Согласно Руководству по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-5) тардивная дискинезия (ТД) — это непроизвольные атетоидные или хореиформные движения, как правило, языка, нижней части лица и челюсти, а также конечностей (иногда вовлекащие мышцы глотки, диафрагмы или туловища), продолжающиеся не менее нескольких недель и развивающиеся в связи с применением нейролептических препаратов в течение как минимум нескольких месяцев [1]. Другая, дополняющая предыдущую, дефиниция характеризует позднюю дискинезию или ТД как стойкие, иногда необратимые непроизвольные неритмичные повторяющиеся быстрые насильственные движения в области лица или конечностей, возникшие через 3 мес после лечения антагонистами дофаминовых рецепторов (ДАР) у пациентов среднего возраста, или через 1 мес у больных старше 60 лет [2].

Тардивная дискенезия была впервые описана в 1957 г., через 5 лет после появления хлорпромазина, когда у пациента, получавшего лечение в течение 2—8 нед возникли букко-оральные гиперкинезы, сохранившиеся после отмены препарата [3]. Термин «поздняя дискинезия» первоначально был предложен A. Faurbye и соавт. [4] для описания отсроченных стойких ритмичных стереотипных движений после воздействия блокаторов ДАР (БДАР) [4]. Первоначальные исследования ТД были сосредоточены на воздействии антипсихотиков (АП, нейролептики), позднее в список БДАР были включены противорвотные и противокашлевые средства, также способные вызывать острые и тардивные расстройства движения. Первые феноменологические описания характеризовали ТД как непроизвольные движения, вовлекающие в основном область лица, периоральную область и язык (оробукколингвальные дискинезии [ОБЛД]) (позже классифицированные как стереотипии). С течением времени феноменология ТД постепенно расширилась, включив другие моторные и немоторные проявления: акатизию, хорею, миоклонус, тики, тремор, паркинсонизм и нарушения походки, а также дистоническое отклонение глазных яблок, дискинезии дыхания и различные сенсорные симптомы [2, 5—7].

Проявления ТД могут варьировать от легких, едва заметных орофациальных движений или чувства раздражения, или жжения во рту или в области гениталий до инвалидизирующего и потенциально опасного для жизни состояния, вызывающего тяжелые физические, психические нарушения, расстройство социального функционирования [8—10]. Примерно 2/3 пациентов не замечают непроизвольные движения, остальные пациенты сообщают о том, что эти движения беспокоят и смущают их, проявляя признаки эмоционального и физического расстройства [11]. Из наиболее серьезных, угрожающих жизни форм ТД следует сказать о дистоническом статусе [9] и злокачественном нейролептическом синдроме [12, 13]. В целом ТД ассоциирована с более высокой смертностью среди психиатрических пациентов [13].

Распространенность ТД уточнялась с течением времени [14]. Результаты анализа публикаций в период с 1959 по 1979 г. позволили установить распространенность ТД на уровне 15% среди пациентов, которым назначались АП первого поколения (АП1) [15]. Спустя 10 лет был представлен более высокий показатель распространенности — около 24% [16]. Авторы оценили риск персистирующей ТД примерно в 50% после 10 лет лечения БДАР. Метаанализ 41 исследования, включивший публикации, начиная с 2000 г., касался распространенности ТД при одновременном лечении АП1 и/или АП второго поколения (АП2) [17]. Значимо меньший показатель распространенности ТД (2%) был выявлен у пациентов, получавших АП2 по сравнению с АП1 (30%).

Ожидалось, что АП2 будут оказывать меньше экстрапирамидных побочных эффектов, включая преципитацию ТД, по сравнению с АП1, особенно в сравнении с галоперидолом. Тем не менее преимущества АП2 в отношении риска развития ТД по-прежнему противоречивы. В одном крупном рандомизированном контролируемом исследовании сообщалось об одинаковой частоте развития ТД при лечении АП1 и АП2 [18]. Другой метаанализ оценил риск ТД как более низкий для АП2, чем для АП1 [19]. Безусловно, группа АП2 неоднородна и различается по риску вызывать экстрапирамидные побочные эффекты, включая ТД. Известно, что применение клозапина связано с меньшим риском развития экстрапирамидных нежелательных явлений (НЯ), тогда как луразидон, рисперидон и палиперидон обладают гораздо более высоким риском [20]. Имеют значение антагонизм к 5-HT2A, быстрая диссоциация с рецептором D2 (АП2) и частичный агонизм к рецепторам D2 и 5HT1A для арипипразола, а также брекспипразола (антипсихотики 3 поколения, АП3) [21]. Прогноз риска развития ТД может зависеть и от других факторов (роли глутатиона, полиморфизма гена дофаминовых рецепторов) [22, 23].

