В настоящее время постковидный синдром (ПКС) широко распространен в популяции. В клинической картине ПКС возможно преобладание нейрокогнитивных («туман в голове», потеря внимания, головокружение), вегетативных (тахикардия, боль в груди, учащенное сердцебиение) проявлений, фибромиалгического синдрома, синдрома хронической усталости и др. По длительности клинических проявлений ПКС разделяется на потенциально связанный с инфекцией (до 4–5 нед), острый (с 5-й по 12-ю неделю), длительный (с 12-й по 24-ю неделю) и стойкий (более 24 нед) [1, 2].

Патогенез ПКС многофакторный, ключевую роль играют хроническое воспаление и гипоксия, которые ведут к нарушению тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в клетках и могут являться причиной когнитивных нарушений и других симптомов. Персистирование симптомов поражения ЦНС связывают с иммунным ответом глиальных клеток, которые могут в течение длительного времени выделять провоспалительные цитокины (интерлейкины (ИЛ)-6, -12, -15, фактор некроза опухоли-α) [3]. Факторами риска развития когнитивных нарушений при ПКС являются повышенные концентрации С-реактивного белка и ИЛ-6 [4].

Одним из ведущих проявлений ПКС считается дисрегуляция симпатических или парасимпатических компонентов вегетативной нервной системы (ВНС), проявляющаяся рядом симптомов: ортостатической непереносимостью, колебаниями АД, нарушениями работы органов желудочно-кишечного тракта, терморегуляции и потоотделения, интолерантностью к физическим нагрузкам [5, 6]. На данный момент не установлено, связано ли развитие дисрегуляции с прямым действием вируса на ВНС или является следствием постинфекционных процессов иммунной природы [7]. В патогенезе данной симптоматики могут быть задействованы аутоиммунные механизмы, включая выработку антител к α- и β-адренорецепторам, M-холинергическим рецепторам, рецепторам ангиотензина-II и эндотелина-A, и развитие нейропатии тонких волокон [5].

Было высказано предположение, что симптомы ПКС могут быть связаны с поражением ВНС, проявляющимся в развитии долговременного синдрома ортостатической интолерантности, который развивается при гиперактивации симпатической нервной системы. При данном синдроме выделение катехоламинов вызывает тахикардию, а также активизирует продукцию ИЛ-6 и других цитокинов, усиливая воспалительный процесс. Вегетативные нарушения у пациентов с ПКС во многом напоминают симптомы у больных, перенесших некоторые другие вирусные инфекции (например, грипп, ВИЧ-инфекцию, вирус папилломы человека, а также герпетическую инфекцию, к примеру вирус Эпштейна—Барр), что, возможно, говорит об общности патологического процесса в этих случаях [4, 7].

Одним из информативных способов оценки работы ВНС, а значит, и выявления возможной дизавтономии при ПКС, является изучение вариабельности ритма сердца (ВРС) методом кардиоинтервалографии с помощью аппаратно-программного комплекса ВНС-Спектр («Нейрософт», Иваново): дает возможность оценить функциональные возможности и адаптационные резервы организма пациента, баланс ВНС и характер нейрогуморальной регуляции [8]. Метод позволяет определить выраженность дисрегуляции ВНС при ПКС. С помощью оценки ВРС можно не только проводить контроль состояния больного, но и оценить эффективность терапии в динамике.

Цитофлавин (ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Санкт-Петербург), четырехкомпонентный нейропротектор, состоящий из двух метаболитов (янтарной кислоты (в виде Na,N-метилглюкаммония сукцината) и инозина) и из двух коферментов (рибофлавина (витамин B₂) и никотинамида (витамин PP)). Янтарная кислота, являясь антиоксидантом, инактивирует пероксидазы в митохондриях и повышает активность NAD-зависимых энзимов. При этом никотинамид и рибофлавин усиливают действие янтарной кислоты. Помимо этого, никотинамид является мощным модулятором ряда провоспалительных цитокинов. Инозин подавляет продукцию воспалительных цитокинов, ингибирует выработку в иммуностимулированных макрофагах и клетках селезенки провоспалительных цитокинов. Препарат оказывает положительное влияние на энергетические процессы в клетке, корректируя митохондриальную дисфункцию и стимулируя систему антиоксидантной защиты. Он также активирует внутриклеточный синтез белка, способствует утилизации глюкозы, жирных кислот и ресинтезу в нейронах ГАМК через шунт Робертса. Цитофлавин хорошо зарекомендовал себя в лечении хронической ишемии головного мозга I–II стадии, астенического синдрома, острого нарушения мозгового кровообращения, энцефалопатий различного генеза (токсическая, постгипоксическая) и последствий нарушения мозгового кровообращения [9, 10]. Он эффективен в лечении головных болей напряжения и когнитивных нарушений — у больных было отмечено снижение интенсивности цефалгий, улучшение памяти и внимания [9]. Положительный опыт применения препарата у больных с COVID-19 на раннем этапе реабилитации проявлялся выраженным регрессом астенической симптоматики с коррекцией нейромедиаторных нарушений, повышением реабилитационного потенциала и толерантности к физическим нагрузкам [11]. В связи с этим представляет интерес возможность применения Цитофлавина у пациентов с ПКС. В качестве иллюстрации приводим собственное клиническое наблюдение.

