Роль препарата Цитофлавин в коррекции дизавтономии у больных с постковидным синдромом

Последствия перенесенной инфекции COVID-19 у генетически предрасположенных пациентов могут проявляться длительное время. Среди проявлений последствий COVID-19 важное место занимают жалобы вегетативного характера — одышка, головокружения, колебания артериального давления и пульса, ортостатические нарушения, постоянная усталость. Возникновение таких симптомов в течение, как правило, 3 мес после перенесенного COVID-19, их персистирование на протяжении 2 мес и более, а также невозможность их объяснения альтернативным диагнозом согласно определению Всемирной организации здравоохранения носит название «состояние после COVID-19», или «постковидный синдром» (ПКС) (ICD-10 U09.9) [1, 2].

Патогенез ПКС остается ясным не до конца, однако большинство исследований не выявило связи между тяжестью течения COVID-19 и возникновением ПКС, что может указывать на многофакторный характер данного заболевания [2]. Многие исследователи делают акцент на иммуновоспалительном генезе поствирусных нарушений. Так, вирус SARS-CoV-2 может вызывать воспаление стенки сосудов, приводя к эндотелиальной дисфункции. Также у больных с ПКС описаны различные типы аутоантител [3], а также повышенные уровни интерлейкина-6 и других провоспалительных цитокинов [3, 4].

Значительная часть пациентов с ПКС предъявляют жалобы, свидетельствующие о проявлениях дизавтономии — нарушении работы органов желудочно-кишечного тракта, терморегуляции и потоотделения, колебании артериального давления, ортостатической непереносимости и др. [5—7]. Дизавтономия у таких больных заключается в нарушении работы преимущественно парасимпатической нервной системы (ПНС) [8]. Одним из возможных объяснений такого состояния может являться выработка аутоантител к структурам вегетативной нервной системы (ВНС): α- и β-адренорецепторам, холинергическим мускариновым рецепторам и др. Другая теория объясняет наличие дизавтономии у таких больных развитием нейропатии тонких волокон [5, 9]. Гипоксия, избыточное системное действие воспалительных медиаторов, а также определенные нейротропные свойства вируса SARS-CoV-2 подтверждают возможность повреждения структур периферической нервной системы [1, 9]. Пациенты могут жаловаться на различные проявления астении: повышенную утомляемость, трудности поддержания внимания и запоминания информации, головные боли и т.д. [10], при этом у больных с ПКС астения и дизавтономия ассоциированы [6].

Лекарственный препарат Цитофлавин (ООО НТФФ «ПОЛИСАН», Россия) содержит янтарную кислоту, инозин, никотинамид и рибофлавин, являясь метаболическим корректором, положительно влияющим на энергетические процессы в клетке [11, 12]. Инозин и никотинамид имеют иммуномодулирующие свойства, проявляющиеся значимым снижением уровня провоспалительных цитокинов [13, 14]. Цитофлавин широко используется в лечении астенического синдрома, острых и хронических расстройств мозгового кровообращения, энцефалопатий различного генеза [15, 16]. Были продемонстрированы такие эффекты препарата, как коррекции когнитивных нарушений, нормализация вегетативной регуляции и снижение выраженности астенических симптомов, в том числе у больных с ПКС [11,16—18].

Цель исследования — оценка вегетативной дисрегуляции сердечно-сосудистой системы (ССС) у больных с ПКС с применением методик активной ортостатической пробы и изучения вариабельности сердечного ритма (ВРС).

Исследование проводилось в Центре изучения и лечения ПКС на базе Клиники высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова СПбГУ в 2023—2024 гг. Были обследованы 70 пациентов (21 мужчина, 49 женщин) в возрасте от 18 до 45 лет, перенесших 1 год назад новую коронавирусную инфекцию с легким или среднетяжелым течением, верифицированную с помощью ПЦР-теста и осмотра лечащего врача. Пациентам был выставлен диагноз: G61.8: Другие воспалительные полинейропатии. Полинейропатия смешанного поствирусного дизиммунного генеза. Сопутствующие заболевания: U09.9: Состояние после COVID-19.

Критерии включения: ПКС; вегетативные расстройства; готовность следовать протоколу исследования.

