Современные научные и практические подходы к поиску биомаркеров старения

По данным Росстата, в 2015 г. в России побит рекорд средней продолжительности жизни, достигнутый в РСФСР, и данный показатель составил 71,4 года (для мужчин — 65,9 года, для женщин — 76,7 года). По итогам 2019 г. средняя (ожидаемая) продолжительность жизни в России достигла очередного исторического максимума — 73,4 года. В 2018 г., по данным Минздрава России, она составила 72,9 года. В 2020—2021 гг. после долгого роста продолжительность жизни сократилась до 70,1 года, и это связано с эпидемией COVID-19. В 2022 г., согласно предварительным данным Росстата, продолжительность жизни увеличилась рекордным в истории темпом — на 2,7 года, почти до 72,8 года. Средняя продолжительность жизни в России в 2023 г. составила 73 года, вернувшись к уровню до эпидемии COVID-19 (данные Росстата России, 2023 г.).

Старение является одним из основных факторов риска большинства хронических заболеваний и функциональных нарушений. Кроме того, возрастные заболевания и увеличение продолжительности жизни при этом становятся составляющими финансового бремени в развитых и развивающихся странах. Несмотря на то, что средняя продолжительность жизни за последние 100 лет резко возросла, это не сопровождается увеличением продолжительности здоровой и активной жизни.

Хронологический возраст человека («паспортный возраст») представляет собой фактический возраст человека, то есть время, которое он или она прожили на этой земле с момента рождения. Хронологический возраст недостаточно отражает общее состояние здоровья человека и восприимчивость к заболеваниям и инвалидности, связанные с процессом старения. Биологический возраст представляет собой физиологический возраст человека, который лучше отражает состояние здоровья человека и указывает на продолжительность активной жизни. В 2015 г. Всемирная организация здравоохранения официально признала старение болезнью, что вызвало рост исследований, связанных со старением, а также разработку соответствующих терапевтических стратегий [1].

Но, несмотря на большое количество работ в этой области, ученые имеют дело со сложностью процесса старения, различными моделями и разнообразием причин старения, нет точных независимых биомаркеров, которые отражают статус старения человека или предсказывают скорость старения и продолжительность жизни.

Клеточное старение относится к необратимой остановке роста и деления клеток, которые происходят, когда клетки подвергаются воздействию различных стрессоров [2, 3]. Индукция старения влияет почти на каждый аспект биологии клетки, от заметных изменений в транскриптоме и протеоме, эпигенетического ремоделирования хроматина и изменений в количестве и функциональности органелл до усиленной секреции провоспалительных молекул [4].

Предложено несколько теорий, объясняющих причины старения человека. Одной из самых известных и широко признанных является теория свободных радикалов. Согласно этой теории, старение происходит из-за накопления в организме радикалов, которые наносят ущерб клеткам и ДНК. Свободные радикалы — это легкие молекулы, которые имеют свободный радикальный атом. Эти частицы не только повреждают сосуды, но и окисляют липиды, что приводит к их накоплению на стенках артерий в виде атеросклеротических бляшек. Следует отметить, что неспаренные атомы кислорода могут присоединяться не только к атомам одной и той же молекулы, но и к другим элементам в организме, включая белки. Их чрезмерное накопление в организме приводит к нарушениям его функционирования и может быть косвенной причиной многих заболеваний. Они возникают в результате внутренних окислительных процессов, а также под влиянием внешних факторов, таких как ультрафиолетовое излучение, курение, загрязнение окружающей среды и т.д. [3]. Эти факторы внешней среды можно таже отнести к эпигенетической теории старения человека. Согласно теории, организм начинает стареть, происходит дегенерация тканей и органов, развиваются различные заболевания, и ускоряется процесс старения.

Для того чтобы предотвратить или замедлить процесс старения, необходимо бороться с накоплением свободных радикалов в организме. Это можно сделать путем увеличения потребления антиоксидантов, которые способны нейтрализовать свободные радикалы. Необходимо, прежде всего, здоровое питание с природными антиоксидантами, такими как витамины A, C и E, микроэлементы (железо, цинк и селен), полифенолы, а также ведение здорового образа жизни, включающего регулярные физические нагрузки, отказ от вредных привычек и т.д.

Следует отметить, что накопление свободных радикалов не является единственной причиной старения организма, вместе с тем борьба с их накоплением в конечном итоге играет решающую роль в сохранении здоровья и молодости организма на длительный срок.

