Нарушения сна являются актуальной проблемой современной медицины. В популяции их распространенность колеблется от 1,6 до 56% [1, 2]. Более 25% составляют коморбидные пациенты трудоспособного возраста [3, 4], у которых имеются два заболевания или более [5]. Коморбидность является независимым предиктором неблагоприятных исходов заболевания, включая снижение качества жизни, смертность, инвалидность, затрудняет выбор лечения. Нарушения сна — триггер ухудшения уже имеющихся заболеваний и фактор риска развития новых, таких как цереброваскулярные и психосоматические заболевания, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД) [6—8]. Трудности засыпания, снижение качества сна, чрезмерная дневная сонливость, двигательные нарушения во время сна, раннее пробуждение, раздражительность или утомляемость во время бодрствования сопровождают большинство неврологических заболеваний, особенно если речь идет о хронических нарушениях мозгового кровообращения [9—11]. При сочетании нарушений сна и других заболеваний используется термин «коморбидная бессонница» [10].
При высокой распространенности проблема коррекции диссомнии далека от решения. Это обусловлено в первую очередь тем, что на ранних стадиях нарушения сна пациенты, как правило, не обращаются за медицинской помощью [11]. С другой стороны, вся симптоматика рассматривается как следствие обострения или прогрессирования основного заболевания, при этом развиваются тревожно-депрессивные расстройства, которые сами по себе могут провоцировать диссомнию [12]. Коморбидность требует назначения большого количества препаратов, в том числе для лечения АГ, СД, болевых синдромов. Чем больше препаратов принимает пациент, тем выше риск нежелательных явлений (НЯ). Назначение гипнотиков, особенно с длительным периодом полувыведения, повышает риск развития когнитивных нарушений (КН), которые уже присутствуют у пациента с нарушениями сна. Отсутствие навыков когнитивно-поведенческой терапии у врачей амбулаторного звена также затрудняет коррекцию нарушений сна.
Цель исследования — изучение структуры нарушений сна и оценка влияния препарата Кортексин на течение коморбидной бессонницы у пациентов с хронической ишемией головного мозга (ХИМ).
Материал и методы
Проведено открытое исследование структуры и терапии ХРОнических Нарушений Сна (исследование ХРОНАС) у пациентов с ХИМ, в которое были включены 50 пациентов (36 женщин и 14 мужчин, средний возраст 50,4±2,2 года).
Критерии включения: возраст пациентов от 47 до 55 лет; наличие ранее выявленной ХИМ; жалобы на нарушения сна; нарушения сна более 3 ночей в неделю в течение 1 мес; наличие умеренных КН (25—28 баллов по Краткой шкале оценки когнитивных функций, MMSE).
Критерии невключения: острые респираторные вирусные инфекции и SARS-CoV-2 в острой стадии заболевания; выраженные КН (<25 баллов по шкале MMSE); наличие выраженной тревоги и депрессии (>18 баллов по Госпитальной шкале тревоги и депрессии, HADS); прием ноотропов, антиоксидантов, седативных препаратов за 2 нед до включения в исследование; тяжелое или нестабильное течение АГ, уровень артериального давления (АД) выше 200/115 мм рт.ст.; тяжелые соматические заболевания (ишемическая болезнь сердца, онкологические заболевания, хроническая легочная, почечная и печеночная недостаточность и др.), другие (несосудистые) заболевания ЦНС, эпилепсия; острые нарушения мозгового кровообращения в течение последнего месяца перед включением в исследование; индивидуальная непереносимость препарата Кортексин.
У 40 больных имелась ХИМ I стадии, у 10 — II; у всех больных — АГ I—II стадии с длительностью заболевания более 5 лет и атеросклероз брахицефальных артерий с их стенозом от 25 до 55%. Коморбидные заболевания включали СД 2-го типа (n=35), гиперхолестеринемию (n=40), головную боль напряжения (n=20); дорсопатию (n=20); метаболический синдром/ожирение (n=20); туннельные синдромы (карпальный/кубитальный каналы, n=10), диабетическую полинейропатию (n=10).
