Фибрилляция предсердий (ФП) представляет собой один из наиболее важных и хорошо изученных факторов риска развития ишемического инсульта (ИИ, кардиоэмболический патогенетический подтип). Тяжелая инвалидизация после перенесенного ИИ связана в первую очередь с двигательными расстройствами и когнитивными нарушениями (КН) [1]. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали высокую эффективность антитромботической терапии в качестве средства первичной или вторичной профилактики кардиоэмболического ИИ и соответственно постинсультных КН. Вместе с тем, как свидетельствуют результаты целого ряда современных исследований, существуют и другие, помимо перенесенных острых нарушений мозгового кровообращения, причины формирования КН у пациентов с ФП. В этой связи значительный интерес вызывает проблема вовлечения в патологический процесс мозгового вещества, обусловленного поражением церебральных артерий малого калибра (церебральная микроангиопатия, ЦМА (син.: болезнь мелких церебральных сосудов). Данное предположение получило подтверждение в результате проспективного обсервационного мультицентрового исследования CROMIS-2 (от англ. Clinical Relevance of Microbleeds in Stroke 2), в которое были включены 1102 пациента с ФП, перенесших транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или ИИ, у 271 (24,6%) из которых до развития острого нарушения мозгового кровообращения имелись КН [2]. Авторы установили, что наличие характерных для ЦМА нейровизуализационных маркеров, включая лакунарные инфаркты (ОШ 1,50; 95% ДИ 1,03—1,05; p=0,034), гиперинтенсивность перивентрикулярного (ОШ, 1,38; 95% ДИ 1,17—1,63; p<0,0001) и глубинного (ОШ, 1,26; 95% ДИ 1,05—1,51; p=0,011) белого вещества, а также атрофия медиальных отделов височных долей (ОШ, 1,61; 95% ДИ 1,34—1,95; p<0,0001) оказались ассоциированы с предшествующими КН. Уровень функциональной независимости в повседневной жизни (оценка по шкале Ренкина) через 24 мес был существенно ниже у тех больных с ФП, у которых развитию ИИ предшествовали КН (ОШ, 2,43; 95% ДИ 1,42—4,20; p=0,001). Интересно, что между пациентами с предшествующими КН и их отсутствием не было выявлено различий выраженности атрофии коры больших полушарий, представленности расширения периваскулярных пространств, а также накопления гемосидерина в коре головного мозга (маркер перенесенных микрокровоизлияний вследствие ЦМА). Наличие КН, предшествующих развитию ИИ, сочетание признаков ЦМА и атрофического поражения головного мозга свидетельствуют о том, что формирование КН по крайней мере у части пациентов с ФП, может развиваться вне зависимости от перенесенных ИИ, обусловленных кардиоэмболией.

Механизмы развития КН у пациентов с ФП

Интерес представляет также связь между ФП и ЦМА. На сегодняшний день считается, что комплекс нейровизуализационных изменений, включая симптомные и асимптомные инфаркты головного мозга, гиперинтенсивность перивентрикулярного и глубинного белого вещества и микрокровоизлияния является надежным маркером ЦМА [3]. Также убедительно продемонстрировано, что наличие ЦМА ассоциировано с нарастанием выраженности КН и других неврологические синдромов, в частности, обусловленных поражением двигательных систем (мозжечковой, экстрапирамидной) [4]. Несмотря на то что не всегда существует прямая связь структурных изменений головного мозга, с одной стороны, и выраженности КН и характера их клинических проявлений, — с другой, нейровиуалиационные маркеры ЦМА в целом связаны с имеющимися КН, риском их прогрессирования и, вероятно, могут предполагать недостаточный ответ на проводимую противодементую терапию [5]. Указанные отличия могут быть обусловлены имеющимся у пациента когнитивным ресурсом, генетическими особенностями, обеспечивающими защиту функциональных возможностей головного мозга даже в условиях его структурного повреждения, в частности, за счет компенсаторной реорганизации коннектома и реализации механизмов адаптивной нейропластичности [6, 7].

В качестве основных причин развития ЦМА в настоящее время рассматриваются артериальная гипертензия, сахарный диабет (в первую очередь 2-го типа), амилоидная ангиопатия, некоторые генетически детерминированные синдромы. Вполне вероятно, что существуют общие факторы генетической предрасположенности как к развитию ЦМА, так и ФП, реализующиеся, в частности, за счет большей уязвимости миокарда и мозгового вещества к повреждающему действию артериальной гипертензии и/или гипергликемии. Так, имеются данные о том, что наличие ФП ассоциировано с увеличением объема гиперинтенсивности белого вещества более чем в два раза по сравнению с группой лиц с нормальным ритмом сердца (ОР 2,2; 95% ДИ 1,0—5,2) [8]. Следует отметить, что авторы данного исследования не установили связи между тяжестью поражения белого вещества и количеством и характером перенесенных ранее ИИ. С другой стороны, результаты ряда исследований не смогли подтвердить наличие связи между ФП и выраженностью нейровизуализационных маркеров ЦМА [9]. Такое отсутствие полного соответствия результатов различных исследований представляется вполне ожидаемым, учитывая сложность и разнообразие механизмов формирования ЦМА, проведение исследования с вовлечением различных клинических групп, представителей различных этнических популяций и ряда других факторов.