Еще одна теория старения — теломерная. Теломеры — это терминальные нуклеопротеиновые комплексы хромосом у эукариот, концевые участки ДНК, которые укорачиваются с делением каждого клеточного элемента. Процесс старения и развития возрастных нарушений связан с укорочением теломер. Анализ длины теломер относится к золотому стандарту биомаркеров старения, т.е. измеримых биологических показателей, которые ассоциированы с процессом старения организма. Они могут быть использованы для определения возраста, оценки риска возникновения возрастных заболеваний и мониторинга эффективности антистарения. По мере старения теломеры сокращаются и становятся менее эффективными в защите ДНК, что приводит к ускоренному процессу старения. Более длинные теломеры и более высокая теломеразная активность способствуют стабильности генома, целостности ДНК и положительно коррелируют с процессом старения [5].

При сокращении длины теломер, помимо необратимой остановки клеточного цикла, происходят изменения в хроматине, экспрессии генов, органеллах и морфологии клеток. Важно, что стареющие клетки секретируют сложный набор провоспалительных цитокинов, известный как секреторный фенотип, связанный со старением (SASP). Это изменяет состав внеклеточного матрикса, нарушает функции стволовых клеток, способствует трансдифференцировке клеток и может распространять фенотип старения на окружающие клетки, тем самым вызывая системное хроническое воспаление [6].

Следующая теория связана с хроническим неконтролируемым воспалением, которое может возникнуть из-за различных факторов, таких как инфекция, травма, стресс, аутоиммунные состояния и многое другое. Этот процесс приводит к постоянному повышению уровня цитокинов (рис. 1) и других медиаторов в состоянии покоя, что, в свою очередь, вызывает нарушения в тканях и органах. Цитокины регулируют как межклеточные, так и межсистемные взаимодействия, определяют стимуляцию или подавление роста клеток, их дифференцировку, функциональную активность и апоптоз [7].

Рис. 1. Некоторые из клеток, секретирующих цитокины.

Экспериментальные и медицинские исследования показывают, что подавление хронического воспаления может замедлить процесс старения и улучшить качество жизни людей.

При этом обе теории — хронического воспаления и укорочения теломер — взаимосвязаны. Доказано, что более короткая длина теломер связана с диабетом, вызванным окислительным стрессом, с болезнью Альцгеймера, сердечно-сосудистыми заболеваниями и высокими уровнями провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли α (TNF-α).

Макрофаги играют главную роль в качестве продуцентов цитокинов, регулируя иммунный ответ и поддерживая баланс. Одним из наиболее известных цитокинов, продуцируемых макрофагами, является интерлейкин-1 (IL-1), который играет ключевую роль в воспалительных процессах и стимулирует другие клетки иммунной системы к борьбе с инфекцией.

Кроме того, макрофаги вырабатывают IL-6, TNF-α и интерфероны, которые играют решающую роль в регуляции иммунного ответа. Благодаря своей способности продуцировать цитокины, макрофаги оказывают большое влияние на различные аспекты иммунитета и роста. Они способны усиливать или подавлять иммунный ответ в зависимости от ситуации и уровня активации.

Рядом исследований доказано, что с возрастом отмечается снижение активности макрофагов, одной из причин которого является изменение их реакции на воспалительные сигналы. Кроме того, наблюдается сниженная способность к фагоцитозу, что означает ухудшение их способности наблюдать и уничтожать патогены и может привести к хроническому воспалению и повышенному риску развития заболеваний.

Для поддержания активности макрофагов и предотвращения возрастных изменений в иммунной системе важно поддерживать здоровый образ жизни, включая сбалансированное питание, физическую активность и отказ от вредных привычек. Возможно также применение специальных методов превентивной медицины и технологий медицинской реабилитации для улучшения функциональной активности макрофагов и общего состояния иммунной системы при старении.

Еще одной современной теорией является митохондриальная. Внутриклеточные органеллы являются основным местом производства энергии в большинстве эукариотических клеток. Именно здесь происходят гликолиз и бета-окисление липидов в процессе генерации АТФ посредством окислительно-восстановительных реакций с участием комплексов окислительного фосфорилирования во внутренней митохондриальной мембране. Это также одно из основных мест старения, поскольку предполагается, что прогрессирующее накопление повреждений клеток связано с перепроизводством активных форм кислорода (АФК) [8]. Кроме того, митохондрии участвуют в других физиологических процессах, которые связаны со старением, таких как апоптоз, аутофагия и выработка АФК.

