Опыт применения рисдиплама при семейном случае спинальной мышечной атрофии 5q у пациентов с гомозиготной делецией гена SMN1 и одинаковым количеством копий гена SMN2

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — редкое аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, связанное с дегенерацией мотонейронов передних рогов спинного мозга и ствола головного мозга, сопровождающееся проксимальной мышечной слабостью, атрофией и при отсутствии патогенетического лечения приводящее к инвалидизации [1]. В последние годы в терапии СМА достигнут значимый прогресс, применение патогенетической терапии у взрослых пациентов позволяет добиться стабилизации состояния, а в некоторых случаях — улучшения моторных функций, несмотря на длительное течение болезни и развившийся неврологический дефицит [2]. Накапливающиеся данные из реальной клинической практики расширяют понимание ожидаемых эффектов от терапии [3, 4]. Также они свидетельствуют о трудности оценки состояния таких пациентов и необходимости принимать во внимание не только результаты, полученные с использованием специальных шкал для оценки функций нервно-мышечной системы, но и информацию, сообщаемую непосредственно пациентом или ухаживающим персоналом.

В настоящее время количество копий гена SMN2 (англ.: Survival of Motor Neuron) является основным параметром, позволяющим прогнозировать течение заболевания и скорость нарастания неврологического дефицита при отсутствии патогенетического лечения [1, 5]. Отсутствие биомаркеров, обладающих прогностическим потенциалом в отношении результатов терапии, в сочетании с клинической гетерогенностью СМА у взрослых пациентов затрудняет прогноз эффективности лечения и разработку индивидуальных программ реабилитации [1].

Несмотря на широкое внедрение патогенетической терапии, продолжается активное исследование факторов, влияющих на скорость гибели мотонейронов и поиск альтернативных механизмов влияния на этот процесс. Молекулярная основа тяжести заболевания связана как с качеством, так и с количеством белка SMN [6]. Кроме того, некоторые мутации гена SMN1 не вызывают полной потери его функции [7]. В результате тяжесть заболевания определяется как сохранностью функции мутировавшего SMN1, так и количеством копий SMN2 в геноме пациента.

Факторы, оказывающие влияние на преимущественное поражение нижних мотонейронов при СМА, было предложено разделить на несколько групп: во-первых, нарушение связи между нейронами и глией (показана важность астроцитов в формировании синапсов и электрофизиологических свойств мотонейронов) [8]. Во-вторых, SMN — многофункциональный белок, участвующий в ряде процессов, включая созревание клеток (исследования показали прямую корреляцию между способностью собирать мяРНК и тяжестью СМА) и транспортировку РНК по аксонам [9, 10]. В-третьих, могут существовать специфичные для двигательных нейронов модификаторы эффектов SMN или продуктов экспрессии других генов (ранее было идентифицировано несколько генов, оказывающих влияние на фенотип СМА). Известно, что эффект этих модификаторов варьирует от стабилизации цитоскелета и снижения эксайтотоксичности до регуляции экспрессии генов. Например, было показано, что экспрессия гена белка, связывающего F-актин, пластина 3 (PLS3), значительно выше у здоровых женщин из 6 дискордантных семей, страдающих легким типом СМА (тип II или III) [11, 12].

В настоящее время в России для лечения пациентов со СМА старше 18 лет зарегистрированы 2 препарата, терапевтической целью которых является модификация сплайсинга SMN2 с помощью антисмысловых олигонуклеотидов (нусинерсен) или малых молекул (рисдиплам) [13]. Нусинерсен вводится интратекально, рисдиплам принимается перорально. Использование патогенетического лечения позволяет увеличить количество функционального белка SMN. Более чем для 80% взрослых пациентов с прогрессирующим характером заболевания и нарастающей инвалидизацией стабилизация состояния и отсутствие прогрессирования на фоне лечения являются важными достижениями терапии. Основная цель лечения состоит в том, чтобы насколько это возможно поддерживать функции, оказывающие существенное влияние на качество жизни пациента [13]. В реальной клинической практике наблюдается тенденция оказания потенцирующего действия дополнительных реабилитационно-восстановительных мероприятий на эффект патогенетической терапии, однако эти данные еще предстоит обобщить и проанализировать. Крайне негативное влияние на течение заболевания, скорость нарастания мышечной слабости и эффективность реабилитации оказывают голодание, гипоксия и оксидативный стресс [12].

