Около 40% случаев деменции связано с потенциально модифицируемыми факторами риска, включая сахарный диабет, гипертонию, ожирение, отсутствие физической активности, депрессию, курение, низкий уровень образования и социальных контактов, снижение слуха, чрезмерное употребление алкоголя и загрязнение воздуха [1]. В последние годы повышенное внимание уделяется выявлению новых, потенциально обратимых факторов риска когнитивных нарушений (КН). В этом контексте рассматриваются расстройства сна, в том числе синдром обструктивного апноэ сна (СОАС). В многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях подтверждена двунаправленная связь нарушений сна и КН. С одной стороны, проблемы со сном повышают риск развития КН, с другой — они могут быть ранними проявлениями нейродегенеративных заболеваний. Высокая распространенность расстройств сна у пожилых подчеркивает важность их учета как фактора риска КН у этой категории пациентов [2]. Метаанализ 27 обсервационных исследований (n=69 216), опубликованных в PubMed, Embase, Web of Science и Кокрановской библиотеке, показал, что у лиц с расстройствами сна риск КН, в том числе болезни Альцгеймера (БА), был в 1,68 (95% ДИ: 1,51—1,87) раза выше в сравнении с лицами без нарушений сна. По предположению авторов около 15% случаев БА могут быть связаны с нарушениями сна, что представляет большой интерес с точки зрения профилактики деменции.

Наиболее частые (до 70%) причины жалоб на плохой сон на амбулаторном приеме — бессонница, связанная с тревогой и депрессией, СОАС, синдром беспокойных ног и циркадные нарушения сна. В настоящем обзоре проанализированы результаты проспективных исследований, метаанализов и систематических обзоров, посвященных ассоциации СОАС и КН, включая эффекты неинвазивной вентиляции постоянным положительным давлением воздушного потока во время сна (Constant Positive Airway Pressure, CPAP) на когнитивное функционирование.

СОАС является одним из наиболее распространенных расстройств дыхания во сне, которое характеризуется повторяющимися эпизодами прекращения дыхания (апноэ) или существенного уменьшения дыхательного потока (гипопноэ) в результате обструкции верхних дыхательных путей при сохранении дыхательных усилий. Эти повторяющиеся респираторные нарушения приводят к возбуждению коры головного мозга и фрагментации сна, прерывистой гипоксемии и симпатикотонии, снижая качество сна и функционирование в дневное время. Пациенты с СОАС предъявляют неспецифичные жалобы: неосвежающий сон, дневная сонливость, чувство усталости и разбитости в течение дня, снижение внимания, памяти, работоспособности. При этом такие жалобы, как храп и/или остановки дыхания во время сна, со слов окружающих, пробуждения с ощущением задержки дыхания, нехватки воздуха или удушья, к сожалению, часто упускаются.

Объективная диагностика СОАС возможна лишь после проведения исследования сна — полисомнографии, респираторного или кардиореспираторного мониторинга. Диагноз СОАС становится правомочным при регистрации ≥5 респираторных событий. Тяжесть заболевания обычно оценивается с помощью индекса апноэ-гипопноэ (ИАГ), который представляет собой среднее количество апноэ и гипопноэ за 1 ч сна. Тяжесть СОАС определяют по следующим пороговым значениям: легкая (ИАГ ≥5 и <15), умеренная (ИАГ ≥15 и <30) или тяжелая (ИАГ ≥30) [3]. Полученные в результате масштабных эпидемиологических исследований данные свидетельствуют о том, что именно после пяти патологических респираторных событий за 1 ч сна появляется и постепенно прогрессирует характерная для СОАС клиническая симптоматика, при ИАГ ≥15 начинает увеличиваться связанный с апноэ сна риск сердечно-сосудистых и обменных нарушений, а при ИАГ ≥30 значительно возрастает вероятность возникновения тяжелых осложнений, в том числе приводящих к смертельному исходу [3—5].

Согласно систематизированному обзору, среди взрослой популяции 9—38% лиц имеют СОАС легкой степени тяжести и 6—17% — СОАС средней и тяжелой степени. У пожилых эти значения достигают 84% для легкого СОАС и 36% для умеренного и тяжелого [6]. Еще более тревожным является крайне низкий уровень диагностики апноэ сна. Показано, что только у 8% взрослых в возрасте 65 лет и старше с высоким риском СОАС была проведена диагностика этого состояния [7]. Таким образом, у многих пожилых СОАС не диагностируется и, следовательно, они не получают лечения [8]. Кроме того, лишь 41% пациентов остаются приверженными CPAP-терапии в течение 1 года [9]. Такая низкая приверженность лечению вызывает обеспокоенность, так как известно, что CPAP-терапия может отсрочить снижение когнитивных функций у лиц с СОАС [10]. Таким образом, СОАС в настоящее время является одним из самых часто встречающихся заболеваний в мире. Несмотря на такую высокую заболеваемость, не более 10% пациентов получают своевременное лечение [11,12].

