Расстройства аутистического спектра (РАС) включают нозологически различные состояния, такие как детский аутизм, атипичный аутизм, гиперактивное расстройство, сочетающееся с умственной отсталостью и стереотипными движениями, синдром Аспергера и другие общие нарушения развития, проявляющиеся отсутствием социального взаимодействия и навыков общения, ограничением активности и интересов, а также повторяющимся поведением [1]. В Российской Федерации на 2019 г. были зарегистрированы более 36 тыс. лиц с аутизмом, что составляет 2,5 человека на 10 000 населения, или 1 на 4000. Этот показатель растет (с 2017 г. — на 37,6%, с 2018 г. — на 16,7%), что отражает прогрессивную динамику выявляемости РАС [2]. Распространенность РАС в разных странах варьирует в широких пределах: от 1,09/10 000 до 436,0/10 000). [3]. Проблема заключается в том, что диагностика и оценка тяжести РАС строятся на основе клинической оценки наблюдаемого поведения, что является субъективным методом [4]. Существует необходимость выявления объективных биологических маркеров, связанных с диагнозом и/или степенью тяжести РАС. В данном обзоре собрана актуальная информация о биохимических маркерах аутизма. Для поиска литературы были использованы базы данных PubMed и eLibrary с 1998 по 2023 г.

Провоспалительные факторы

За последние десятилетия научные исследования начали раскрывать сложнейшие биологические пути и механизмы, лежащие в основе РАС, хотя причины все еще остаются в значительной степени неясными. Большое внимание уделяется нейроинфламации, особенно активации микроглии, медиаторам воспаления, активации иммунных клеток [5].

Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) является одним из цитокинов, который вырабатывается в результате взаимодействия между клетками иммунной системы и центральной нервной системы (ЦНС) [6]. Также была описана роль TNF-α как нейромодулирующего агента в развитии мозга [7]. При патологических состояниях микроглия выделяет большое количество TNF-α, что является важным компонентом так называемой нейровоспалительной реакции. Кроме того, TNF-α может усиливать опосредованную глутаматом цитотоксичность с помощью двух взаимодополняющих механизмов: косвенно, путем ингибирования транспорта глутамата в астроцитах, и напрямую, путем быстрого запуска поверхностной экспрессии Ca²⁺ проницаемых рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA-рецепторов) и N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, одновременно уменьшая активность ингибирующих гаммааминомасляную кислоту (ГАМК) рецепторов в нейронах. Таким образом, суммарный эффект TNF-α заключается в изменении баланса возбуждения и торможения [8]. Существуют исследования, показывающие, что уровень TNF-α повышен в плазме, цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и в головном мозге детей с РАС [7, 9]. Также есть данные, что концентрации TNF-α положительно коррелировали с тяжестью симптомов РАС и предсказывали фенотип РАС [10]. Получены результаты о повышении сывороточного уровня TNF-α у детей с РАС и значимой корреляции его с сывороточными уровнями адипокинов, таких как висфатин и резистин [11].

S. Guloksuz и соавт. [12] исследовали концентрации в плазме крови S100B (кальций-связывающий белок, полученный главным образом из глии) и TNF-α у детей с аутизмом. Установлено, что концентрации как S100B, так и TNF-α были выше у детей с аутизмом, эти показатели положительно коррелировали между собой. Это говорит о потенциальной роли иммунной системы в патофизиологии данного расстройства.

A. Jensen и соавт. [13] в своем обзоре представляют ряд исследований, которые показали, что повышенный уровень интерлейкина (IL)-1β, IL-4, IL-6 и IL-8 был связан с РАС в детском возрасте. Также есть данные, что повышенные концентрации интерферона гамма (IFN-γ), IL-4 и IL-5 в сыворотке крови матери в середине беременности были достоверно связаны с 50% повышением риска РАС [14].

Липиды

Липидомика является многообещающей областью исследований, позволяющей выявить метаболические маркеры многих заболеваний (сахарный диабет, ожирение, ишемическая болезнь сердца) [15—18]. Липидные метаболиты могут свидетельствовать о роли этих соединений в этиопатогенезе РАС, а сравнительная липидомика поможет описать подтипы РАС [19]. К тому же роль липидов в качестве сигнальных и модулирующих молекул в головном мозге делает поиск набора липидных биомаркеров для диагностики РАС особенно важным [4, 20]. Метаболиты холестерина и стеролов, такие как оксистеролы, являются потенциальными биомаркерами РАС, поскольку у многих пациентов с РАС нарушен метаболизм холестерина [21, 22]. Оксистерол, вырабатываемый из холестерина в головном мозге, участвует в механизмах, опосредованных окислительным стрессом, и действует как эндогенный регулятор, а 24-гидроксихолестерин (24-OHC) является одним из основных оксистеролов в кровообращении человека [23]. S. Grayaa и соавт. [24] исследовали оксистеролы плазмы, насыщенные кислородом метаболиты холестерина у детей с РАС и показали, что высокий уровень 24-OHC в плазме крови может являться биомаркером РАС.

Метаболиты дикарбоновой кислоты

Органические кислоты являются промежуточными метаболитами всех основных групп клеточных компонентов и могут играть определенную роль в патогенезе аутизма [25]. Рацион детей с аутизмом не сбалансирован, что приводит к дефициту питательных веществ и, следовательно, к нарушениям обмена веществ, что отражается на составе дикарбоновых кислот [26]. Дикарбоновые кислоты, такие как янтарная, адипиновая и субериновая, были обнаружены в моче детей с РАС [26], а также в ЦСЖ, плазме крови, сыворотке и слюне [25]. Однако результаты исследований пока неоднозначны. Так, C. Puig-Alcaraz и соавт. [27] показали, что субериановая кислота не подходит в качестве биомаркера РАС. Также авторы получили результаты, свидетельствующие, что уровень адипиновой кислоты был выше у детей с РАС, не получавших витамин B, чем у нормотипичной контрольной группы и лиц с РАС, получавших витамины, а адипиновая кислота коррелирует со шкалой выраженности социальных навыков при РАС.

