Метаболический синдром в клинической психиатрической практике

Метаболический синдром (МС) — это симптомокомплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обменов, а также регуляции артериального давления и функции эндотелия, в основе развития которых лежит инсулинорезистентность (ИР) — снижение чувствительности тканей к инсулину [1]. Согласно определению ВОЗ и Национальной образовательной программе США по снижению холестерина, III пересмотр по терапии у взрослых лиц, МС — это комплекс взаимосвязанных и модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа (СД2) [2].

Частота МС в популяции составляет 20–40% [3]. В ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50% [4].

У пациентов с МС и ишемической болезнью сердца смертность от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в 5 раз у женщин и в 2 раза у мужчин [5], а инфаркт миокарда и инсульт развиваются в 3,5 раза чаще [6].

Основными компонентами МС являются нарушения углеводного обмена, абдоминальное ожирение, дислипидемия и артериальная гипертензия (АГ) [4]. Следует отметить, что в понятие «метаболический синдром» не входят изменения уровня таких гормонов, регулирующих метаболизм, как кортизол, гормон роста и пролактин.

Основоположником современной концепции МС считается американский ученый G. Reaven, предложивший в 1988 г. патофизиологическую модель развития МС, в которой ключевым фактором возникновения данного состояния был назван феномен ИР [7]. Спустя 10 лет G. Reaven [8] публикует обновленную версию концепции патогенеза МС («X-синдром: 10 лет спустя»), в которой вторым ключевым звеном развития МС, помимо ИР, называет абдоминальное ожирение. «Синдромом X», или МС, объясняются взаимосвязь ожирения, нарушения углеводного, липидного обмена и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии с общим патогенетическим механизмом и снижением чувствительности тканей организма к действию инсулина, т.е. ИР [8].

Под термином ИР понимают снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации, приводящее к хронической компенсаторной гиперинсулинемии. В основе ИР лежат различные генетические дефекты, ответственные за передачу сигнала после соединения инсулина со своим рецептором (пострецепторные дефекты). В норме происходят аутофосфориляция рецептора при участии тирозинкиназы и последующее его соединение с субстратом инсулинового рецептора (IRS-1 и -2). Молекулы IRS активируют фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), стимулирующую транслокацию транспортера глюкозы GLUT-4 через мембрану клетки, что обеспечивает активацию метаболических и митогенных эффектов инсулина [9]. У больных с ИР и СД2 нарушается транслокация переносчика глюкозы, а также экспрессия других генов, обеспечивающих метаболизм глюкозы и липидов, включая мутации генов гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, разобщающего протеина и др. Показано, что избыточная жировая ткань, обладающая ауто-, пара- и эндокринной функцией, служит основой для развития и прогрессирования ИР и сама способна секретировать большое количество цитокинов и вазоактивных веществ. На сегодняшний день наиболее изученными являются лептин и адипонектин. К медиаторам хронического подострого воспаления также относятся ФНО-α, С-реактивный белок, интерлейкины (ИЛ)-1, -6 и -8 [10].

Впервые диагностические критерии МС были сформулированы ВОЗ в 1998 г. В настоящее время альтернативные критерии диагностики МС предложены разными организациями. С учетом сохраняющихся разногласий в трактовке определения МС, в ноябре 2009 г. было опубликовано предварительное совместное заключение IDF (International Diabetes Federation), Национального института сердца, легких и крови США (National Heart, Lung, and Blood Institute — NHLBI), Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association — AHA), Всемирной кардиологической федерации (World Heart Federation — WHF), Международного общества по изучению атеросклероза (International Atherosclerosis Society — IAS) и Международной ассоциации по изучению ожирения (International Association for the Study of Obesity — IASO). В результате IDF, NHLBI, AHA, WHF, IAS и IASO в 2009 году выделили унифицированные критерии диагностики МС [11]. При наличии любых 3 критериев из перечисленных ниже диагностируется МС:

1) увеличение окружности талии (ОТ): специфично по полу, стране, этнической группе (для европеоидов ОТ ≥94 см для мужчин и ≥80 см для женщин);

2) повышенный уровень триглицеридов (ТГ): ≥1,7 ммоль/л или специфическое лечение данного нарушения;

3) пониженный уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП): <1,0 ммоль/л для мужчин и <1,3 ммоль/л для женщин или специфическое лечение данного нарушения;

4) повышенный уровень артериального давления (АД): систолическое АД ≥130 мм рт.ст., диастолическое АД ≥85 мм рт.ст. или лечение ранее диагностированной АГ;

5) повышенная гликемия натощак: ≥5,6 ммоль/л или медикаментозная.

Согласно отечественным рекомендациям, предложенным Всероссийским научным обществом кардиологов, МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ [3]. Основным признаком служит центральный (абдоминальный) тип ожирения — ОТ >80 см у женщин и >94 см у мужчин. К дополнительным критериям относятся:

— АГ (АД ≥ 140/90 мм рт.ст.);

— повышение уровня триглицеридов ( ≥1,7 ммоль/л);

— снижение уровня ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин);

— повышение уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) >3,0 ммоль/л;

— гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥6,1 ммоль/л);

— нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л).

Наличие у пациента центрального ожирения и 2 из дополнительных критериев является основанием для диагностирования МС.

Российскими экспертами при диагностике МС рекомендовано учитывать содержание ЛПВП, ТГ и ЛПНП, в то время как в большинстве зарубежных рекомендаций содержание ЛПНП не учитывается. Уровень общего холестерина при метаболическом синдроме может меняться незначительно и не служит критерием диагностики. Среди состояний, ассоциированных с МС, можно выделить микроальбуминурию, гиперкоагуляционный синдром, гиперурикемию/подагру, апноэ во сне (синдром обструктивного апноэ сна), гипертрофию левого желудочка с нарушением диастолической функции, жировую дистрофию печени, остеопороз, синдром поликистозных яичников, преждевременный атеросклероз различной локализации с развитием ишемической болезни сердца [4, 12].

Патогенез МС остается неясным, однако резистентность к инсулину и центральное ожирение считаются наиболее важными его причинами. Абдоминальный жир, в отличие от подкожного, синтезирует провоспалительные цитокины. Гормональная активность абдоминальной жировой ткани играет важную роль в развитии связующего звена всех компонентов МС — резистентности к инсулину. Кроме того, адипокины участвуют в формировании и других компонентов этого симптомокомплекса — АГ, СД2 и дислипидемии [13].