Пациентка 25 лет, проживает в Амурской области, в феврале 2022 г. перенесла COVID-19 в среднетяжелой форме после чего стала отмечать слабость, «мозговой туман», нарушение концентрации внимания, боль в суставах и сухожилиях, головные боли, снижение давления до 86/50 мм рт.ст. По результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (февраль 2022 г.) была выявлена дневная тахикардия (средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) 107 в 1 мин), регистрировались наджелудочковые аритмии (5 за день). Толерантность к физической нагрузке (подъем по лестнице — нагрузка мощностью 103 Вт) выше средней, уровень адаптации QT к ЧСС — как гиперадаптивный, коэффициент линейной регрессии (Slope QT/RR) за время обследования 0,31. Также была проведена оценка ВРС, которая выявила повышение представленности низкочастотных (LF=1398) и очень низкочастотных (VLF=1092) волн и повышение коэффициента соотношения симпатических и парасимпатических влияний (LF/HF=3,71), что свидетельствовало об активации симпатической нервной системы и гуморально-метаболических механизмов в регуляции сердечного ритма. При выписке из стационара в марте 2022 г. в клиническом анализе крови отмечались повышение уровня гемоглобина в крови (150 г/л при норме для женщин до 140 г/л), понижение уровня витамина D (13,9 нг/мл при норме 30—50 нг/мл).

При поступлении в Клинику высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова пациентка предъявляла жалобы на сохраняющуюся слабость, головные боли, нарушение концентрации внимания («мозговой туман»), боли в суставах и сухожилиях и снижение артериального давления. На момент осмотра артериальное давление составляло 120/90 мм рт.ст., ЧСС — 89 уд/мин.

Данные неврологического осмотра при поступлении: сознание ясное, соответствует возрасту и психическому развитию. Поведение активное. Менингеальных симптомов нет. Головных болей, судорог не отмечается. Походка без патологии. Острота зрения в норме, цвет склер в норме. Острота слуха в речевом диапазоне, со слов пациентки, не снижена. Черепные нервы без патологии. Глотание не изменено. Язык по средней линии, без девиаций. Движение глаз без особенностей, нистагмов нет. Лицо симметричное, парезов и болевых синдромов не отмечается. Мышечная сила D=S, симметричная в конечностях, 5 баллов. Фасцикуляций не выявлено; атрофий нет; тургор мышц в норме. Непроизвольных движений не выявлено. Амплитуда произвольных движений не изменена. Нарушения поверхностной тактильной и болевой чувствительности нет. Нарушений глубокой чувствительности не выявлено. Глубокие рефлексы D=S, симметричные, низкие. Вибрационная чувствительность в норме. Тазовых нарушений, со слов пациентки, не отмечается. Координаторные пробы без патологии.

Пациентке был поставлен основной диагноз «состояние после перенесенного COVID-19». Осложнения и коморбидные состояния выявлены не были.

В день обращения пациентке было проведено исследование ВРС с помощью АПК ВНС-Спектр. Были выявлены усиленное влияние ВНС на синоатриальный узел сердца (SDNN — 224 мс; pNN50% — 56,4), высокая общая активность нейрогуморальных регуляторных влияний на сердце (TP — 57 204 мс²). Были повышены как высокочастотные волны (HF — 2934 мс²), так и низкочастотные (LF — 1984 мс²), но более всего были повышены очень низкочастотные волны (VLF — 52 286 мс²). Если же говорить о вкладе той или иной частоты в регуляцию ритма сердца, то доля высоко- и низкочастотных волн была снижена (HF%=5,1; LF%=3,5), а очень низкочастотных — резко повышена (VLF%=91,4), что свидетельствовало о повышенном вкладе в регуляцию сердечного ритма именно гуморально-метаболических механизмов, а значит, в данном случае можно говорить о значительном снижении адаптационных резервов организма. Значения коэффициента K30:15, зарегистрированные после вставания при проведении ортостатический пробы, характеризующего активность парасимпатического отдела ВНС, оказались снижены (K30:15=0,54), что говорит о парадоксальной реакции организма на ортостатическую пробу и пониженном вкладе ПНС в регуляцию ритма сердца.