СОАС и КН

Большинство метаанализов и систематизированных обзоров продемонстрировало тесную связь между СОАС и когнитивными функциями. Показано, что у лиц среднего возраста апноэ сна часто ассоциированы с нарушением внимания, памяти и исполнительных функций. У пожилых СОАС повышает риск прогрессирования КН, в том числе при БА. Систематизированный обзор и метаанализ исследований, включающий 246 786 пациентов, показали, что у лиц с нарушениями сна повышался риск деменции. При этом бессонница увеличивала риск развития БА, а нарушения дыхания во сне были связаны с более высокой частотой КН как при БА, так и при сосудистой церебральной патологии. Полученные результаты могут помочь оптимизировать стратегии ранней профилактики КН у пациентов с расстройствами дыхания во сне [13].

В недавно опубликованном исследовании была выявлена связь между полисомнографическими параметрами СОАС (гипоксемия и фрагментация сна) и изменением когнитивных функций в течение 5-летнего наблюдения. Анализ полученных результатов выявил ассоциацию ИАГ и десатурации во время сна со снижением скорости обработки информации и исполнительной дисфункцией преимущественно у пожилых участников, мужчин и носителей ApoE4 [14]. Продемонстрировано значительное снижение когнитивных функций у пациентов с СОАС по сравнению с лицами без СОАС [4, 15]. Важно учитывать, что при отсутствии адекватной и своевременной коррекции СОАС приводит не просто к значительному ухудшению качества жизни больного, но и к большому количеству негативных медико-социальных последствий, включая высокий риск тяжелой сердечно-сосудистой патологии.

Хорошо известно, что СОАС вызывает фрагментацию сна и перемежающуюся гипоксемию. Хроническое нарушение нормальной структуры сна с чередованием медленной и быстрой фаз приводит к нарушениям процессов консолидации памяти. Показано, что респираторные события, происходящие во время REM-сна, оказывают значительное негативное влияние на когнитивное здоровье, даже при легкой степени тяжести СОАС [16, 17]. Известно, что во сне скорость элиминации патологического амилоидного белка (Aβ) возрастает более чем на 60% по сравнению с состоянием бодрствования [18]. Установлено, что при СОАС нарушается функционирование глимфатической системы мозга и соответственно снижается элиминация патологических белков, включая Aβ и тау-белок. Кроме того, есть доказательства, что СОАС связан с отложением Aβ, уменьшением объема мозга и метаболизма в префронтальных и островковой областях [4, 19, 20].

Ряд исследований указывает на более высокие концентрации в крови маркеров воспаления (С-реактивный белок, цитокины и молекулы адгезии) у пациентов с СОАС, коррелирующие с тяжестью заболевания. Гипоксия и окислительный стресс при СОАС вызывают увеличение содержания воспалительных цитокинов в ЦНС. Отмечен высокий уровень таких маркеров нейровоспаления, как фактор некроза опухоли-α, интерлейкины (IL)-6, IL-8, ICAM, VCAM, селекины. В последнее время нейровоспаление рассматривается как универсальный патофизиологический механизм повреждениях мозга при сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях, который, наряду с другими факторами, приводит к когнитивному дефициту [21—24].

Окклюзия дыхательных путей при СОАС вызывает гипоксемию, гиперкапнию, повышение внутригрудного давления, активацию симпатической нервной системы, сопровождается снижением церебральной перфузии и мозгового метаболизма глюкозы. В свою очередь прерывистая гипоксия вызывает усиление окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции, что способствует выработке активных форм кислорода и медиаторов воспаления. Эти сложные механизмы повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [25, 26].

СОАС и ССЗ

Анализ результатов проспективных исследований, метаанализов и систематизированных обзоров отражает четкую связь СОАС с такими нозологиями, как ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, которые в свою очередь являются факторами риска сосудистых КН и БА [27, 28]. Около ¹/₂ пациентов с артериальной гипертензией имеют СОАС, при этом у пациентов с СОАС риск резистентной гипертензии в 1,8 раза выше, чем без СОАС. Связь между СОАС и гипертензией может быть объяснена изменениями, возникающими в результате гипоксии, которая приводит к гиперактивности симпатической регуляции, что в свою очередь способствует стабильному повышению артериального давления [4].