Одним из полезных инструментов для изучения МС является метаболомика [14]. I. Surowiec и соавт. [15] выделили несколько метаболитов, связанных с МС: индексы жировой дистрофии печени (FLI) и висцерального ожирения (VAI), которые служат ранними предикторами МС. Как потенциальный биомаркер МС рассматриваются ацилкарнитины, которые необходимы для транспорта жирных кислот через мембрану митохондрий для β-окисления и положительно коррелируют с уровнями глюкозы натощак. Кетокислоты (альфа-кетоглутаровая, молочная и пировиноградная кислоты) также коррелируют с МС. Важно отметить, что высокие уровни лактата как продукта окисления пировиноградной кислоты свидетельствуют об окислительном стрессе. Триглицериды прямо коррелируют с МС, в то время как триацилглицерол имеет обратную корреляцию с несколькими компонентами синдрома [15]. Уровень метаболита кишечных бактерий триметиламин-N-оксида (trimethylamine-N-oxide (TMAO)) коррелирует с FLI и VAI, а также с индексом массы тела (ИМТ) [16]. Уровень L-карнитина был связан с нормальным уровнем глюкозы у больных МС, тогда как уровень ТМАО — с гипергликемией [17]. Высокие уровни многих аминокислот (например, валина) при МС связаны с окислительным стрессом [18]. Более высокие концентрации ацилкарнитинов в крови связаны с ожирением, ИР и СД2. В экспериментальном исследовании in vitro M. Aichler и соавт. [19] продемонстрировали, что высокие концентрации ацилкарнитина вызывают дисбаланс между синтезом и секрецией инсулина, что способствует развитию дисфункции бета-клеток в ткани поджелудочной железы. Фосфатидилхолин значительно повышен у пациентов с МС и имеет положительную корреляцию с окружностью талии, уровнем глюкозы в плазме, свободными жирными кислотами и уровнями триглицеридов, а также с провоспалительными маркерами, такими как ИЛ (ИЛ-1b и ИЛ-8). Выявлена прямая корреляция фосфатидилхолина с лептином и отрицательная — с адипонектином, что позволяет рассматривать фосфатидилхолин как потенциальный биомаркер МС, указывающий на наличие воспаления [20]. У пациентов с МС при отсутствии нарушений глюкозо-инсулинового гомеостаза и пациентов с ИР выявлено накопление полиненасыщенных жирных кислот и снижение пула насыщенных кислот в плазме крови. У лиц с МС, независимо от состояния углеводного обмена, установлено высокое содержание окисленных производных жирных кислот — лейкотриена B4 и 6-кето-простагландина-F1α в сыворотке крови. При развитии ИР у пациентов с МС наблюдается увеличение синтеза тромбоксана A2 [21]. Гамма-аминомасляная кислота (gamma-aminobutyric acid (GABA)), d-пироглутаминовая кислота (d-pyroglutamic acid (PGA)) и N-ацетил-d-триптофан (N-acetyl-dtryptophan (NAT)) относятся к метаболитам, уровень которых изменяется у пациентов с МС без сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 и коррелирует с биомаркерами воспаления: уровни GABA и PGA повышены, а NAT снижен у пациентов с МС по сравнению с контролем [22], т.е. GABA и PGA активируют воспаление при MC, тогда как NAT смягчает этот ответ. Хроническое воспаление низкой интенсивности считается ключевым фактором развития МС [23]. ИЛ-6, секретируемый миелоидными клетками, ингибирует накопление макрофагов жировой ткани. Провоспалительные макрофаги (M1) стимулируют стеатоз печени и адипогенез, тогда как противовоспалительные макрофаги (M2) обладают обратным действием [24, 25]. Ограниченный макрофагами дефицит метил-CpG-связывающего домена белка 2 (methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2)) вызывает развитие стеатоза печени и ожирения в экспериментальной модели [26]. Высокая значимость в патофизиологии системного воспаления при ожирении отводится изменению уровней адипокинов — лептина и адипонектина [27]. Являясь основным медиатором воспаления при ожирении, лептин обладает провоспалительным действием [28] и подавляет аппетит, а его генетический дефект вызывает ожирение [29]. Адипонектин повышает чувствительность к инсулину, а также выживаемость и функциональность бета-клеток поджелудочной железы. Гиперэкспрессия адипонектина оказывает положительное влияние на жировую ткань, в частности на увеличение плотности митохондрий, уменьшение размера адипоцитов и транскрипционную активацию факторов, связанных с эстерификацией свободных жирных кислот [30]. В отличие от лептина экспрессия адипонектина при ожирении снижается, что может быть предиктором развития МС [31].

К биомаркерам МС можно отнести цинк-α2-гликопротеин, который является адипокином, участвующим в регуляции липидного обмена [32]. Костная ткань рассматривается как плейотропный эндокринный орган, секретирующий остеокальцин и липокалин 2 (Lipocalin2 (LCN2)), которые регулируют гомеостаз глюкозы [33, 34]. LCN2 определяет чувствительность к инсулину, снижает потребление пищи, активируя melanocortin 4 receptor (MC4R)-зависимый путь [35]. LCN2 можно рассматривать в качестве одного из биомаркеров МС. Тромбин способствует развитию ожирения, вызванного высокожировой диетой, через развитие фибринового воспаления. Лечение ингибитором тромбина дабигатраном блокирует развитие ожирения и МС [36]. Добавление витамина D самкам мышей снижает риск развития МС у их потомства [37]. Стресс эндоплазматического ретикулума также является важным фактором патогенеза МС [38].