Критерии невключения: наличие психотической симптоматики, деменции или иных состояний, препятствующих осмотру и сбору анамнеза; инфекционные заболевания (туберкулез, клещевой боррелиоз, ВИЧ-инфекция, гепатиты, сифилис); наличие в анамнезе онкологических заболеваний и их лечения с помощью химиотерапевтических методов; сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе; хроническая почечная недостаточность; верифицированные гипер- и гипотиреоз; дефицит витаминов B₆ и B₁₂ или их повышенная концентрация в крови; прием метронидазола, нитрофурантоина, линезолида, флекаинида, статинов, иммунодепрессантов; неврологические заболевания (рассеянный склероз, нарколепсия, обструктивное апноэ сна, синдром беспокойных ног, болезнь Паркинсона, миастения, травмы шейного отдела позвоночника); психические заболевания (биполярное расстройство, зависимость от психоактивных веществ, шизофрения); хроническая сердечная недостаточность; индекс массы тела >40.

Вакцинированных от COVID-19 было 100%. Испытуемые были разделены на две группы: основную (ОГ, n=20) и сравнения (ГС, n=50). Пациенты ОГ получали Цитофлавин 10 в/в инфузий 10 мл препарата, разведенного на 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 2 таблетки утром и днем в течение 25 дней. Пациенты ГС получали внутривенные инфузии 0,9% раствора хлорида натрия в течение 10 дней, затем — таблетированную форму Магне B₆ в течение 25 дней. Все пациенты получали базовую терапию по поводу основного заболевания.

Все больные в динамике осмотрены неврологом. Оценка выраженности астенического синдрома проведена с использованием субъективной шкалы оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20). С целью оценки вегетативной регуляции работы ССС всем пациентам было проведено исследование ВРС с помощью аппарата ВНС-спектр («Нейрософт», Россия) в положении лежа в течение 5 мин и в положении стоя при проведении активной ортостатической пробы в течение 5 мин. Были оценены такие показатели, как общая мощность спектра (TP), мощность спектра в диапазоне очень низких частот (VLF), мощность спектра в диапазоне низких частот (LF), мощность спектра в диапазоне высоких частот (HF), соотношение LF/HF, коэффициент 30:15 (K30:15).

Статистический анализ включал расчет медианы, 25-го и 75-го квартилей (Me, Q₂₅; Q₇₅). Для оценки межгрупповых различий признаков, имеющих нормальное распределение, применялся U-критерий Манна—Уитни для двух несвязанных групп. Анализ зависимости между признаками осуществлялся путем вычисления коэффициента корреляции Спирмена. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы «p» в исследовании оставлял 0,05.

Результаты оценки ВРС. У пациентов ОГ значения TP ВРС в покое до лечения более чем в 2 раза превышали средние показатели, а после окончания курса терапии снижалась в 3 раза по сравнению с исходным уровнем (табл. 1 и 2). При этом значения TP при вертикализации как до, так и после лечения имели тенденцию к снижению до нормального уровня. Значения показателя VLF, отражающего вклад гуморальных влияний в вегетативную регуляцию, был значительно выше в покое и снижался при вертикализации до нормальных значений. На фоне терапии значения показателя VLF приходили в норму. Отдельную важность представляют собой показатели LF и HF, отражающие вклад симпатической нервной системы (СНС) и ПНС соответственно. До лечения значения HF и LF были значительно повышены (особенно HF, что отражает преимущественно парасимпатические влияния). На фоне терапии отмечалось их снижение до субнормальных значений. Соотношение LF/HF и коэффициент 30:15, характеризующий реактивность ПНС, сохранялись сниженными как до лечения, так и после него.

Таблица 1. Спектральные характеристики ВРС у больных с ПКС, Me [Q₁; Q₃]

Примечание. Здесь и в табл. 2—4: жирным шрифтом выделены показатели, отличающиеся от нормы; ↓ — показатель ниже нормы; ↑ — показатель выше нормы.

Таблица 2. Спектральные характеристики ВРС у больных ГС, Me [Q₁; Q₃]

Описанные тенденции наблюдались и в ГС, однако показатели TP, VLF, HF были несколько выше, чем в ОГ, а соотношение LF/HF — ниже, хотя отличия не носили статистически значимого характера. Значения коэффициента 30:15 после лечения были ниже, чем в ОГ (p=0,07). Других статистически значимых отличий выявлено не было как между группами, так и в результатах до и после лечения.

Результаты оценки ВРС у больных с избыточной и недостаточной активацией ПНС до и после лечения. При анализе значений HF в ОГ были выявлены 12 пациентов, у которых данный показатель превышал норму (подгруппа H), иногда в тысячи раз, и 8 больных, у которых он был ниже нормы (подгруппа L). Пациентов с нормальными показателями HF выявлено не было. Результаты оценки спектральных характеристик ВНС в подгруппах H и L представлены в табл. 3 и 4, а также на рис. 1 и 2 (до и после лечения соответственно). При сравнении показателей до лечения обращает на себя внимание наличие значимых различий между подгруппами H и L по показателям TP и HF в покое и при ортостазе, VLF — при ортостазе, LF — в покое, а также по соотношению LF/HF как в фоновых, так и в ортостатических значениях. Значения таких показателей, как VLF в покое и коэффициент 30:15, между подгруппами статистически значимо не различались.