Пациентка Е., 40 лет. Родилась в срок, до 1 года развитие соответственно возрасту, самостоятельная ходьба в 1 год. В возрасте 1,5 года родители стали отмечать затруднения при ходьбе, учащение падений, при подъеме по лестнице требовалась дополнительная опора; нарушения постепенно прогрессировали. С подросткового возраста при ходьбе стала использовать одностороннюю опору. Клинически диагноз СМА IIIa был установлен в возрасте 13 лет, в 2021 г. диагноз подтвержден молекулярно-генетическим исследованием, выявлена гомозиготная делеция SMN1, количество копий SMN2 4. Пациентка начала патогенетическую терапию препаратом рисдиплам в декабре 2021 г. в возрасте 37 лет. На момент начала лечения сохранялась способность к самостоятельному передвижению с использованием трости, значения по шкале RULM 29 баллов и по шкале HHMSE 33 балла.

На фоне терапии отмечает нарастание мышечной силы в руках, ногах, мышцах спины, увеличение амплитуды движений в конечностях. Стало легче подниматься по лестнице, увеличилась дистанция ходьбы. Отмечает снижение утомляемости, стала меньше нуждаться в дополнительной опоре, дома перестала использовать трость. Динамика состояния за 2 года терапии составила 30 баллов по шкале RULM и 38 баллов по шкале HHMSE.

Пациент М., является сибсом пациентки Е. Родился в срок, рос и развивался соответственно возрастным нормам. Дебют заболевания, как и в предыдущем случае, в возрасте 1,5 года в виде нарушения ходьбы, слабости в ногах. Клинически диагноз СМА IIIa типа был установлен в возрасте 10 лет. С 14 лет ходил с дополнительной опорой, но неврологический дефицит прогрессировал быстрее, чем у сестры, и вскоре пациент был вынужден начать использовать двустороннюю поддержку. Диагноз подтвержден молекулярно-генетическим исследованием в 2021 г., выявлены гомозиготная делеция гена SMN1 и количество копий SMN2 4. Терапию рисдипламом начал в возрасте 34 лет. Несмотря на более молодой возраст, неврологический дефицит у пациента на момент начала терапии был выражен значительно сильнее: передвигался в кресле-коляске, значения по шкале RULM 26 баллов, по шкале HHMSE 21 балл. Получает терапию в течение 2 лет. На фоне патогенетического лечения отмечаются стабилизация состояния, уменьшение утомляемости, нарастание силы в руках. Через 24 мес терапии значения по шкале RULM 27 баллов, по шкале HHMSE 21 балл.

Представлено наблюдение семьи с двумя сибсами с СМА 5q с одинаковым количеством копий SMN2. Несмотря на идентичные условия роста и развития, динамика заболевания отличалась — у брата мышечная слабость прогрессировала значительно быстрее, а после одновременного начала патогенетической терапии состояние пациентов, функциональный статус и сила в конечностях менялись по-разному. Представленное клиническое наблюдение соответствует имеющимся сведениям о том, что раннее назначение патогенетической терапии пациентам с наименее выраженным неврологическим дефектом более эффективно [14, 15].

Изучение факторов, модифицирующих течение СМА, а также разработка протоколов восстановительного лечения, ориентированных именно на пациентов со СМА, позволит обеспечить более эффективный подход к патогенетическому лечению и реабилитации пациентов.

Анализ клинически дискордантных членов семьи, имеющих гомозиготные делеции SMN1 и идентичное количество копий SMN2, позволит изучить модификаторы степени тяжести СМА, и создать единый регистр таких пациентов, что могло бы облегчить работу [1]. Выявлены модификаторы эффектов SMN, они могут как влиять на уровень белка SMN, так и не оказывать влияния на его количество [12]. Действие таких модификаторов может быть разнонаправленным, включая цитоскелет, процессы сплайсинга, аксональный транспорт и др. [12]. Результаты клинических исследований и данные реальной клинической практики демонстрируют, что раннее назначение патогенетической терапии имеет большую эффективность, но и в случае длительного течения заболевания с развитием грубого неврологического дефицита возможна не только стабилизация состояния, но и уменьшение выраженности моторных и немоторных симптомов [2, 14—23].

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.