Исследования, проведенные в Индии, показывают, что совокупная распространенность МС при шизофрении составляет 29,83%. Этот показатель намного ниже у нелеченых пациентов — 11,86%. В анализ были включены 14 исследований, проведенных в условиях больницы, и 2 — во внебольничных условиях. Распространенность МС в условиях амбулаторной психиатрической помощи составила 10,81%, что значительно ниже, чем у госпитализированных пациентов (33,05%). Было отмечено, что показатели распространенности МС у пациентов с шизофренией в Индии сопоставимы с результатами западных исследований [39].

Результаты изучения распространенности МС у пациентов с шизофренией в Иране сильно расходятся, показатели колеблются в широких пределах — 9,5–37,6% [40, 41]. Распространенность метаболического синдрома среди иранского населения на основании критериев, предложенных ATP III, IDF и ВОЗ, составляет 29, 38 и 30% соответственно [42]. Метаанализ на примере 1589 пациентов установил, что около ¹/₄ иранских пациентов с шизофренией страдают МС [43].

Распространенность МС у больных шизофренией в Турции составила 34,2% [44], в Испании — 38,6% [45], в Японии — 27,5% [46].

Высокая, но не нарастающая с увеличением длительности заболевания частота МС у больных шизофренией, устойчиво наблюдаемая в разных странах мира, а также характер обменных нарушений позволяют говорить об особой предрасположенности пациентов с шизофренией к развитию метаболических расстройств. Шесть метаанализов по проблеме кардиометаболической дисфункции при первом психотическом эпизоде у пациентов с шизофренией, не принимавших антипсихотическую терапию (1556 пациентов и 1480 контроль), установили ассоциацию шизофрении с повышенными уровнями глюкозы натощак и после перорального теста на толерантность к ней, а также с резистентностью к инсулину, повышенными триглицеридами и снижением общего холестерина и ЛПНП [47—52].

В работе R. Aoki и соавт. [53] установлена значимая генетическая корреляция между шизофренией и некоторыми признаками МС (ИМТ [r_g=–0,10, значение q=1,0·10^–9], ХС ЛПВП [r_g=0,072, значение q=2,9·10^–3], уровень сахара в крови [r_g=–0,068, значение q=1,4·10^–2], триглицериды [r_g=–0,052, значение q=2,4·10^–2], систолическое АД [r_g=–0,054, значение q=3,5·10^–2] и С-реактивный белок [r_g=–0,076, значение q=7,8·10^–5]). Однако на основании менделевского рандомизационного анализа для этих признаков не было обнаружено причинно-следственной связи с восприимчивостью к шизофрении. Результаты указывают на генетический перекрест шизофрении и МС, а также с С-реактивным белком. Следует отметить, что выявленная корреляция между МС и шизофренией противоречила результатам других исследований, так как восприимчивость к шизофрении оказалась связана со снижением МС. Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что МС у пациентов с шизофренией был связан не столько с генетическими факторами, сколько с факторами окружающей среды, включая антипсихотическую терапию, изменение образа жизни, неправильное питание, недостаток физических упражнений, и материальными условиями [53].

МС и шизофрения связаны общими биологическими механизмами, в частности дисфункцией окситоциновой системы. Окситоцин — гормон, который участвует в механизмах потребления пищи и метаболического гомеостаза, может частично объяснить эту ассоциацию [54].

Особенности метаболических нарушений у больных шизофренией включают высокую частоту абдоминального ожирения, ИР, повышенного уровня триглицеридов в крови, сниженного ХС ЛПВП, малую распространенность общего ожирения и нормальные средние показатели общего холестерина и глюкозы крови [55].