Таблица 3. Показатели спектральных значений ВРС у больных с высокой парасимпатической активностью, Me [Q₁; Q₃]

Таблица 4. Показатели спектральных значений ВРС у больных с низкой парасимпатической активностью, Me [Q₁; Q₃]

Рис. 1. Различия показателей ВРС у пациентов ОГ с избыточной (H) и недостаточной (L) активацией парасимпатической нервной системы в покое до лечения.

Рис. 2. Различия показателей ВРС у пациентов ОГ с избыточной (H2) и недостаточной (L2) активацией парасимпатической нервной системы в покое после лечения.

Если до лечения подгруппы H и L значимо различались по большинству спектральных характеристик, то после лечения различия имели место только в активности самой ПНС (рис. 1 и 2).

Результаты оценки выраженности астенического синдрома. У пациентов ОГ Me общего значения по шкале MFI-20 исходно составила 58,3 [0,0; 59,0] балла в начале лечения, 59,0 [0,0; 62,0] балла на 10-й день терапии и 58,0 [0,0; 60,0] балла на момент окончания исследования. Выявлены статистически значимые различия между показателями в 1-й и 35-й дни лечения (p=0,0498). У пациентов ГС исходные показатели составили 54,0 [49,5; 58,0] балла, на 10-й день — 51,0 [47,0; 54,0] балла, на 35-й день — 53,0 [50,0; 55,0] балла. При сравнении показателей ОГ и ГС статистически значимых различий выявлено не было. Выявлена положительная корреляционная связь между результатами оценки по шкале MFI-20 и такими показателями в горизонтальном положении, как TP (r=0,450, p=0,031), VLF (r=0,555; p=0,008), HF (r=0,398; p=0,051). Исходные показатели, зарегистрированные при вертикализации пациента по шкале MFI-20, коррелировали с значениями VLF (r=0,461; p=0,027), LF/HF (r=0,518; p=0,007). После лечения корреляционные связи между показателями выраженности астении и ВРС не выявлялись.

В исследовании дизавтономия изучалась с использованием активной ортопробы в сочетании с оценкой ВРС [19]. Оценка ВРС была выбрана как один из наиболее удобных и стандартизированных методов диагностики вегетативных нарушений. Величина показателя TP, отражающая суммарное влияние нейрогуморальных механизмов на сердечный ритм, в покое у больных с ПКС значительно превышала нормальные показатели, но приходила в норму после лечения с применением Цитофлавина. При вертикализации как до, так и после лечения показатели оставались в пределах нормальных значений. Отсутствие значительной разницы между показателями в горизонтальном и вертикальном положениях представляется более физиологичным и обычно ощущается пациентом в виде более комфортного самочувствия.

При оценке вклада гуморальных механизмов (VLF), которые эволюционно являются низшим по отношению к работе нервной системы уровнем регуляции ССС, отмечались значительное повышение фоновых значений данного показателя и их нормализация после лечения. Таким образом, пациенты с ПКС до лечения имели перенапряжение гуморальных механизмов регуляции ССС, что нивелировалось на фоне лечения. Подобная гиперактивация с большой долей вероятности носила компенсаторный характер. Наибольший интерес представляют показатели HF и LF, отражающие активность ПНС и СНС соответственно. Изучение данных показателей может быть важно в связи с возможным развитием полинейропатии тонких волокон у больных с ПКС [20—22], в том числе вследствие иммунной вегетативной дизавтономии. У пациентов, получавших Цитофлавин, до лечения наблюдалось повышение активности как СНС, так и ПНС, при этом их соотношение (LF/HF) было двукратно ниже нормы, что отражает больший рост парасимпатических влияний по сравнению с симпатическими. Также данный показатель может отражать сниженную активность барорефлекса. На фоне лечения наблюдалась их компенсация до субнормальных значений, однако соотношение LF/HF оставалось сниженным. Коэффициент 30:15, отражающий реактивность ПНС, повышался на фоне лечения в ОГ по сравнению с ГС (p=0,07), сохраняясь, однако, ниже нормальных значений. Таким образом, пациенты с ПКС отличались высокой активностью и низкой реактивностью n. vagus. Парасимпатическая активность нормализовывалась на фоне лечения Цитофлавином.