Все пациенты были обследованы в день обращения (визит 1), через 11—15 дней (визит 2) и на 30—31-й день после окончания терапии (визит 3). На всех визитах проводились оценка жалоб, неврологического и эмоционального статуса, состояния сна, анализ изменений физиологических и лабораторных показателей (АД, частота сердечных сокращений, дыхательных движений, ЭКГ). Всем пациентам проведен анализ лабораторных показателей на каждом визите (клинический анализ крови, уровень глюкозы в плазме, общий холестерин, липротеины низкой плотности, ЛПНП). Во время визита 2 проводился опрос для выявления НЯ, оценки динамики состояния. На визите 3 пациенту предлагалось оценить качество лечения. Для оценки состояния пациентов использовались опросники MMSE и качества жизни (EQ-5D), шкала оценки общего состояния здоровья (ШОСЗ), Питтсбургский опросник качества сна (PSQI), шкала оценки дневной сонливости Эпворта (ШЭ) [13], HADS. Состояние пациентов с диабетической полинейропатией оценивали по опроснику центральной сенситизации (Central Sensitivity Syndromes, CSI) [14]. Учитывали все побочные реакции и НЯ, возникшие в период лечения, их частоту и характер, связь с исследуемым препаратом. Во время наблюдения разрешалась терапия антигипертензивными и сахароснижающими препаратами, статинами. Всем пациентам Кортексин был назначен в течении 10 дней в дозе 10 мг в/м.
Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью программ Statistica 12 («StatSoftInc», США) с использованием критериев Пирсона и Вилкоксона. Результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD) или медианы и 25% и 75% квартилей (Me [Q25%; Q75%]). Статистически значимыми считались различия при p<0,05.
Результаты
Все пациенты на визите 1 предъявляли жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение концентрации внимания, снижение памяти. Уже на визите 2 значительно уменьшилось количество жалоб, к концу исследования у большинства обследуемых их не было. Превалирующей у всех пациентов явилась жалоба на нарушение сна более 3 ночей в неделю, причем симптомы наблюдались в течение 1 мес и более, что соответствовало синдромальному диагнозу инсомнии [15, 16]. Расстройства сна пациентами до лечения описывались как частая бессонница, нарушение продолжительности сна, трудности засыпания и отсутствие удовлетворенности ночным сном, частые ночные пробуждения, дневная сонливость, двигательное беспокойство при засыпании. Такие особенности инсомнических расстройств характерны для цереброваскулярных заболеваний [17, 18]. Обычное время отхода ко сну варьировало от 22 до 23 ч, через 15—30 дней это время не изменилось, что, вероятно, связано с определенным режимом и привычками пациентов. Средняя продолжительность сна до лечения 5,3±1,6 ч. Выраженная динамика увеличения длительности сна проявилась уже на визите 2 (рис. 1), а к визиту 3 длительность сна увеличилась до 8,0±0,4 ч (p<0,001), уменьшилось время засыпания — к визиту 3 составило 15,2±4,8, мин (p<0,001) (см. рис. 1).
Рис. 1. Показатели ночного сна.
Продолжительность сна — важная клиническая характеристика, влияющая на течение цереброваскулярного заболевания, и одновременно фактор риска развития инсульта, особенно у пациентов молодого и среднего возраста [16—19]. На фоне лечения снизилось количество ночных пробуждений, до лечения оно варьировало от 2 до 4 раз за ночь, на визите 2 эта жалоба сохранялась только у 27 (54%) пациентов, но количество пробуждений у них сократилось до 1 раза за ночь (рис. 2). К визиту 3 сон нормализовался более чем у 80% пациентов, 20 — продолжали жаловаться на бессонницу, еще у 10 — сохранились ночные пробуждения 1 раз за ночь. При этом по ряду показателей у них отмечалась положительная динамика — уменьшилось количество ночей с инсомнией до 1—2 раз в неделю, увеличилась продолжительность сна, исчезла дневная сонливость, улучшилась работоспособность. Отсутствие полного регресса диссомнии, вероятно, можно объяснить наличием уже сформированной хронической бессонницы, которая требует специального лечения. Все пациенты отметили снижение дневной сонливости и, как следствие, повышение работоспособности и концентрации внимания (табл. 1).