Показано, что разные фенотипы шизофрении ассоциированы с различными изменениями метаболизма. При шизофрении с преобладанием позитивных симптомов гликемия в тесте толерантности к глюкозе была выше, чем в случаях заболевания с преобладающей негативной симптоматикой. В то же время при обоих фенотипах шизофрении нарушения толерантности к глюкозе были более выражены, чем у здоровых [56, 57].

Пациенты с первым психотическим эпизодом чаще имеют риск развития нежелательных явлений, особенно прибавки веса [58].

МС и его составляющие являются факторами риска клинически значимых когнитивных нарушений как в общей популяции, так и у пациентов с шизофренией [59, 60]. Когнитивные нарушения являются отличительным признаком шизофрении, значительно коррелируют с функциональными исходами и, как было показано, сохраняются на протяжении всего заболевания и минимально улучшаются при антипсихотической терапии [61, 62]. В систематическом обзоре и метаанализе 12 исследований, изучавших связь МС и диабета с когнитивными нарушениями при шизофрении, коморбидный МС (6 исследований; n=2343) и диабет (6 исследований; n=2897) были достоверно связаны с когнитивным дефицитом (размер эффекта=0,28 каждый) [60]. Коморбидность МС (d=0,28) и СД (d=0,28) была связана с более тяжелыми когнитивными нарушениями при шизофрении. Также были получены доказательства значимой связи между когнитивными нарушениями при шизофрении и каждым из компонентов МС, включая гипертонию, дислипидемию, абдоминальное ожирение и диабет. МС в значительной степени связан с когнитивными нарушениями при шизофрении и потенциально может способствовать функциональному снижению, наблюдаемому у некоторых пациентов с шизофренией на протяжении всего заболевания [60].

В метаанализ K. Hagi и соавт. [63] было включено 27 исследований с участием 10 174 пациентов. Когнитивный дефицит был больше выражен у пациентов с МС по сравнению с пациентами без него (13 исследований; n=2800; размер эффекта [ES]=0,31; 95% ДИ, 0,13-0,50; p =0,001), с диабетом (8 исследований; n=2976; ES=0,32; 95% ДИ, 0,23–0,42; p <0,001) или гипертонией (5 исследований; n=1899; ES=0,21; 95% ДИ 0,11—0,31; p <0,001). Незначительно больший когнитивный дефицит наблюдался у пациентов с ожирением (8 исследований; n=2779; p =0,20), избыточным весом (8 исследований; n=2825; p =0,41) и ИР (1 исследование; n=193; p=0,18). Худшая производительность в определенных когнитивных областях была связана с когнитивной дисфункцией и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в 5 областях у пациентов с диабетом (диапазон ES от 0,23 [95% ДИ, 0,12—0,33] до 0,40 [95% ДИ, 0,20—0,61]) в 4 доменах — с МС (диапазон ES от 0,15 [95% ДИ, 0,03—0,28] до 0,40 [95% ДИ, 0,20—0,61]) и гипертонией (диапазон ES от 0,15 [95% ДИ, 0,04—0,26] до 0,27 [95%] ДИ, 0,15—0,39]). Таким образом, МС, диабет и гипертония оказались в значительной степени связаны с когнитивными нарушениями у пациентов с шизофренией. Среди составляющих МС, диабет и гипертония были связаны с выраженными когнитивными нарушениями, тогда как ожирение и дислипидемия — нет [63].