Теория программированной смерти предполагает, что старение является результатом запрограммированных генетических изменений, которые приводят к продолжению клеточного деления и вызывают тканевую дегенерацию. Генетическая изменчивость у людей может влиять на то, как они стареют. В исследованиях выявлены определенные гены и генетические вариации, которые связаны с долголетием и возрастными заболеваниями, например, наличие определенных аллелей гена APOE связано с повышенным риском развития болезни Альцгеймера, распространенного нейродегенеративного заболевания, ассоциированного с возрастом. Ген FOXO3 идентифицирован как ген долголетия с определенными вариантами, связанными с увеличением продолжительности жизни в различных популяциях. Эти генетические вариации могут влиять на клеточные процессы, такие как восстановление ДНК, реакция на окислительный стресс и воспаление, которые являются факторами, способствующими процессу старения [9].

Одним из ключевых генетических механизмов, лежащих в основе старения, является повреждение ДНК. Со временем клетки накапливают повреждения ДНК из-за различных эпигенетических факторов, таких как воздействие токсинов окружающей среды, радиации и нормальных метаболических процессов. Это повреждение может привести к мутациям в ДНК и нарушению клеточной функции. Одним из ключевых механизмов, участвующих в старении, является метилирование ДНК. Этот процесс включает добавление метильной группы к ДНК, что может повлиять на доступность генов для транскрипции. В ряде исследований показано, что изменения в паттернах метилирования ДНК происходят с возрастом, что приводит к изменениям в экспрессии генов, которые могут способствовать процессу старения. Например, гипометилирование определенных генов связано с усилением воспаления и снижением клеточной функции в стареющих клетках [9].

Другим важным механизмом, влияющим на старение, является модификация гистонов, белков, которые помогают упаковывать ДНК в компактную структуру внутри клеточного ядра. Модификации гистонов, такие как ацетилирование и метилирование, могут влиять на экспрессию генов, изменяя доступность ДНК для транскрипции [9]. Нацеливаясь на конкретные генетические пути, связанные со старением, исследователи стремятся разработать вмешательства, которые могут замедлить процесс старения, отсрочить начало возрастных заболеваний и улучшить продолжительность жизни. Однако этические соображения и проблемы безопасности должны быть рассмотрены до того, как генетические вмешательства в старение могут быть широко внедрены. Таким образом, генетические механизмы играют решающую роль в процессе старения, влияя на восприимчивость человека к возрастным заболеваниям и общую продолжительность жизни. Раскрывая генетические факторы, участвующие в старении, исследователи надеются проложить путь к новым терапевтическим стратегиям, которые будут способствовать здоровому старению и улучшению качества жизни пожилых людей.

К относительно новой теории старения можно отнести макробиотическую, а именно, нарушение баланса микрофлоры кишечника с преобладанием патогенной микрофлоры и недостатком полезных бактерий. С развитием крупномасштабного секвенирования бактериальной ДНК исследования микробиологии кишечника совершили прорыв в последние годы. Микробиота кишечника выполняет важные функции в процессах развития, созревания и старения организма, а также в частоте заболеваний [10]. Микробиота кишечника может обеспечивать организм различными витаминами, короткоцепочечными жирными кислотами, незаменимыми аминокислотами, пептидами и другими органическими соединениями, которые необходимы для биологических процессов. В то же время эти микробы напрямую или косвенно участвуют в регуляции пищеварения, всасывания питательных веществ и метаболизма, которые тесно связаны с воспалением и иммунитетом.

Дисфункция кишечного микробиома инициирует каскад событий, который объясняет, почему дисбиоз кишечника и воспаление ускоряют биологическое старение. Дисбиоз вызывает воспаление кишечника, что повышает уровень зонулина, разрушает плотные соединения кишечника и нарушает проницаемость кишечника. Это позволяет липополисахаридам поступать в кровоток и вызывать системное воспаление, далее происходит подавление иммунной системы, что ускоряет повреждение тканей и увеличивает риск развития хронических дегенеративных заболеваний.

Важным фактором в этой теории является понимание того, что соизмеримые микроорганизмы, которые составляют человеческую микробиоту, являются не просто пассажирами в хозяине, но могут фактически управлять определенными функциями. Микробиота и ее микробиом, как установлено, не только ассоциациированы с развитием хронических дегенеративных заболеваний, но и играют ключевую модулирующую роль. Благодаря лучшему пониманию механизмов и вклада микробиоты в эти заболевания, будут разработаны новые терапевтические средства и стратегии для модулирования микробиоты с целью лечения или профилактики заболеваний.

Разработка и внедрение стандартизированных панелей биомаркеров осложняется разнообразием биологических показателей, жизненных ситуаций, образа жизни и особенностей лечебных мероприятий. Большинство биомаркеров старения, определяемых в образцах крови, связано с функцией сердечно-сосудистой и эндокринной систем, метаболизмом глюкозы, воспалением, качеством питания и состоянием крови. Однако «золотой стандарт», с помощью которого можно было бы отслеживать здоровое старение, пока не разработан, и, несмотря на очевидную значимость многих из этих показателей, пока недостаточно данных, позволяющих точно определить прогностическую ценность этих маркеров в плане нарушения здоровья.