Рис. 2. Динамика значений опросника PSQI.
Таблица 1. Результаты обследования пациентов до и после терапии, баллы, M±SD
| Шкала | Визит 1 | Визит 2 | Визит3 |
| ШЭ | 16±1,5 | 7,0±1,0* | 6,1±1,0* |
| MMSE | 26,8±1,3 | 27,2±1,3* | 28,6±0,8* |
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: * — отличия статистически значимы по сравнению с исходным уровнем, p<0,001.
Анализ результатов обследования по опроснику PSQI выявил положительную динамику параметров сна (табл. 2). С этим показателем напрямую связаны КН, особенно лобно-исполнительные и зрительно-пространственные дисфункции. Нарушения сна могут быть одним из первых признаков КН, способствуя развитию деменции [19]. Жалобы на бессонницу, чрезмерную дневную сонливость часто бывают ранним предиктором КН [19]. У 46 (92%) пациентов в программе ХРОНАС, согласно оценке по шкале MMSE, имелись умеренные КН, у 8 — легкие КН. На визите 3 регистрировалась нормализация когнитивных функций у всех пациентов. Это позволило сделать вывод о том, что интерпретация ответов пациентами шкалы MMSE осуществлялась в большей мере вследствие тревожно-депрессивных расстройств, в том числе обусловленных нарушениями сна. У всех пациентов на визите 1 имел место высокий уровень тревоги и депрессии. После лечения симптомы регрессировали, эта картина сохранялась на визите 3 — отчетливо наблюдалось улучшение эмоционального статуса пациентов (рис. 3).
Рис. 3. Динамика выраженности тревоги и депрессии у обследованных больных, шкала HADS, баллы.
Фактором, провоцирующим или отягощающим течение бессонницы, явилось наличие болевого синдрома. До лечения более 70% (n=35) пациентов отмечали наличие болевого синдрома, причем 9 (18%) — описывали свое состояние как сильную боль (табл. 3). Согласно опроснику EQ-5D, по окончании терапии боль/дискомфорт исчезли почти у всех пациентов. Этот факт был расценен как коррекция хронического болевого синдрома с сопутствующей тревогой и депрессией, так как до лечения у всех пациентов был повышенный уровень тревоги и депрессии (табл. 2).
Таблица 2. Динамика результатов обследования больных на визите 3 по сравнению с визитом 1
| Показатель | Me [Q25%; Q75%] | min | max |
| Шкала ШОСЗ | |||
| баллы | 40,0 [35,0; 45,0] | 25,0 | 50,0 |
| % | 66,7 [58,3; 81,8] | 41,7 | 111,1 |
| Время засыпания | |||
| мин | –35,0 [–45,0; –15,0] | –60,0 | –5,0 |
| % | –66,7 [–75,0; –50,0] | –78,6 | –25,0 |
| Продолжительность сна | |||
| ч | 3,0 [2,0; 3,0] | 1,0 | 3,5 |
| % | 50,0 [33,3; 60,0] | 16,7 | 70,0 |
| Опросник PSQI | |||
| баллы | –27,0 [–30,0; –25,0] | –36,0 | –16,0 |
| % | –87,7 [–92,9; –81,1] | –100,0 | –67,4 |
| Шкала HADS, тревога | |||
| баллы | –11,0 [–13,0; –10,0] | –17,0 | –5,0 |
| % | –86,2 [–91,7; –80] | –93,8 | –62,5 |
| Шкала HADS, депрессия | |||
| баллы | –8,0 [–9,0; –7,0] | –13,0 | –3,0 |