Особый интерес вызывает проблема такого проявления ЦМА, как церебральные микрокровоизлияния, на течение КН у пациентов с ФП. В значительной степени это обусловлено тем, что основным консервативным способом снижения риска кардиоэмболических осложнений на сегодняшний день является применение антикоагулянтов. Хорошо установлена исключительная важность церебральных микрокровоизлияний в формировании и прогрессировании КН [10]. В результате долгосрочного наблюдения за репрезентативной группой пожилых пациентов (n=500; возраст — 65,6±8,8 года) с нейровизуализационными признаками ЦМА, у которых на момент включения в исследование отсутствовали выраженные КН, было установлено, что именно микрокровоизлияния, локализованные в первую очередь в лобных и теменных долях, вносят основной вклад в формирование и последующее прогрессирование КН [11]. Результаты исследования показали, что пациенты, у которых имелись микрокровоизлияния (10,4% общей выборки) были старше, у них оказались более выраженными изменения глубинного и перивентрикулярного белого вещества, чаще выявлялись лакунарные инфаркты (все отличия носили статистически значимый характер по сравнению с группой больных без микрокровоизлияний; p<0,001). Наличие и количество микрокровоизлияний оказалось статически значимо связанным с показателем глобальной оценки когнитивных функций (β-0,10, p=0,008; β-0,20, p=0,002), скорости выполнения нейропсихологических тестов (β-0,10, p=0,012; β-0,19, p=0,006) и показателей внимания (β-0,10, p=0,02; β-0,205, p=0,001). Авторы не установили соответствующих связей между другими нейровизуализационными проявления ЦМА и результатами выполнения нейропсихологических тестов.

Церебральные микрокровоизлияния наблюдаются при ЦМА различной этиологии, выявляются как при цереброваскулярных, так и при нейродегенеративных заболеваниях. Имеются данные о том, что их расположение преимущественно в белом или сером веществе, количество, размеры, могут представлять собой дифференциально-диагностический критерий этиологической принадлежности ЦМА [12]. Несомненный интерес представляют результаты исследования, полученные при обследовании 158 пациентов с ФП, не переносивших ранее ИИ, и продемонстрировавшие, что с выраженностью КН оказались связанными в первую очередь гиперинтенсивность белого вещества и наличие лакунарных инфарктов и их последствий, но не церебральные микрокровоизлияния и расширение периваскулярных пространств [13]. Результаты исследования (следует отметить, что включены в него были этнические китайцы) подтверждают не только различия роли ФП и ЦМА, которую они играют в развитии КН, но и свидетельствуют о гетерогенности механизмов развития самой ЦМА и ее морфологических проявлений.

Изучению возможных причин развития КН у пациентов с ФП было посвящено исследование, в которое были включены пациенты, перенесшие кардиоэмболический ИИ [14]. Из общей группы включенных в исследование CROMIS-2 пациентов были выделены две группы больных, у которых имелись нейровизуализационные признаки ЦМА (включая амилоидную ангиопатию) без предшествующих КН. У части больных (1-я группа) в острой стадии ИИ имелось ухудшение когнитивных функций, о чем свидетельствовало снижение значений по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (МоСА) менее 26 баллов, которое регрессировало (увеличилось не менее чем на 2 балла) через 12 мес. У больных 2-й группы в острой стадии заболевания также наблюдалось снижение показателей по MoCA-тесту, сопоставимое с таковым у пациентов 1-й группы, однако при последующем наблюдении на протяжении 12 мес улучшение отсутствовало или наблюдалось нарастание КН. Авторы установили, что у пациентов 2-й группы наличие и прогрессирование КН оказалось ассоциировано с высокими значениями индекса церебральной амилоидной ангиопатии (ОШ 4,09, 95% ДИ 1,36—12,33, p=0,012), расширением периваскулярных пространств (ОШ 1,83, 95% ДИ 1,06—3,15, p=0,03), наличием церебральных микрокровоизлияний (ОШ 10,86, 95% ДИ 1,22—96,34, p = 0,03), увеличением суммарной выраженности ЦМА (ОШ 2,91, 95% ДИ 1,23—6,88, p=0,015).