Хотя существует некоторое снижение риска развития ТД при применении АП2 по сравнению с АП1, не вызывает сомнения, что все нейролептики, включая АП2, могут быть связаны с развитием ТД и могут существовать и другие факторы, связанные с развитием ТД. «Тардивный» означает «отсроченный», поскольку проявляется у пациентов, получавших длительный период времени АП или другие БДАР. Тем не менее соотношения между воздействием нейролептиков и уязвимостью в отношении к ТД различно [24, 25].

Факторы риска развития ТД можно подразделить на модифицируемые и немодифицируемые. Модифицируемые факторы включают тип БДАР, более высокую кумулятивную дозу нейролептика, острую дистоническую реакцию в анамнезе, сахарный диабет, курение и злоупотребление алкоголем/наркотиками. К немодифицируемым факторам относятся пожилой возраст, женский пол, белое и африканское происхождение, умственная отсталость, расстройства настроения и генетические различия в метаболизме нейролептиков [26—29]. В дополнение к сказанному результаты анализа данных 189 415 пациентов, получавших нейролептики, в качестве предикторов развития ТД показали наличие диагноза шизофрении, биполярных или родственных расстройств [30]. Антихолинергические препараты (например, бипериден, тригексифенидил) часто назначаемые совместно с нейролептиками, чтобы уменьшить или предотвратить лекарственные двигательные расстройства, не только не улучшают прогноз в отношении ТД, но, по имеющимся данным, даже могут ускорить появление или ухудшить их течение [31, 32].

За последние 20 лет наблюдается непропорциональное увеличение использования нейролептиков, вероятно, вследствие новых показаний к применению некоторых из них в качестве дополнительных средств для лечения большого депрессивного расстройства, а также применение этих препаратов не по прямому назначению у детей, пожилых людей и лиц с нарушениями сна [33, 34]. К препаратам, которые могут вызывать ТД, также относятся противорвотные средства (метоклопрамид, прохлорперазин и прометазин), литий, ингибиторы обратного захвата серотонина (дулоксетин и циталопрам), трициклические антидепрессанты (амоксапин и амитриптилин) и блокаторы кальциевых каналов (циннаризин и флунаризин) [35]. За исключением противорвотных средств, блокирующих ДАР, другие препараты, по-видимому, действуют через другие механизмы, вызывая ТД. Однако в отличие от нейролептиков свидетельства того, что эти препараты вызывают ТД, ограничены в основном сообщениями об отдельных наблюдениях или сериями наблюдений. В частности, трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина способны провоцировать или усугублять ТД [36].

Точная причина развития ТД остается неизвестной, хотя было предложено несколько теорий ее объяснения. Наиболее распространенным является предположение о гиперчувствительности ДАР, при которой хроническая их блокада приводит к активации рецепторов с последующей постсинаптической сверхчувствительностью. Эта теория подтверждается наблюдением уменьшения ТД при увеличении дозы БДАР и обострения ТД при их резкой отмене (включая тяжелый, потенциально опасный для жизни вариант, известный как «эмерджентная дискинезия отмены») [37, 38]. Эта теория, однако, не объясняет устойчивость симптомов ТД, поскольку предполагается, что рецепторы в итоге будут подавлять регуляцию после прекращения приема БДАР. Это также не объясняет распространенность ТД, вызванную препаратами не-БДАР. С другой стороны, генетические факторы, повреждение свободными радикалами и аберрантная, синаптическая пластичность могут быть вовлечены в патофизиологию ТД [26—28]. ТД — коварное, сложное и потенциально опасное ятрогенное осложнение, от которого страдает значительная часть пациентов, что требует от психиатра ответственности в принятии решений, основанной на современных научных знаниях.

Лечение

Модификация схемы приема АП. Одна из стратегий лечения ТД включает модификацию схемы приема АП: снижение дозы, прекращение приема, переход с одного АП на другой или использование более высоких доз для маскировки симптомов ТД. Пациентам с психотическими расстройствами обычно требуется длительная антипсихотическая терапия для поддержания ремиссии; прекращение приема АП связано с ухудшением симптомов с течением времени и высокой частотой рецидивов [27, 39, 40]. У таких пациентов отмена препарата исключена, а изменение дозы или переход на другой АП следует проводить с осторожностью. В некоторых случаях возможно развитие дискинезии отмены и низкая вероятность наступления ремиссии [41]. Большинство из этих результатов было включено в рекомендации Американской академии неврологии по лечению поздних двигательных синдромов [42].

Использование более высоких доз АП для маскировки симптомов ТД. В ранних небольших исследованиях оценивался эффект использования высоких доз галоперидола или других нейролептиков для маскировки ТД [27, 43]. Хотя в некоторых из этих исследований сообщалось об уменьшении проявлений ТД, в настоящее время эта практика используется редко, поскольку положительный эффект носит кратковременный характер, и симптомы ТД неизбежно возвращаются. Кроме того, более высокие дозы АП могут привести к ухудшению вызванного лекарствами паркинсонизма или акатизии.