Патологической активности n.vagus посвящено немало исследований [23—25], однако чаще всего при изучении ПКС и синдрома хронической усталости обсуждается снижение его активности с возможностью применения метода вагусной стимуляции для купирования симптомов астении и депрессии [24]. Эти результаты противоречат данным, полученным в настоящем исследовании, в связи с чем показатели ОГ были повторно проанализированы с более детальной оценкой парасимпатической активности.

Исходно подгруппы H и L значимо различались по большинству спектральных характеристик. Показатели TP и HF в покое и при ортостазе, VLF при ортостазе, LF в покое были повышены в подгруппе H по сравнению с подгруппой L. Следовательно, у больных с избыточной активностью ПНС также наблюдались сверхвысокие показатели напряжения гуморального звена регуляции ВРС, показателей СНС и показателя TP, при этом отношение LF/HF было ниже нормальных значений. Это может объясняться, с одной стороны, избыточной активностью ПНС, которая в данной группе пациентов растет быстрее, чем активность СНС. Также нельзя исключить снижение активности барорефлексов в подгруппе H. В подгруппе L наблюдалась прямо противоположная закономерность — значения TP и симпатического компонента ВНС были значительно ниже возрастной нормы наравне с низкими показателями вагусной активности. При этом соотношение LF/HF было избыточно высоким, отражая относительное преобладание симпатических влияний в этой группе.

На фоне лечения препаратом Цитофлавин показатели в двух подгруппах стали сопоставимы, статистически значимые различия были получены только при сравнении показателей активности ПНС в ортостазе, тогда как остальные показатели были нормальными или сниженными. Таким образом, можно предположить, что на фоне терапии Цитофлавином может происходить некоторое сглаживание различий между избыточно высокими и слишком низкими показателями, характеризующими дизавтономию, и, возможно, приведение ВНС в оптимальный для самочувствия пациента баланс.

Было выявлено значительное снижение выраженности астении по шкале MFI-20 к 35-му дню лечения по сравнению с исходным уровнем (p=0,0498). Помимо этого, были выявлены статистически значимые положительные корреляционные связи между показателями астении до лечения и значениями TP-спектра, показателями активации гуморальных механизмов и активности ПНС в горизонтальном положении, а также активности гуморальных механизмов регуляции и соотношения активности СНС и ПНС в положении стоя. На фоне лечения значимые корреляционные связи отсутствовали наряду со снижением общего балла по шкале MFI-20. Учитывая полученные данные, можно предположить, что астения у больных с ПКС может иметь не только психогенную, но и соматическую природу, характер которой в настоящее время изучен недостаточно.

У пациентов с ПКС были выявлены признаки дизавтономии, к вероятным причинам которой можно отнести вегетативную нейропатию с преимущественным поражением парасимпатического звена ВНС. При оценке ВРС отмечалось повышение активности обоих уровней регуляции ССС: более низкого — гуморального и более высокого — нейрогенного. При этом наблюдалось преобладание парасимпатической активности над симпатической, тогда как показатель реактивности парасимпатического компонента был снижен. Среди пациентов с ПКС ни у кого не было выявлено нормальных значений парасимпатической регуляции. Данные результаты представляют значительный интерес как для дальнейшего изучения вегетативных нейропатий, так и для составления реабилитационных программ для пациентов.

После курса лечения препаратом Цитофлавин у пациентов ОГ было отмечено значительное уменьшение проявлений дизавтономии. Отмечалось снижение общей напряженности нейрогуморальных факторов регуляции ССС до нормальных значений, а также нормализация вклада гуморального звена. Повышенная активность СНС и ПНС была нормализована, однако их соотношение (LF/HF) не повысилось до нормальных показателей, что может отражать нарушение барорецепторного рефлекса в данной группе пациентов. При анализе выделенных подгрупп с избыточной (H) и недостаточной (L) вагусной активностью на фоне лечения наблюдалось сглаживание различий между группами с нормализацией основных показателей ВРС.

На фоне терапии снижался суммарный балл по шкале астении MFI-20, а значимые корреляционные связи между показателями астении и нейрогуморальных влияний, в частности общей мощностью спектра в покое и показателями работы гуморальной системы, ПНС и ВНС, исчезали. Эти данные свидетельствуют о противоастеническом действии Цитофлавина у пациентов с ПКС. Необходимы дальнейшие исследования в данном вопросе с комплексной оценкой тревожности, депрессии, дезавтономии для выявления более глубоких закономерностей развития астении у больных с ПКС. Таким образом, применение нейрометаболической терапии с применением препарата Цитофлавин может оказывать значительный положительный эффект в комплексной терапии больных с ПКС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.