Стоит учитывать высокую распространенность СОАС у пациентов с сосудистой патологией головного мозга. Проведенные исследования демонстрируют четкую ассоциацию СОАС средней и тяжелой степени с развитием церебральной микроангиопатии [29—31]. Так, метаанализ 14 обсервационных исследований (n=4335) показал, что у пациентов с СОАС по результатам МРТ головного мозга гиперинтенсивность белого вещества и бессимптомные лакунарные инфаркты встречались достоверно чаще по сравнению с пациентами без СОАС [32]. В недавно опубликованном метаанализе, включающем 32 обсервационных исследования, также была установлена связь между нейровизаулизационными маркерами болезни малых сосудов мозга и степенью тяжести СОАС. Более высокий риск развития гиперинтенсивности белого вещества головного мозга и лакунарных инфарктов был отмечен у пациентов с СОАС умеренной и тяжелой степени по сравнению с участниками исследований без апноэ сна. Из-за недостаточности данных в цитируемом исследовании не было выявлено связи СОАС с церебральными микрокровоизлияниями, расширенными периваскулярными пространствами и подкорковыми инфарктами [33]. В настоящее время СОАС средней и тяжелой степени считается независимым фактором риска развития гиперинтенсивности белого вещества у пациентов среднего и пожилого возраста [34—37]. Согласно данным метаанализа 37 исследований (n=3242), у 61,9% пациентов с цереброваскулярными заболеваниями встречались расстройства дыхания во сне [38]. Полученные результаты подчеркивают важность ранней диагностики и лечения СОАС, что может снизить риск инсульта и сосудистой деменции у пациентов.

В последнее время установлено, что СОАС является независимым, модифицируемым фактором риска инсульта. Показатели распространенности СОАС в этой группе пациентов составляют от 30 до 70%, однако его часто не диагностируют. Наличие апноэ во сне увеличивает риск инсульта в 2—3 раза, причем степень тяжести апноэ коррелирует с увеличением частоты развития инсульта [39, 40]. Кроме того, показано, что СОАС у больных инсультом ассоциирован с плохим функциональным восстановлением, длительной госпитализацией, увеличением риска повторных инсультов и более высокими показателями смертности [41, 42]. Отмечена связь СОАС с ухудшением когнитивных функций после перенесенного инсульта. У пациентов с СОАС в большей степени страдают внимание, исполнительные функции и зрительно-пространственный гнозис, чем у пациентов без расстройств дыхания во сне [43].

Систематизированный обзор и метаанализ показали, что СОАС является независимым фактором риска депрессии, при этом пациенты с СОАС примерно в 2 раза чаще страдают депрессией, чем лица без апноэ сна [44]. Считается, что церебральная гипоперфузия, эндотелиальная дисфункция и нейровоспаление при СОАС как универсальные патофизиологические механизмы приводят к депрессии и КН [45]. Является ли депрессия у пациентов с СОАС ранним маркером нейродегенерации или фактором риска, который во взаимосвязи с апноэ сна способствует нарушению когнитивных функций, пока остается актуальным вопросом [4]. Следует учитывать, что у пациентов с КН, в частности при БА, и депрессией такие типичные симптомы, как усталость, дневная сонливость и снижение умственной работоспособности, могут пересекаться с симптомами СОАС.

Возможности коррекции КН у пациентов с СОАС

Несомненна роль лечения СОАС как реальной возможности коррекции имеющихся КН [46]. На сегодняшний день существуют следующие основные подходы к лечению СОАС: снижение массы тела при ожирении, CPAP-терапия, внутриротовые устройства и хирургическая коррекция обструкции верхних дыхательных путей, каждый из которых имеет свою область применения и ограничения [3]. Показано, что CPAP-терапия СОАС не только повышает качество жизни пациентов, но и может отсрочить возраст дебюта, уменьшить выраженность КН и замедлить их прогрессирование [47]. Отмечено позитивное влияние CPAP-терапии на структурные и функциональные церебральные изменения, в частности, на уменьшение концентрации маркеров нейровоспаления и улучшение перфузии мозга [48, 49].