Пациенты с первым эпизодом психоза или ранней стадией шизофрении уязвимы к увеличению массы тела, развитию МС [64]. В связи с высоким риском МС у молодых пациентов с первым эпизодом не рекомендуют использовать оланзапин и клозапин [65]. Метаанализ, включавший 26 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых участвовали пациенты с первым эпизодом психоза или ранней фазой шизофрении, продемонстрировал, что средняя (95% ДИ) прибавка массы тела составила 7,53 (6,42—8,63) кг в 19 исследованиях, в которых сообщалось о прибавке массы тела на фоне лечения оланзапином. При этом средний прирост веса (95% ДИ) был значительно в исследованиях длительностью >13 нед, чем <13 нед: 11,35 (10,05—12,65) кг против 5,51 (4,73—6,28) кг соответственно. Несмотря на вариабельность между исследованиями, увеличение большинства показателей гликемии и липидов, по сравнению с исходным уровнем, как правило, было небольшим в исследованиях продолжительностью как ≤13, так и >13 нед. Однако корреляции между увеличением массы тела и изменениями метаболических параметров при стратификации по продолжительности исследования не наблюдалось. Таким образом, оланзапин ассоциировался с увеличением массы тела, которое было выше при терапии продолжительностью >13 нед по сравнению с исследованиями продолжительностью <13 нед [66].

Анализ применения антипсихотиков у больных с первым эпизодом шизофрении установил, что кветиапин и оланзапин ассоциируются с наименьшим потреблением антипаркинсонических препаратов и бензодиазепинов, наименьшим риском экстрапирамидных симптомов и акатизии, но повышенным риском метаболических осложнений. Несколько атипичных антипсихотиков, в том числе арипипразол, показали статистически достоверное преимущество перед галоперидолом и рисперидоном по влиянию на негативную, когнитивную и депрессивную симптоматику шизофрении, причем арипипразол ассоциировался с наименьшим количеством метаболических побочных эффектов, включая прибавку веса, ожирение, СД2, МС, а также с низким риском гиперпролактинемии и ЭПС, и в целом характеризовался наилучшей общей переносимостью [67].

При применении арипипразола наблюдается значительно меньшее увеличение массы тела и изменения уровней глюкозы и холестерина по сравнению с клозапином, рисперидоном и оланзапином [68]. Риск клинически значимого увеличения массы тела (>7% от исходного), развития СД2, гиперхолестеролемии или дислипидемии при лечении арипипразолом в течение 6 мес сопоставим с риском при приеме плацебо [69]. Арипипразол имеет минимальный риск клинически значимого увеличения массы тела и наиболее благоприятный метаболический профиль по сравнению с другими атипичными антипсихотиками [70, 71].

Отмечено, что метаболические последствия антипсихотиков могут быть смягчены или усилены графиком приема препарата. Так, например, в исследовании влияния арипипразола на метаболический профиль пациентов с шизофренией в зависимости от времени приема (утро или вечер) не было обнаружено связи фактора с уровнями гемоглобина A1c, ИМТ, ХС, ЛПНП, АД. Пациенты, принимавшие арипипразол вечером, имели худший липидный профиль, более низкий уровень ЛПВП и тенденцию к повышению уровня триглицеридов. Высказано предположение, что вечерний прием арипипразола может нарушать ритмы высвобождения инсулина или лептина, которые обычно достигают минимума в течение ночи, а повышенный уровень инсулина/лептина в ночное время может привести к снижению липолиза или подобным катаболическим адаптивным процессам для обеспечения организма глюкозой во время ночного голодания [72].

Не вызывает сомнений, что применение атипичных антипсихотиков является важным фактором риска МС, особенно при высоком сродстве к 5-HT2C-, H1- и M₃-рецепторам. Переход с антипсихотиков с высоким метаболическим риском на антипсихотики с низким метаболическим риском может улучшить метаболические параметры пациентов. Арипипразол как антипсихотик с низким антагонизмом к 5-HT2C- и H1- и отсутствием антагонизма к M₃-рецепторам характеризуется низким риском развития метаболических нарушений (изменение уровня липидов, глюкозы и прибавки веса), рассматривается как препарат выбора [73, 74].

В ряде работ показано существенное снижение массы тела в течение 6 мес лечения при переводе на арипипразол пациентов, уже имеющих прибавку веса на фоне предшествующей терапии другими атипичными антипсихотиками. Параллельно отмечаются нормализация уровней липопротеидов и триглицеридов, улучшение чувствительности тканей к инсулину, снижение уровня инсулина в крови [75, 76].

