизни. Противосудорожное действие ФР позволяет назначать его больным с органическим поражением головного мозга и риском пароксизмальной и эпилептиформной активности. Терапия АС, независимо от этиологии (неврологические, психические и соматические заболевания). Антиастенический эффект Актитропила, наблюдающийся уже после приема первой дозы, позволяет широко рекомендовать препарат в режиме монотерапии. Лечение алкогольного абстинентного синдрома и алкогольной зависимости для снижения интеллектуально-мнестических нарушений, дисфории, соматовегетативных проявлений и патологического влечения к алкоголю. Терапия метаболического синдрома и ожирения для нормализации углеводного обмена и аппетита, снижения жирового компонента массы тела.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.