Большое значение имеют раннее выявление и лечение собственно КН у пациентов с СОАС. При выборе лекарственного средства крайне важно, чтобы препарат обладал мультимодальным механизмом действия, высоким профилем безопасности, был эффективным и не вызывал нежелательных межлекарственных взаимодействий. Одним из возможных патогенетических подходов к терапии КН является применение отечественного препарата Кортексин, который применяется в неврологической практике более 20 лет. Это многокомпонентный пептидный препарат с оптимальным сбалансированным составом амино- и рибонуклеиновых кислот, оказывающий специфичное воздействие на головной мозг. Кортексин содержит также набор микроэлементов, важных для жизнедеятельности клетки. Входящие в состав Кортексина низкомолекулярные пептиды при внутримышечном введении проходят гематоэнцефалический барьер. В рамках целостной характеристики следует суммировать, что протективное действие Кортексина активирует репаративные процессы, ускоряет нормализацию функций мозга после стрессорных воздействий, восстанавливает когнитивные процессы, улучшает обучение и память. В соответствии с инструкцией по медицинскому применению Кортексин показан в составе комплексной терапии в остром и восстановительном периодах инсульта, при энцефалопатиях различного генеза, при менингитах и энцефалитах, при КН и астенических состояниях.

В состав Кортексина входит набор лигандов (экспрессирующих агентов), которые при соединении с соответствующими мишенями (рецепторы нейронов, активные центры сигнальных киназных ферментов) способствуют нормализации биохимических процессов. Благодаря уникальному природному набору активных субстанций Кортексин воздействует на разные мембранные и клеточные мишени, корригируя различные звенья патологических процессов в мозге, в том числе в условиях гипоксии у пациентов с СОАС [50].

Было показано, что у пациентов с хронической ишемией мозга, получавших Кортексин по 10 или 20 мг в течение 10 дней курсами с интервалом в 6 мес, наблюдалось повышение средних показателей оценки сна по шкале Шпигеля с достижением максимума после завершения лечения. Установлено, что Кортексин в дозировке 20 мг оказывает более выраженное действие на неврологические нарушения в целом, астенический синдром и инсомнию [51].

Установлено, что пептиды Кортексина оказывают прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие. Основные механизмы этого влияния базируются на изменении работы генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов, таких как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и фактор роста нервов (NGF). Было продемонстрировано влияние Кортексина на выживаемость культивируемых нейронов в условиях перекисной или глутаматной интоксикации [52, 53]. Кроме того, Кортексин, влияя на ионотропные и метаботропные глутаматные рецепторы, предотвращает эксайтотоксичность, оптимизирует процессы возбуждения/торможения и синаптическую пластичность [54].

По результатам исследований на животных было показано, что препарат обладает антиоксидантным и противовоспалительным эффектами. В головном мозге крыс препарат восстанавливал соотношение активности про- и антиокислительных систем, прежде всего, в неокортексе, хотя был выявлен и системный эффект. Кроме того, был выявлен значимый противовоспалительный эффект Кортексина как на системном уровне, так и в мозге. Также в результате курсового введения препарата значительно снижался уровень IL-1β в крови животных [55]. Идентифицированы три нейронспецифичных белка — молекулярные мишени пептидов Кортексина, взаимодействие с которыми, вероятно, обеспечивает его нейропротективные эффекты: тубулин β5, креатинкиназа типа B и белок 14-3-3 α/β, а также белок цитоскелета актин. Креатинкиназа является ключевым ферментом энергетического метаболизма головного мозга, который нарушен при различных церебральных патологиях. Нейронспецифичный белок 14-3-3 — фактор трансдукции сигнала («молекулярный переключатель»), в частности модулирующий гибель нейронов. Белки цитоскелета (тубулин и актин) обеспечивают нормальное функционирование и целостность нейронов и других клеток головного мозга; нарушение их структуры сопровождает гибель клеток [56]. Описанные эффекты и механизмы действия Кортексина могут значительно уменьшить патологические церебральные изменения у пациентов с СОАС и, таким образом, предотвратить развитие и прогрессирование у них КН.

Заключение

СОАС является одним из широко распространенных заболеваний во взрослой популяции. В последние годы установлено, что СОАС является модифицируемым фактором риска КН, в связи с чем представляет особый интерес в контексте их лечения и профилактики. Патофизиологические механизмы церебральных повреждений при СОАС сложны. В связи с этим комплексная терапия пациентов с СОАС может снизить риск, уменьшить выраженность КН и замедлить их прогрессирование. Применение, наряду с немедикаментозными методами лечения СОАС, препарата с мультимодальным механизмом действия Кортексин, может минимизировать отрицательное воздействие СОАС на когнитивное здоровье пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.