Серьезным является вопрос о связи ФП, асимптомных инфарктов головного мозга и КН. В ходе исследования, посвященного изучению распространенности, морфологических особенностей и факторов риска асимптомных инфарктов головного мозга были проанализированы результаты аутопсии 735 больных, которые умерли вследствие различных заболеваний и у которых отсутствовали анамнестические сведения о перенесенных острых нарушениях мозгового кровообращения [15]. Оказалось, что очаги инфарктов были выявлены у 86 вскрытых (47 женщин, 39 мужчин; средний возраст — 76,3±10,5 года). В среднем у одного пациента было выявлено 2,7±1,5 очага инфаркта, при этом у 47 (54,6%) имелись 3 и более очагов, у 9 (10,5%) —2 очага, у 30 (34,9%) — один очаг. Наличие асимптомных инфарктов оказалось ассоциировано с такими факторами сердечно-сосудистого риска, как ФП, артериальная гипертензия, сахарный диабет, табакокурение (отличия носили статистически значимый характер по сравнению с пациентами, у которых на вскрытии очаги асимптомных инфарктов отсутствовали). Наибольшее количество очагов располагалось в подкорковом белом веществе и в области базальных ганглиев. В последующем было проведено обследование двух групп пациентов с хронической ишемией головного мозга, не переносивших ранее острых нарушений мозгового кровообращения, из которых у 58 (1-я группа), по данным МРТ, имелись очаги асимптомных инфарктов головного мозга, а у 56 (2-я группа) они отсутствовали [16]. У больных 1-й группы достоверно чаще встречались факторы сердечно-сосудистого риска (включая ФП). Результаты нейропсихологического тестирования (МоСА-тест, батарея лобной дисфункции, тест рисования часов) продемонстрировали, что состояние когнитивных функций оказалось хуже у больных 1-й группы (все отличия носили статистически значимый характер).

Вопрос о причинах развития асимптомных инфарктов у пациентов с ФП является достаточно сложным. Вполне вероятно, что по меньшей мере часть из них, имеет кардиоэмболическую природу и непосредственно связана с нарушением сердечного ритма. Вместе с тем следует иметь в виду, что у пациентов с асимптомными инфарктами имелись факторы риска развития ЦМА и многие очаги поражения являлись следствием именно микроангиопатии. В этой связи важным является вопрос о том, представляет ли собой ФП непосредственную причину развития асимптомных инфарктов головного мозга или в данной ситуации она является всего лишь маркером поражения сердечно-сосудистой системы, в том числе головного мозга, повышающего риск развития КН [17]. Так, результаты исследования ASSERT продемонстрировали, что лишь у небольшого числа пациентов с так называемой субклинической формой ФП, у которых развился острый ИИ, нарушения сердечного ритма были зарегистрированы на протяжении одного месяца, предшествовавшего ИИ [18]. Результаты этого исследования дают основания предполагать, что у определенной части больных с ФП как симптомные, так и асимптомные инфаркты мозга имеют неуточненный патогенетический подтип, при этом фокальная ишемия головного мозга может быть обусловлена одновременно несколькими причинами. Так, например, у пациентов с артериальной гипертензией значительно повышен риск развития как ФП, так и церебральной гипертонической микроангиопатии, при этом причиной острых нарушений мозгового кровообращения и соответственно КН, могут оказаться как кардиогенные эмболии, так и нарушения проходимости мелких церебральных артерий другой этиологии.

Вероятной причиной острого и хронического ишемического поражения головного мозга у пациентов с ФП может быть значительное снижение мозгового кровотока в условиях нарушения сердечного ритма и его значительной вариабельности. Вероятной причиной возникновения множественных очагов перенесенной ишемии головного мозга может оказаться сочетание кардиогенных эмболий мелких артерий и эпизодов резкого снижения сердечного выброса и системного артериального давления во время эпизодов пароксизмальной ФП [19]. Очевидно, что риск развития структурного поражения мозгового вещества возрастает при недостаточности компенсаторных механизмов, направленных на поддержание стабильности церебральной гемодинамики при изменениях системной гемодинамики, в частности, процессов ауторегуляции мозгового кровообращения [20]. В нормальных условиях компенсаторное расширение или сужение вне- и внутричерепных артерий в ответ на колебания системного артериального давления обеспечивают постоянство поступления крови в полость черепа, а также перераспределение ее между артериальными системами головного мозга в зависимости от конкретных потребностей ткани в кислороде и глюкозе. При наличии ряда патологических процессов (артериальная гипертензия ЦМА, стенозирующее поражение магистральных артерий головы и пр.) эффективность этих механизмов снижается, мозговой кровоток пассивно следует за уровнем системного артериального давления и может резко падать при эпизодах ФП [21].