| % | –100,0 [–100,0; –87,5] | –100,0 | –60,0 |
Таблица 3. Динамика показателей по опроснику EQ-5D
| Раздел опросника | Визит 1 | Визит 2 | Визит 3 | χ2 Пирсона | |
| Подвижность | |||||
| Я не испытываю трудностей при ходьбе | баллы | 48 | 50 | 50 | 0,132 |
| % | 96,0 | 100,0 | 100,0 | ||
| Я испытываю некоторые трудности при ходьбе | баллы | 2 | 0 | 0 | |
| % | 4,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| Я прикован(-а) к постели | баллы | 0 | 0 | 0 | |
| % | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| Уход за собой | |||||
| Я не испытываю трудностей при уходе за собой | баллы | 44 | 49 | 50 | 0,010* |
| % | 88,0 | 98,0 | 100,0 | ||
| Я испытываю некоторые трудности с умыванием или одеванием | баллы | 6 | 1 | 0 | |
| % | 12,0 | 2,0 | 0,0 | ||
| Я не в состоянии сам(-а) мыться или одеваться | баллы | 0 | 0 | 0 | |
| % | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| Повседневная деятельность | |||||
| Я не испытываю трудностей в моей привычной повседневной деятельности | баллы | 4 | 37 | 50 | <0,001* |
| % | 8,0 | 74,0 | 100,0 | ||
| Я испытываю некоторые трудности в моей привычной повседневной деятельности | баллы | 46 | 13 | 0 | |
| % | 92,0 | 26,0 | 0,0 | ||
| Я не в состоянии заниматься своей привычной повседневной деятельностью | баллы | 0 | 0 | 0 | |
| % | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| Боль/дискомфорт | |||||
| Я не испытываю боли или дискомфорта | баллы | 6 | 40 | 50 | <0,001* |
| % | 12,0 | 80,0 | 100,0 | ||
| Я испытываю умеренную боль или дискомфорт | баллы | 35 | 10 | 0 | |
| % | 70,0 | 20,0 | 0,0 | ||
| Я испытываю крайне сильную боль или дискомфорт | баллы | 9 | 0 | 0 | |
| % | 18,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| Тревога/депрессия | |||||
| Я не испытываю тревоги или депрессии | баллы | 3 | 30 | 50 | <0,001* |
| % | 6,0 | 60,0 | 100,0 | ||
| Я испытываю умеренную тревогу или депрессию | баллы | 36 | 20 | 0 | |
| % | 72,0 | 40,0 | 0,0 | ||
| Я испытываю крайне сильную тревогу или депрессию | баллы | 11 | 0 | 0 | |
| % | 22,0 | 0,0 | 0,0 | ||
Положительная динамика показателей опросника EQ-5D и высокая оценка по шкале ШОСЗ (см. табл. 2, 3) позволили сделать вывод о высокой эффективности проведенной терапии.
За время исследования ни у одного пациента не зафиксированы подъемы АД, не требовалось коррекции антигипертензивной терапии, не было изменения частоты, ритма сердца, показателей ЭКГ. Получены данные о влиянии Кортексина на ряд биохимических показателей. У пациентов с СД 2-го типа на фоне приема сахароснижающих препаратов быстрее нормализовались показатели уровня глюкозы, причем эта тенденция выявлена только у пациентов с гипергликемией, поэтому нельзя сделать вывод о гипогликемическом действии препарата (табл. 4).