Совокупность клинико-инструментальных данных позволила предположить, что у пациентки на фоне перенесенного COVID-19, сыгравшего роль стресс-фактора, ухудшилось функциональное состояние организма, уменьшились адаптивные резервы и нарушился баланс влияний парасимпатической и симпатико-адреналовой систем на регуляцию сердечного ритма, что было расценено как развитие дизавтономии.

Пациентке было проведено тестирование для оценки выраженности астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI), тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depressive Scale, HADS), вегетативной дисфункции (Composite Autonomic Symptom Scale-31, COMPASS-31). По результатам тестирования: по шкале MFI пациентка набрала 57 баллов (выраженная астения); по разделу тревожности шкалы HADS — 13 баллов (клинически выраженная тревожность), по разделу депрессии — 11 баллов (субклинически выраженная депрессия); по шкале COMPASS-31 — 46 баллов (выраженная вегетативная дисфункция). Исходя из полученных результатов обследования пациентке был назначен цитофлавин по двухступенчатой схеме: 10,0 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 10 дней с последующим переходом на таблетированную форму (по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 дней).

После курса лечения были проведены повторные исследование ВРС и тестирование. По результатам кардиоинтервалографии выявлена положительная динамика показателей: снижение до нормальных значений влияния ВНС на синоатриальный узел сердца (SDNN=46 мс, pNN50%=35,2) и общей активности регуляторных механизмов (TP=2070 мс²). Резко снизились абсолютные значения и процентный вклад в регуляцию ритма сердца VLF — 477 мс² (VLF% — 23,0). Также снизились абсолютные значения LF (323 мс²) и HF (1271 мс²), а их процентный вклад в регуляцию, напротив, возрос (HF% — 61,4; LF% — 15,6). Эти данные говорят о том, что возросла активность системы «быстрого реагирования» — ПНС, что и должно наблюдаться в норме, а вклад более медленной и при этом менее эффективной системы гуморально-метаболической регуляции снизился. Коэффициент K30:15 также пришел к норме (K30:15=1,55), что свидетельствует о достаточной активности периферического отдела ВНС и нормальной реакции организма на ортостатическую пробу.

Результаты тестирования также показали положительную динамику симптоматики: по шкале тревожности HADS — снижение до 5 баллов, депрессии — до 1 балла; по шкале COMPASS-31 — до 33 баллов. Значение по шкале MFI составило 60 баллов, что существенно не отличалось от исходного уровня.

Обсуждение

Таким образом, представлено клиническое наблюдение пациентки со стойким (более 6 мес) ПКС и признаками когнитивных (жалобы на слабость, головные боли, нарушение концентрации внимания, «мозговой туман») и вегетативных (снижение АД, эпизоды тахикардии и наджелудочковой аритмии и др.) нарушений. За месяцы, предшествующие настоящему обследованию, отмечено нарастание нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение уровня HF с 376 до 2934 мс², LF — с 1398 до 1984 мс² и VLF — с 1092 до 52 286 мс². Кроме того, проведенное тестирование выявило признаки выраженной астении (по шкале MFI), клинически выраженную тревожность и субклинически выраженную депрессию (по шкале HADS) и выраженную вегетативную дисфункцию (по шкале COMPASS-31).

Исходя из полученных результатов обследования, пациентке был назначен Цитофлавин, препарат с доказанным положительным влиянием на энергетические процессы в клетке, способствующий коррекции митохондриальной дисфункции и стимулирующий систему антиоксидантной защиты. Использовалась двухступенчатая схема приема: 10,0 мл внутривенно капельно в разведении 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 10 дней с последующим переходом на таблетированную форму (по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 дней). Пациентка хорошо перенесла терапию в полном объеме.

После окончания лечения было проведено повторное обследование, выявившее улучшение ряда данных: снижение до нормальных значений влияния парасимпатического отдела ВНС на синоатриальный узел сердца и общей активности регуляторных механизмов. Значимо снизился уровень очень низкочастотных волн, абсолютного значения низкочастотных и высокочастотных волн, а их процентный вклад в регуляцию возрос, что говорит о возрастании активности парасимпатического отдела ВНС и соответствует нормальным показателям. При тестировании также выявлена нормализация показателей «тревожность» и «депрессия» (по шкале HADS) и уровня вегетативной дисфункции (по шкале COMPASS-31). При этом существенных изменений показателей уровня астении (по шкале MFI) не отмечено.

Заключение

Применение Цитофлавина по двухступенчатой схеме (10,0 мл в/в капельно в разведении 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 10 дней с последующим переходом на таблетированную форму (по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 дней) у пациентки со стойким ПКС и выраженными вегетативными и когнитивными нарушениями показало эффективность, проявляющуюся в улучшении показателей ВРС и уменьшении выраженности депрессии, тревожности и вегетативной дисфункции. Полученные результаты могут послужить основанием для дальнейших исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.