Связь между снижением сердечного выброса и риском развития КН у пациентов с ФП, не переносивших острого нарушения мозгового кровообращения, была отмечена и отечественными исследователями [22]. При наблюдении за группой пациентов с ФП практически у всех (94%) были выявлены КН, выраженность которых оказалась ассоциированной со снижением показателей церебральной перфузии. В последующем, после имплантации электрокардиостимулятора, авторы зарегистрировали улучшение показателей центральной гемодинамики — увеличение ударного и минутного объемов, при этом отмечалось значимое нарастание мозгового кровотока. В процессе динамического наблюдения через 3 мес у пациентов было улучшение состояния когнитивных функций, которое заключалось в нарастании объема слухоречевой и зрительной памяти, повышении внимания и др.

В этой связи несомненный интерес представляют результаты исследования, в которое были включены 187 больных, ранее не переносивших ИИ, у ¹/₃ из которых имелась ФП в сочетании с сердечной недостаточностью [23]. Для оценки состояния мозгового кровотока авторы при помощи ультразвуковой допплерографии регистрировали показатели кровотока по средним мозговым артериям. Оказалось, что у больных с ФП при сопоставлении с группой сравнения по результатам обследования (пациенты с нормальным сердечным ритмом), были зарегистрированы достоверно меньшие показатели сердечного выброса, мозгового кровотока, при этом результаты выполнения комплекса нейропсихологических тестов оказались статистически значимо хуже, чем в группе сравнения. Ценность полученных результатов состоит в том, что продемонстрирован еще один механизм развития КН при ФП, обусловленный нестабильностью церебральной гемодинамики в отсутствии окклюзирующего поражения (эмболического, тромботического) церебральных артерий. Вполне вероятно, что более выраженные нарушения церебральной гемодинамики могут наблюдаться у пациентов с сочетанием ФП и стенозирующим поражением (даже гемодинамически незначимым) магистральных артерий головы, нарушениями регуляции системной и церебральной гемодинамики при полинейропатиях с поражением вегетативной иннервации сосудистого русла (диабетическая полинейропатия). Определенную патогенетическую роль может играть имеющееся состояние гиперкоагуляции, возможно, нарушения микроциркуляции [24]. Наличие указанных многообразных механизмов делает еще более сложным выбор терапии, направленной на предупреждение развития и замедление прогрессирования КН у пациентов с ФП.

Одним из аргументов в пользу разнообразия механизмов развития КН у пациентов с ФП, не всегда связанных с кардиоэмболическим синдромом, является неоднородность поражения тех или иных мозговых структур у больных с нарушением сердечного ритма. В частности, значительный интерес представляет вопрос о преимущественной локализации атрофического процесса у больных с различными факторами риска КН, в том числе с ФП. В исследовании, проведенном с применением комплекса методов нейровизуализации (использовались различные модальности МРТ) было продемонстрировано, что у пациентов с ФП имелось более выраженное суммарное уменьшение объема серого вещества больших полушарий головного мозга, при том что объем гиппокампов существенно не отличался от такового в группе сравнения (пациенты с нормальным ритмом сердца, сопоставимые по возрасту с основной группой) [25]. Соответственно в группе пациентов с ФП статистически значимо чаще выявлялись очаги перенесенных ИИ.

С другой стороны, результаты когортного исследования продемонстрировали, что у пациентов с ФП характерным оказалось статистически значимое уменьшение объема энторинальной коры, в частности, медиальных отделов височных долей [26]. Авторы также установили наличие тесной корреляционной связи между выраженностью атрофии указанных отделов головного мозга и снижением качества выполнения стандартного набора нейропсихологических тестов MMSE. В этой связи несомненный интерес представляют результаты исследования, в которое были включены пациенты с ФП (n=122), не переносившие ранее ИИ, у которых при помощи полуколичественного анализа данных МРТ были установлены признаки атрофии гиппокампов, выраженность которой соответствовала имеющимся нарушениями памяти [27]. Важно, что кроме изменений объема гиппокампов у больных с ФП отсутствовали статистически значимые отличия от группы сравнения (n=563) структурных изменений головного мозга, а также выраженности атрофического процесса в других его регионах. Несмотря на существующие данные о повышенном риске поражения гиппокампа у больных с ФП и КН, конкретные механизмы развития такого патологического процесса окончательно не установлены. Обсуждается, в частности, возможная роль комбинации таких факторов, как наличие перенесенных ранее лакунарных инфарктов и микрокровоизлияний, гипоперфузия, в формировании характерного для болезни Альцгеймера (БА) паттерна поражения мозгового вещества [28, 29].