Таблица 4. Динамика биохимических показателей до и после лечения
| Концентрация в крови | Кортексин 10 мг | p Вилкоксона | ||||
| Me [Q25%; Q75%] | min | max | 1/2 | 1/3 | 2/3 | |
| Глюкоза, ммоль/л, | ||||||
| визит 1 | 6,5 [6,5; 6,7] | 6,2 | 7,6 | 0,007* | 0,005* | 0,011* |
| визит 2 | 6,2 [5,9; 6,3] | 5,8 | 6,9 | |||
| визит 3 | 5,8 [5,7; 5,9] | 5,7 | 6,2 | |||
| Общий холестерин, ммоль/л | ||||||
| визит 1 | 6,2 [5,8; 6,5] | 5,2 | 7,2 | <0,001* | <0,001* | <0,001* |
| визит 2 | 6,2 [5,8; 6,3] | 5,2 | 6,9 | |||
| визит 3 | 5,8 [5,5; 5,9] | 5,2 | 6,5 | |||
| ЛПНП, ммоль/л | ||||||
| визит 1 | 3,4 [3,2; 3,8] | 2,3 | 4,5 | 0,093 | <0,001* | <0,001* |
| визит 2 | 3,4 [3,2; 3,8] | 2,3 | 4,5 | |||
| визит 3 | 3,2 [2,9; 3,2] | 2,3 | 4,5 | |||
Примечание. Значимость отличий: 1/2 — между визитами 1 и 2; 2/3 — между визитами 2 и 3; 1/3 — между визитами 1 и 3; * — p<0,05.
За время исследования ни у одного пациента не выявлено побочных эффектов терапии/НЯ. На визите 3 все пациенты высоко оценили состояние своего здоровья (рис. 4).
Рис. 4. Оценка состояния здоровья по шкале ШОСЗ на визите 3.
Обсуждение
Полученные результаты подтвердили высокий нейропротективный потенциал Кортексина как пептидного биорегулятора, изученного в большом количестве исследований [20—22]. Кортексин, влияя на ГАМК-рецепторы и ионотропные и метаботропные глутаматные рецепторы, предотвращает эксайтотоксичность, способствует оптимизации процессов возбуждения и торможения, что клинически значимо для пациентов с ХИМ. Кортексин, вероятно, оказывает седативный эффект за счет активации таламокортикальной системы, нормализует цикл сон-бодрствование с увеличением продолжительности сна и времени активного бодрствования [23, 24]. Предположительно, под влиянием препарата усиливается стимуляция коры подкорковыми структурами, медиатором которых является дофамин. Это в свою очередь может способствовать активации ГАМКергической системы, чем можно объяснить увеличение продолжительности сна.
Другой механизм действия, очевидно, связан с влиянием Кортексина на функцию блока программирования и контроля деятельности, т.е. на состояние фронто-стриато-паллидо-таламокортикальных кругов [21, 23]. В более раннем исследовании действия Кортексина по данным полиграфического обследования выявлена выраженная тенденция к уменьшению латентного периода наступления сна, нормализации его длительности, что подтверждают результаты настоящего исследования [24].
У коморбидных пациентов с нарушениями сна происходит истощение мозгового нейротрофического фактора (BDNF) на фоне активизации нейровоспаления. На ранних этапах развития ХИМ — это компенсаторная реакция, в последующем — триггер глиальной дисфункции и нейродегенерации [18]. Активация BDNF обеспечивает нейрональную пластичность, необходимую для выживания и нормального функционирования зрелых нейронов. Кортексин, не являясь истинным нейротрофином, специфически взаимодействует с соответствующими рецепторами, стимулирует синтез рилизинг-факторов, повышая собственный нейротрофический потенциал, что позволяет более эффективно восстанавливать поврежденные структуры нейронов с увеличением экспрессии BDNF [21, 25].
Снижение уровня BDNF в гиппокампе обнаруживается, в частности, при хронических болевых состояниях и депрессии. Нормальные нейронные функции могут быть компенсированы нейропластичностью, которая ограничена функциональной устойчивостью [26]. Сложный патогенез нейродегенеративных заболеваний можно рассматривать как единый механизм нарушения равновесия между повреждением нейронов и восстановлением нервной системы в продромальной фазе [27]. Кортексин восстанавливает эту устойчивость путем активации нейронов и нейротрофических факторов мозга, оптимизируя баланс возбуждающих и тормозных аминокислот, дофамина, серотонина, выраженного ГАМКергического эффекта [28]. Препарат способен улучшать энергетический метаболизм нейронов, усиливая свой нейропротективный эффект в условиях гипоксии [21, 22].