По данным отечественных исследователей, перевод на арипипразол 62 больных шизофренией с избыточной массой тела, обусловленной приемом атипичных антипсихотиков в период лекарственной ремиссии, способствовал значительному снижению массы тела, вплоть до ее нормализации [77].

Ключевым фармакологическим свойством арипипразола может быть его частичная агонистическая активность 5-HT1A, который может уравновешивать эффекты, оказываемые через 5-HT2C. Это преимущество может быть применимо не только для компенсации действия арипипразола на 5-HT2C, но и действия назначенных совместно антипсихотиков с высоким сродством к этому рецептору [78].

Анализ применения 24 различных фармакологических средств для предотвращения или уменьшения метаболических нарушений, связанных с антипсихотическими препаратами, показал, что метформин (1000–1500 мг/сут) является наиболее изученным вмешательством. В РКИ малой и средней продолжительности было показано, что он приводит к уменьшению веса и улучшению других антропометрических показателей, уровня сахара натощак и других показателей гликемического контроля, а также общего ХС и других показателей липидного обмена. Имеющиеся данные также свидетельствуют в пользу применения арипипразола и топирамата, которые, помимо улучшения метаболических параметров, могут улучшить и характеристики психического состояния [79].

С одной стороны, одновременное назначение нескольких антипсихотиков у больных шизофренией связано со значительно более высокой распространенностью МС (50%) по сравнению с пациентами, получающими монотерапию (34%). С другой стороны, не исключено, что существуют отдельные «метаболически благоприятные» комбинации атипичных антипсихотиков. Установлено, что сочетанное применение клозапина и арипипразола приводит к уменьшению триглицеридемии, уровня ХС ЛПНП, ИМТ и ОТ, а также негативных симптомов у пациентов с терапевтически резистентной шизофренией и МС [80]. Двенадцать систематических обзоров выявили частую комбинацию препаратов с арипипразолом, что указывает на возможный защитный эффект такой комбинации при СД и гиперлипидемии по сравнению с другими комбинациями и/или монотерапией [81].

Примером терапевтической тактики могут служить Рекомендации Национальной службы здравоохранения Великобритании, изложенные в Кратком руководстве по назначению антипсихотических средств (2020) [82], в которых представлены оптимальные варианты выбора антипсихотической терапии в зависимости от психического и соматического состояния пациента и побочных эффектов антипсихотической терапии. При увеличении массы тела в первую очередь необходимо проверить пациента на наличие диабета, модифицировать при необходимости образ жизни, сменить антипсихотик или добавить арипипразол 5—15 мг/сут или метморфин до 2 мг/сут. Аналогично при наличии дислипидемии, диабета или гипергликемии первым шагом рассматривается применение арипипразола. В качестве безопасных в отношении МС антипсихотиков также рассматриваются амисульприд и сульпирид [82].

Таким образом, шизофрения связана с повышенной распространенностью многих кардиометаболических факторов риска, которые проявляются на ранних стадиях заболевания, а их распространенность растет на фоне антипсихотической терапии. Стратегии перевода на антипсихотики с низким рисом метаболических побочных эффектов, прежде всего арипипразол, применение отдельных вариантов комбинированной антипсихотической терапии, предотвращающих или коррегирующих МС, могут способствовать сохранению физического здоровья пациентов с шизофренией.

Новый отечественный пероральный дженерик арипипразола — препарат Ралотекс (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», производства «SYNTHON HISPANIA, S.L.») показан к применению при лечении шизофрении — острых приступов и поддерживающей терапии, биполярного расстройства I типа — маниакальных эпизодов и поддерживающей терапии, а также в качестве дополнения к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве. Ралотекс — антипсихотик третьего поколения, представляется эффективным, обладающим высоким профилем безопасности, хорошо переносимым и доступным для противорецидивной поддерживающей терапии шизофрении.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.