Возможность избирательного распространения атрофического поражения головного мозга у пациентов с ФП представляет несомненный интерес, так как позволяет предположить существование общих механизмов развития поражения миокарда и головного мозга. Важным аспектом связи нейродегенеративного процесса и ФП является развитие острого кардиоэмболического ИИ у пациентов на фоне субклинических или клинических проявлений нейродегенеративного заболевания, в частности, БА. Как свидетельствуют результаты секционных исследований, у 20—40% больных, имеющих убедительные морфологические признаки БА, обнаруживаются очаги перенесенных ИИ. Такие пациенты при жизни, как правило, получают лечение по поводу деменции смешанного типа. Так, при наблюдении группы из 130 пациентов с БА (средний возраст 75,8 года, 68,5% женщин, срок наблюдения — 3,04 года, исходные показатели по опроснику MMSE — 15,3±0,4 балла) было установлено, что перенесенные в период наблюдения ИИ существенным образом осложняли течение БА и изменяли ее клиническую картину, приводя к более ранней инвалидизации и потребности в посторонней помощи [30]. Также важно, что в большинстве исследований, посвященных изучению КН у пациентов с ФП основное внимание уделяется их выявлению, оценке степени тяжести, связи с теми или иными факторами сердечно-сосудистого риска и динамики с течением времени, тогда как характер выявляемых КН и определение их нозологической принадлежности (обусловленность нейродегенеративной или цереброваскулярной патологией) в литературе обсуждается недостаточно.

Вполне закономерным представляется предположение о том, что у больных пожилого возраста, в головном мозге которых уже имеются отложения β-амилоида, нейродегенеративный процесс не всегда достигает степени выраженности, приводящей к развитию клинически значимых КН [31]. В этой ситуации дополнительное поражение вещества головного мозга кардиоэмболическим инфарктом (инфарктами) способно явиться тем разрешающим фактором, который приводит к клинической манифестации КН [32]. Подтверждением гетерогенности КН у пациентов с ФП, а также роли нейродегенеративного процесса в их развитии является тот факт, что при прочих равных условиях у носителей генотипа APOE έ4 риск развития деменции в 6 раз выше, чем у представителей группы сравнения, которые не являются носителями указанного генотипа [33]. КН у таких пациентов могут иметь смешанный характер, а наличие неблагоприятного генотипа способно сделать мозг таких пациентов более уязвимым к тем гемодинамическим условиям, которые способствуют прогрессированию КН у пациентов с ФП.

По всей видимости, поражение вещества головного мозга, связанное непосредственно с ФП или сопутствующими факторами риска (ЦМА, асимптомные инфаркты и пр.), на протяжении определенноого периода времени не достигает той степени выраженности, которая может иметь клинические проявления в виде КН. Возможность более раннего развития КН и их более быстрое прогрессирование с развитием деменции также связана с генетически обусловленной предрасположенностью в отложениях в ткани мозга β-амилоида. Так, было показано, что у пациентов с характерным для БА накоплением β-амилоида (определялся прижизненно с проведением позитронно-эмиссионной томографии с Питсбургской субстанцией) после перенесенного ИИ или ТИА КН на протяжении 3 лет становились более выраженными, чем у пациентов группы сравнения, которые также перенесли ИИ/ТИА, но не имели признаков аномального отложения β-амилоида [34]. Вероятность развития деменции оказалась повышенной не только у тех больных, которые перенесли обширный каротидный ИИ, но и у пациентов с ТИА/каротидным ИИ с полным регрессом неврологического дефицита. Результаты данного исследования не только подтверждают роль генетической предрасположенности к развитию КН, но и свидетельствуют о ее значимости в определении ответа головного мозга на его структурное повреждение.

Одним из возможных механизмов, обеспечивающих связь развития КН и ФП, может являться процесс воспаления, в частности, воспаление низкой интенсивности, ассоциированное с возрастом, а также воспаление вследствие сопутствующих состояний и заболеваний [35]. Наличие воспалительного компонента может являться объяснением связи повышенного риска развития как КН, так и ФП у пациентов с метаболическим синдромом, избыточной массой тела и др. [36]. Достаточно сложной представляется связь между ФП и развитием КН у пожилых пациентов. Несмотря на то что распространенность как ФП, так и КН нарастает с возрастом, а также существование общих факторов риска, однозначного ответа на вопрос о роли ФП как основной причины развития КН у пожилых пациентов не получено. Так, результаты анализа серии исследований не позволили установить существование прямой причинно-следственной связи между ФП и развитием КН у пациентов в возрасте старше 80 лет [37]. Не вызывает сомнения, что у части пожилых пациентов с ФП КН обусловлены в первую очередь перенесенным ИИ. Вместе с тем развитие и прогрессирование КН даже у пациентов с перенесенным нетяжелым (неинвалидизирующим) ИИ, их быстрое прогрессирование, наличие признаков поражения головного мозга, непосредственно не связанного с ФП (нейровизуализационные маркеры ЦМА) позволяют говорить об относительно независимом течении двух патологических состояний (ФП и КН) у значительной части больных.