Полученные сведения о купировании болевого синдрома у наблюдавшихся больных соответствуют результатам исследования КОРТЕКС, где на большом клиническом материале доказано действие Кортексина на боль, депрессию, тревогу, астению [29]. Недостаточная продолжительность сна является предиктором усиления системного воспаления [28]. У здоровых одна ночь частичного лишения сна увеличивает моноцитарную выработку провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), ядерного фактора κB на фоне дефицита BDNF. При инсомнии/диссомнии усиливается экспрессия транскрипционных генов, приводя к консервативному транскрипционному ответу на неблагоприятные условия, который характеризуется активацией транскрипции провоспалительных генов и угнетением транскрипции антиинфекционных генов, наряду с изменениями в генах, связанных с регуляцией активности симпатической нервной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [30—33]. Кортексин, помимо нормализации баланса нейротрансмиттеров, оказывает антидепрессивный, системный и локальный противовоспалительные эффекты, снижая уровень провоспалительных интерлейкинов и ФНО-α, уменьшает выраженность хронического воспаления, а следовательно, клинических проявлений хронической боли [21]. В исследовании ХРОНАС получен положительный ответ на терапию у пациентов с нейропатической болью в виде уменьшения выраженности парестезий, оценка проводилась по шкале CSI, но малый размер выборки (n=10) не позволил провести достоверную статистическую обработку. Вероятно, под действием Кортексина восстанавливается нисходящая модуляция ЦНС, блокирующая болевые сигналы, устраняется центральная сенситизация за счет купирования патологического очага возбуждения в задних рогах спинного мозга. Подтверждение этой гипотезы требует более масштабных исследований.
Поскольку у всех пациентов до лечения были повышены уровни общего холестерина и ЛПНП, но не все принимали статины, снижение этих параметров, вероятно, связано со способностью Кортексина потенцировать действия других лекарственных препаратов, проходя через гематоэнцефалический барьер, играя роль своеобразного коньюгатного челнока, обеспечивая более быструю доставку других лекарственных средств [34, 35]. Кортексин как SMART-пептид (англ.: smart — умный, интеллектуальный) обладает высокой избирательностью и эффективностью и в то же время абсолютно безопасен при применении.
Заключение
Выявлен высокий процент распространенности бессонницы у пациентов с ХИМ, при этом часть обследуемых имели только синдромальные характеристики инсомнии. Меньшая часть уже имели все диагностические критерии хронической бессонницы как самостоятельного заболевания. Структура нарушений сна у пациентов с ХИМ складывалась из изменения продолжительности сна, трудностей с засыпанием, частых ночных пробуждений, дневной сонливости. После проведенной терапии все показатели нормализовались. После лечения регрессировали симптомы тревоги и депрессии, эта картина сохранялась через 1 мес, при этом отчетливо прослеживалась достоверная стабилизация когнитивного статуса пациентов. Выявлено дополнительное нормализующее влияние препарата на ряд биохимических показателей (уровень глюкозы, общего холестерина, ЛПНП). Снижение уровня глюкозы регистрировалось только у пациентов с исходно повышенным показателем, принимающих сахароснижающие препараты. Клиническая динамика зафиксирована уже к 11—15-му дню лечения и сохранялась до 1 мес. За время наблюдения ни у одного пациента не было отмечено НЯ и лекарственных взаимодействий с другими препаратами (антигипертензивными, антиагрегантами, статинами). Таким образом, показана клиническая эффективность препарата Кортексин в дозе 10 мг в/м курсом 10 дней у пациентов с хроническими нарушениями сна на фоне ХИМ.
Длительное сохранение эффекта Кортексина, полимодальность действия, ряд преимуществ по сравнению с другими препаратами пептидной группы, возможность проведения терапии в амбулаторных условиях, высокий профиль безопасности, делают целесообразным дальнейшее изучение механизмов коррекции нарушений сна с целью возможного включения его в рекомендации по лечению инсомнии [36, 37].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.