Ожирение и гормональные биомаркеры

Сообщалось о связи между РАС и ожирением [28]. Также в исследованиях отмечается, что у детей с РАС вероятность избыточного веса и ожирения была значительно выше, чем в контрольной группе [29]. Было обнаружено, что ожирение матери (индекс массы тела (ИМТ) ≥30) связано с риском РАС [30], а ожирение отца было в еще большей степени связано с повышенным риском аутизма [31].

Взаимосвязь между аутизмом, гормоном роста и факторами роста упоминалась в литературе из-за роли инсулиноподобного фактора роста (IGF)-1 в развитии головного мозга. Было отмечено, что уровень IGF-1 в ЦСЖ детей с аутизмом был значительно ниже по сравнению с контрольной группой, что указывает на возможную роль IGF-1 в развитии аутизма [32]. У детей с РАС были обнаружены значительно более высокие уровни IGF-1, IGF-2, белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста 3, и белка, связывающего гормон роста, более высокий вес и ИМТ, а также окружность головы детей с РАС была больше, чем у детей контрольной группы, однако не было обнаружено существенной разницы в росте [33]. Было высказано предположение, что ускоренный рост головы следует рассматривать как ранний маркер РАС [34].

Известно, что гормон окситоцин играет важную роль в регуляции социального признания, установлении связей и привязанности, а также опосредует чувство доверия в социальных взаимодействиях. Исследование C. Modahl и соавт. [35] показало, что у детей контрольной группы более высокий уровень окситоцина коррелировал с большим социальным взаимодействием и лучшими навыками повседневной жизни по сравнению с детьми с РАС. E. Hollander и соавт. [36] в своем исследовании вводили окситоцин детям с аутизмом и синдромом Аспергера, что значительно снижало их аутичное поведение.

Антидиуретический гормон (AVP — arginine vasopressin) имеет богатое распределение рецепторов по всей нервной системе, особенно в носовой перегородке, коре головного мозга, гиппокампе и гипоталамусе. AVP вовлечен в патогенез различных психических расстройств, включая депрессию, тревогу, шизофрению и аутизм. Два основных типа рецепторов вазопрессина вовлечены в РАС: рецепторы вазопрессина 1a (V1aR) и 1b (V1bR). Ген V1aR связан с аутизмом [37]. M. Boso и соавт. [38] обнаружили значительно более высокий уровень AVP у пациентов с аутизмом, что делает вазопрессин возможным маркером аутизма.

Другие биомаркеры

Потенциальным биомаркером является витамин D, поскольку более низкие уровни витамина D в I триместре беременности [39] и дефицит витамина D в середине беременности [40] связаны с тяжестью РАС у потомства, а пожизненный дефицит витамина D у матери увеличивает риск РАС у детей [41]. Таким образом, уровень витамина D у матери может быть биомаркером риска и тяжести РАС.

Многие физиологи в последние годы подчеркнули связь между симптомами РАС и концентрациями в плазме микроэлементов, таких как медь, селен и цинк [42]. Метаанализ исследований «случай-контроль» показал, что у детей с РАС в сравнении с контрольной группой наблюдались различия в содержании меди в волосах и сыворотке крови и более низкие концентрации цинка в крови [43]. Подобные результаты о дефиците цинка, избыточном уровне меди и низком их соотношении у детей с диагнозом РАС часто встречаются в литературе [44, 45].

Также изучается влияние митохондриальной дисфункции на РАС. Систематический обзор показал, что митохондриальная дисфункция присутствовала примерно у 5% пациентов с РАС [46]. J. Weissman и соавт. [47] обследовали 25 пациентов с РАС и обнаружили, что уровни лактата в периферической крови, аланина в плазме и сывороточные концентрации АЛТ и/или АСТ были повышены у 76, 36 и 52% пациентов соответственно. Они также сообщили, что наиболее распространенное нарушение в цепи переноса электронов было вызвано дефицитом комплексов I (64%) и III (20%). Повышение уровня лактата, пирувата, аланина и аммиака регистрируется при РАС и рассматривается как дополнительные маркеры митохондриальной дисфункции, связанной с РАС [46]. В другом исследовании M. Goldenthal и соавт. [48] проанализировали буккальные мазки, полученные от пациентов с РАС, и сообщили о значительных недостатках митохондриальных дыхательных комплексов I и IV (RC-I и RC-IV). Исследователи предположили, что эти ферменты могут служить неинвазивными биомаркерами для пациентов с РАС с сопутствующей митохондриальной дисфункцией. S. Goh и соавт. [49] при визуализации головного мозга протонной магнитно-резонансной спектроскопией выявили высокий уровень лактата (потенциальный биомаркер митохондриальной дисфункции) при РАС, особенно в области поясной извилины.

Заключение

РАС представляет собой сложное для диагностики расстройство. Очевидно, что разработка биомаркеров для РАС находится только на ранних стадиях. Проведенные исследования показали наличие иммунных, метаболических, нейрогуморальных нарушений у детей с РАС. Ограничивающим фактором в этом вопросе служит отсутствие единого мнения об этиопатогенетических механизмах, лежащих в основе развития расстройства. Многие биомаркеры являются возможными кандидатами для использования их в диагностике РАС. Однако для более точного понимания их прогностической и диагностической значимости необходимо проводить масштабные исследования, а также включать в группы сравнения детей с задержками развития без РАС и другими психическими заболеваниями, а в контрольную группу сибсов больных с РАС без признаков аутизма.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.