Профилактика ИИ и КН у пациентов с ФП

Высокая эффективность применения антикоагулянтов в качестве средств снижения риска системных эмболий, в частности, кардиоэмболического ИИ, убедительно доказана в ходе многочисленных рандомизированных клинических исследований, что получило свое отражение в современных клинических рекомендациях по ведению такого типа пациентов. Разработаны и внедрены в клиническую практику методы снижения риска кардиоэмболического ИИ, характеризующиеся приемлемым риском развития побочных эффектов, с учетов индивидуальных особенностей пациента. Относительно менее изученным является вопрос о возможности снижения риска развития КН и деменции у больных с ФП вследствие приема антикоагулянтов. Учитывая значительную мощность (444 106 пациентов, включенных в регистр), несомненный интерес представляют результаты исследования, в которое были включены пациенты с ФП, изначально не имевшие КН или деменции [38]. Как показали результаты проспективного наблюдения, у пациентов, получавших адекватную антикоагулянтную терапию, риск развития деменции оказался на 29% ниже по сравнению с больными, не получавшими адекватную терапию (ОР 0,71; 95% ДИ 0,68—0,74). Следует отметить, что только единичные публикации, обладающие достаточной мощностью, основанные на результатах популяционных исследований были посвящены изучению возможности предупреждения развития деменции у пациентов с ФП [39, 40]. В указанные исследования были включены преимущественно пациенты старших возрастных групп, при этом только в одном из них был сделан однозначный вывод о том, что применение пероральных антикоагулянтов у пациентов в возрасте старше 75 лет с ФП оказывает достоверно более выраженный эффект в отношении предупреждения развития деменции по сравнению с антитромбоцитарной терапией [41]. По мнению авторов указанного исследования, проводимая лекарственная терапия продемонстрировала свою эффективность в отношении суммарных показателей когнитивного снижения и была связана с уменьшением риска наступления деменции у значительной части пациентов.

В результате проведенного популяционного исследования была продемонстрирована способность пероральных антикоагулянтов снижать риск развития деменции, но не додементных КН (в соответствии с дизайном исследования влияние антикоагулянтной терапии на развитие мягких и умеренных КН не оценивалось) [42]. Выводы этого исследования в полной мере соответствуют рекомендациям Европейского кардиологического общества о необходимости назначения пациентам с ФП исключительно антикоагулянтов, которые рассматриваются в качестве препаратов первой линии для снижения риска системных артериальных эмболий, но не антиагрегантов. Результаты аналогичных масштабных исследований также смогли подтвердить защитный эффект антикоагулянтов в отношении риска развития КН и деменции у значительной части пациентов с ФП. Так, в результате анализа регистра пациентов с ФП (Швеция) было убедительно показано, что наличие ФП достоверно связано с повышением риска развития КН, при этом повышение риска в большей степени наблюдалось у тех пациентов, которые не получали систематической антикоагулянтной терапии [38].

Изучение вопросов вторичной профилактики кардиоэмболического ИИ показало, что применение антикоагулянтов способно не только снизить риск развития ИИ, но и уменьшить число пациентов с постинсультной деменцией [41, 43]. Намного менее изученным является вопрос о том, насколько систематический прием антитромботических препаратов способен повлиять на риск развития КН у пациентов с ФП, ранее не перенесших ИИ. В этой связи несомненный интерес представляют результаты ретроспективного исследования, проделанного на основе популяционного регистра случаев инсульта в Швеции. Авторы исследования смогли установить, что применение антикоагулянтов у пациентов с ФП позволяет снизить риск развития не только острого ИИ, но и деменции. Вместе с тем, принимая во внимание методологические сложности организации такого рода исследования, в частности потребность в длительном наблюдении за достаточно большой когортой пациентов, отмечается острая потребность в проведении таких исследований [25]. Получены также данные, что систематическое применение антикоагулянтов у пациентов с ФП позволяет снизить вероятность развития тяжелых КН и деменции примерно на 54%. При этом непременным требованием является именно регулярный прием антикоагулянтных препаратов. По мнению авторов исследования, протективный эффект терапии в отношении риска развития деменции не связан со снижением вероятности развитии кардиоэмболического ИИ.