Тем не менее имеются весомые доказательства того, что своевременное определение содержания биомаркеров в крови должно быть важным компонентом гериатрической помощи, при этом необходимо установить нормативные стандарты и соответствующие возрастные референтные диапазоны.

Важными являются показатели физических возможностей, состава тела и нейрокогнитивных функций как идентификаторов настоящего и будущего здоровья [11]. При проведении ряда исследований, включающих оценку уровня доказательности, анализ надежности и информативности данных о биомаркерах старения, наиболее часто используемых в клинических и исследовательских целях, сформированы следующие группы биомаркеров старения:

— показатели сердечно-сосудистой системы;

— маркеры воспаления, иммунитета и инфекции;

— маркеры нейродегенеративных изменений центральной нервной системы;

— маркеры гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы;

— маркеры симпатической нервной системы;

— маркеры функций органов;

— маркеры окислительного стресса и антиоксиданты;

— генетические маркеры;

— длина теломеров и др.

Кроме того, рядом авторов предложены лабораторные стандартизированные панели для выявления маркеров старения, предназначенные в основном для определения состояния сердечно-сосудистой системы, функции печени, почек и поджелудочной железы. Комплексное исследование позволяет определить состояние белкового, жирового и липидного обмена в организме. На основе результатов исследования осуществляется выбор тактики дальнейшего обследования и проводится подбор препаратов для профилактики и лечения.

Например, состав профиля биомаркеров: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, микроскопия, СОЭ+фотофиксация препарата при выявлении патологии, С-реактивный белок, IL-1, IL-6, цинк, глюкоза, инсулин, гликированный гемоглобин, ферритин, гомоцистеин, витамин D (25-ОН) (кальциферол), витамин B12 (цианокобаламин), кальций общий, паратгормон, холестерин общий, холестерин липопротеинов низкой плотности, холестерин липопротеинов высокой плотности, триглицериды, билирубин общий, аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), альбумин, креатинин, мочевина, мочевая кислота, трийодтиронин (Т3) общий, Т3 свободный, тироксин (Т4) общий, Т4 свободный, тиреотропный гормон, антитела к тиреоглобулину, антитела к тиреопероксидазе, кортизол, тестостерон, кальций (Ca2+), калий (K+), натрий (Na+), хлор(Cl^–), магний.

В других случаях панели содержат расширенный перечень показателей, которые позволяют оценить состояние сосудов и сердца, щитовидной железы, функцию почек, функцию печени, дополнены тестами, характеризующими обмен витаминов и микроэлементов. Комплексная панель позволяет оценить уровень воспалительной реакции, риски нарушений углеводного обмена (индекс HOMA, гликированный гемоглобин и другие).

Для биомаркеров старения предложено несколько основных категорий, основанных на типах связанных измерений. К ним относятся молекулярные, биологические, функциональные, клинические и фенотипические биомаркеры старения. Главный критерий при поиске наиболее прогностически значимых биомаркеров — это минимальная инвазивность измерения показателя и высокая надежность.

Биомаркеры старения произвели революцию в доклинических исследованиях биологии старения и окажут влияние на прикладные клинические испытания. Чтобы реализовать этот потенциал, необходимо постоянное внимание исследователей к нескольким ключевым проблемам. Они варьируют от фундаментальных концептуальных проблем, коренящихся в базовой биологии старения, до технических и клинических соображений, таких как гармонизация терминологии, классификации, потенциальных вариантов использования и этапов валидации [1].

Применение биомаркеров старения позволяет не только более точно определить биологический возраст организма и оценить риск развития возрастных заболеваний, но и внедрять технологии продления биологического возраста и активного здорового долголетия (рис. 2). Определение биомаркеров старения помогает оценить риск развития возрастных заболеваний и осуществлять мониторинг эффективности программ антистарения. Необходимо продолжать исследования в этой области, чтобы выявить более точные и надежные биомаркеры старения и технологии продления активного и здорового долголетия.

Рис. 2. Взаимосвязь между стратегиями борьбы со старением и признаками старения, которым они противодействуют [12].

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Корчажкина Н.Б., Котенко К.В.

Сбор и обработка материала — Решетова И.В., Дымова О.В.

Написание текста — Михайлова А.А.

Редактирование — Елфимов М.А.

Корчажкина Н.Б., Котенко К.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.