Важным результатом исследований последних лет явилось установление значительного влияния приема пероральных антикоагулянтов — прямых ингибиторов тромбина или Ха-фактора не только на риск возникновения системных кардиоэмболических осложнений, но и на вероятность развития деменции, в частности, обусловленной развитием кардиоэмболического ИИ. Так, сравнению эффективности варфарина и прямых ингибиторов тромбина или Ха-фактора было посвящено исследование, в которое по методу «случай—контроль» были отобраны 5254 пациента с ФП, которые получали ту или иную терапию [39]. При контрольном обследовании уже через 243 дня было установлено, что применение прямых ингибиторов тромбина сопровождалось значительно меньшим риском развития тяжелых КН, чем применение варфарина (0,3 и 0,7%; p=0,03). Выраженность положительного эффекта в отношении предупреждения КН в целом соответствовала степени снижения риска развития ИИ.

Сопоставимые результаты были получены в итоге ретроспективного когортного исследования (Великобритания, 2000—2017 гг.) [44], в которое были включены 84 521 больной с ФП без КН, из них 35 245 получали оральные антикоагулянты (антагонисты витамина K или прямые оральные антикоанулянты), 29 282 — антиагреганты и 49 276 не получали антитромботической терапии. После 5,9 лет наблюдения у 5295 больных развились КН/деменция. Применение оральных антикоагулянтов сопровождалось меньшим риском развития КН по сравнению с больными, не получавшими терапии (ОР 0,90; 95% ДИ 0,85—0,95; p <0,001) или получавшими антиагреганты (ОР 0,84; 95% ДИ 0,79—0,90; p<0,001). Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что прием антикоагулянтов снижает риск развития КН у больных с ФП, но данных о преимуществах того или иного класса препаратов недостаточно.

Если возможность снижения риска развития КН и деменции у значительной части пациентов с ФП за счет применения антикоагулянтов на сегодняшний день в целом считается доказанной, то более сложным остается вопрос об эффективности и безопасности проведения такого рода терапии у пациентов с ФП и сформировавшейся деменцией. Изучению этого вопроса было посвящено популяционное исследование, в которое были включены 2399 пожилых пациентов с ФП и КН, которым впервые были назначены прямые пероральные антикоагулянты (42%) или варфарин (58%) [33, 45]. Оказалось, что в обеих группах риск развития ТИА, ИИ и системных эмболий оказался идентичным, количество интракраниальных кровоизлияний оказалось ниже у больных, получавших пероральные антикоагулянты (ОШ 0,27, 95% ДИ 0,08—0,86; абсолютная разница рисков (АРР) –5,2, 95% ДИ 6,5, –1,0, на 1000 чел/лет). С другой стороны, у пациентов, получавших варфарин, реже встречались желудочные кровотечения (ОШ 2,11, 95% ДИ 1,30—3,42; АРР 14,8, 95% ДИ 4,0—32,4, на 1000 чел/лет), а также была ниже смертность, обусловленная различными причинами (ОШ 2,06, 95% ДИ 1,60—2,65; АРР 53,0, 95% ДИ 30,2—82,8 на 1000 чел/лет). Учитывая полученные сведения о различном распределении рисков кровотечений различной локализации, авторы не исключают возможной роли неоднородности включенных в исследование больных, что требует проведения дальнейших исследований. Следует также отметить, что не учитывались такие факторы, как степень КН, организация повседневной помощи больным, контроль приема препаратов, степень риска падений, способные ограничивать проведение эффективной терапии у пациентов с деменцией.

Существует ряд сложностей проведения антитромботической терапии у пациентов с ФП с КН, в частности, наличие развернутой деменции требует осмотрительного отношения к началу проведения антикоагулянтной терапии [46], при этом отсутствие лечения у пациентов с ФП, перенесших ИИ, приводит к практически двухкратному повышению риска наступления повторного ИИ и фатального исхода. Требует изучения вопрос о том, какой уровень КН является противопоказанием (в том числе относительным) для проведения антикоагулянтной терапии. В целом для пациентов с грубыми КН (деменция), нуждающимися в постоянном приеме лекарственных препаратов с целью предупреждения повторного ИИ, характерна низкая частота применения не только антикоагулянтов, но и антигипертензивных препаратов (ОШ 0,57, 95% ДИ 0,49—0,67) и статинов (ОШ 0,57, 95% ДИ 0,50—0,66) (национальные регистры SveDem и Riksstroke, 2007—2014 гг., Швеция) [47].

Серьезной проблемой, ограничивающей эффективность антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП, является ее недостаточно частое назначение у пациентов наиболее старших возрастных групп [45, 48]. Это обусловлено рядом причин, включая невысокую приверженность систематическому лечению у такого контингента пациентов, а также с необходимостью постоянного мониторирования показателей гемостаза при применении препаратов — антагонистов витамина K (варфарин и его аналоги). Вполне вероятно, что более широкое применение пероральных антикоагулянтов — неантагонистов витамина K, не требующих контроля состояния показателей системы гемостаза, окажется способным повысить приверженность проводимой терапии и в полной мере реализовать протективный эффект указанных препаратов в отношении предупреждения постинсультной деменции [24].

В целом отсутствие антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП является причиной неблагоприятного течения заболевания и высокого риска развития кардиоэмболических осложнений. Так, в одно из исследований были включены 16 696 пациентов с ФП, изначально получавших антагонисты витамина K (среднее значение CHA₂DS₂-VASc — 4,3 балла), среди которых 489 перенесли ИИ/ТИА; группу сравнения составили 2137 человек [49]. По сравнению с пациентами, принимавшими варфарин, избыточное количество эпизодов острой церебральной ишемии у больных, прекративших лечение в течение первого года после установления диагноза ФП, составило 2,29 (95% ДИ 0,98—3,90) на 100 чел/лет или один дополнительный случай ИИ/ТИП на 43 пациента в год. У больных, прекративших антикоагулянтную терапию более чем через один год, дополнительное число ИИ/ТИА составило 1,43 (95% ДИ 0,97—1,88) на 100 чел/лет или один дополнительный случай ИИ/ТИА на 70 пациентов в год. Полученные данные подтверждают более высокий риск цереброваскулярных осложнений у пациентов с ФП, не получающих антикоагулянтной терапии (в том числе и тяжелой деменции), который особенно высок в первый год после выявления ФП.

Решению проблемы недостаточной приверженности систематической антитромботической терапии может способствовать изучение факторов, снижающих ее. С этой целью был проведен ретроспективный анализ баз данных пациентов (Hospital Episodes Statistics и Clinical Practice Research Datalink), задачей которого явилось изучение факторов, связанных с отсутствием назначения пероральных антикоагулянтов у пациентов, страдающих деменцией с впервые выявленной неклапанной ФП [50]. Всего в исследование были включены 1090 пациентов (средний возраст которых составил 84,9 года, 42,6% мужчин, 397 (36,4%) из которых были назначены антикоагулянты, 693 (63,6%) антикоагулянты не получали на протяжении 12 мес после выявление ФП), у 97% средние значения по шкале CHADS-VASc оказались >2. Пациентами, не получавшими антикоагулянты, чаще оказывались женщины, они имели меньшую массу тела, ранее перенесли желудочно-кишечное кровотечение и/или имели поражение желудочно-кишечного тракта, принимали нестероидные противовоспалительные препараты. С неназначением антикоагулянтов оказались ассоциированы эпизоды падений в анамнезе (ОР=0,76; 95% ДИ 0,58—0,98), предшествующее большое кровотечение (ОР=0,56; 95% ДИ 0,43—0,73), постоянное проживание в учреждениях по уходу (ОР=0,47; 95% ДИ 0,30—0,74). Наличие этих факторов может объяснить отсутствие антитромботической терапии, однако позволяет считать, что учет факторов риска осложнений терапии и их коррекция способны сделать терапию более распространенной и безопасной.

Учитывая несомненную пользу от применения антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП в отношении снижения риска развития кардиоэмболического ИИ и связанной с ИИ деменции, следует иметь в виду, что у ряда больных, получающих антикоагулянты и не перенесших симптомного внутричерепного кровоизлияния, возможно развитие асимптомных церебральных микрокровоизлияний, ассоциированных с повышенным риском развития в последующем как крупных внутричерепных кровоизлияний, так и КН [24]. Наличие церебральных микрокровоизлияний представляет собой важный фактор риска формирования КН. Несмотря на то что их развитие не имеет причинно-следственной связи с поражением миокарда и ФП, существуют данные об ассоциации церебральной микроангиопатии и нарушений сердечного ритма, о существовании общих факторов риска их развития [51]. Очевидно, что применение адекватной антитромботической терапии в этой ситуации не способно снизить риск развития КН, их возникновения или прогрессирования, что является основанием для поиска других способов лечения. Имеются отдельные сообщения о применении препаратов, оказывающих положительное воздействие на метаболизм головного мозга в составе комплексной терапии пациентов с ФП с целью предупреждения КН или уменьшения степени их выраженности [52]. К сожалению, несмотря на обнадеживающие результаты ряда из них, мощность таких исследований недостаточна для того, чтобы сделать однозначный вывод об их эффективности и сформулировать клинические рекомендации по их практическому применению.

Заключение

Таким образом, на сегодняшний день не вызывает сомнения существование тесной связи между наличием у пациента ФП и повышенным риском развития КН. Регулярное применение антикоагулянтов у пациентов с ФП позволяет снизить риск развития кардиоэмболического ИИ и связанных с ним КН и деменции. Вместе с тем проведение антитромботической терапии способно обеспечить снижение риска связанных с кардиоэмболическим синдромом осложнений. Серьезной клинической проблемой остается ведение пациента с ФП, страдающего церебральной микроангиопатией с имеющимися микрокровоизлияниями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.