Смена антипсихотических препаратов с АП1 на АП2. В нескольких исследованиях для лечения ТД оценивался эффект перехода с АП1 на рисперидон. Наблюдалось большее снижение среднего балла по шкале непроизвольных движений (AIMS) в группе рисперидона, чем в группе галоперидола, плацебо и по сравнению с исходным уровнем [44, 45]. При этом дозы рисперидона колебались от 2 до 6 мг в сут.

В одном из исследований сравнивали эффект рисперидона и оланзапина у 60 пациентов с ТД [46]. Все участники имели период вымывания от 3 до 7 дней перед рандомизацией, в течение которого прием всех ранее назначенных АП и других психотропных препаратов был прекращен. Через 24 нед лечения в обеих группах наблюдалось значительное улучшение в виде снижения общего балла по шкале AIMS по сравнению с исходным уровнем, без существенной разницы между группами. После первоначального ухудшения показателей по AIMS на протяжении периода вымывания показатели неуклонно снижались в обеих группах по сравнению с исходным уровнем до 24-й нед.

JS. Brar и соавт. оценили влияние оланзапина на течение ТД с продолжающейся терапией АП в сравнительном исследовании с участием 63 пациентов. Не было выявлено никакой разницы исходных значений по шкале AIMS между двумя группами [47]. Через 8 нед и 6 мес у пациентов, получавших оланзапин, наблюдалось значительное снижение показателей по шкале AIMS по сравнению с теми, кто продолжал прием АП1. Проведены сравнительные исследования влияния на ТД клозапина и галоперидола [48]. Отмечалась значительная разница в тяжести ТД в течение периода лечения, при этом снижение баллов в группе клозапина начиналось через 4 мес лечения. В другом исследовании после 1 года лечения применение клозапина было ассоциировано со значительно большим снижением баллов по шкале AIMS (3,6 балла для клозапина и 5,2 — для галоперидола). Переход с АП1, особенно с галоперидола, на АП2 с более низким сродством к D2-рецепторам, например, на клозапин или кветиапин, может быть эффективным для уменьшения симптомов ТД. Все АП связаны с риском ТД, но при приеме АП2 риск может быть ниже. Врачи и пациенты должны знать, что купирование симптомов может занять месяцы или годы.

Витамины E и B6 и пиридоксаль-5 фосфат. Использование витамина E не приводит к клинически важным улучшениям при ТД, но может снизить риск нарастания симптомов ТД [27]. Оценивалась эффективность пиридоксаль-5-фосфата (метаболически активная форма витамина B6), назначавшегося в виде пиридоксина или пиридоксальфосфата для купирования ТД пациентам с психотическими расстройствами; продолжительность исследований варьировала от 9 до 26 нед [49—51]. Пациенты получали витамин B6 или плацебо в дозе от 400 до 1200 мг в день в дополнение к АП. Витамин B6 оказался более эффективным по сравнению с плацебо в отношении уменьшения симптомов дискинезии. Не было различий между группами в частоте прекращения лечения или в ухудшении симптомов ТД. В другом исследовании оценивалось изменение психических симптомов на фоне лечения, различий между витамином B6 и плацебо обнаружено не было [50].

Из-за небольшого числа участников испытаний, ограниченной продолжительности терапии трудно оценить долгосрочную безопасность и эффективность метода. Следует иметь в виду, что длительное введение (более 12 мес) витамина B6 в дозах, превышающих 1000 мг в день, может вызвать тяжелую прогрессирующую сенсорную нейропатию [52, 54]. Вероятно, краткосрочное лечение витамином B6 можно рассматривать у тех пациентов, которые не реагируют на стандартные методы лечения ТД (переход на АП2,3 или назначение ингибиторов везикулярных переносчиков моноаминов (VMAT). Доза и продолжительность терапии для получения оптимальных преимуществ при сохранении безопасности не установлены.

Бензодиазепины при ТД. В настоящее время имеется недостаточно данных, подтверждающих благотворное влияние бензодиазепинов при ТД. Кроме того, учитывая доказательства острого и долгосрочного вреда (седативное действие, ухудшение когнитивных функций, толерантность, зависимость, риск падений, особенно у пожилых) от применения бензодиазепинов у пациентов с психическими расстройствами, рутинное использование бензодиазепинов не рекомендуется [27].

Агонисты гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Из-за отсутствия эффекта и риска побочных эффектов (атаксия, седативный эффект) небензодиазепиновые агонисты ГАМК (баклофен, вальпроат натрия и тетрагидроизоксазолопиридин, пирацетам, леветирацетам и др.) не рекомендуются для лечения ТД [1, 27].

Холинергические препараты. В связи с отсутствием эффекта холинергические препараты (холин, деанол, лецитин, физостигмин, такрин, галантамин, ипидакрин, донепезил, ривастигмин и др.) не рекомендуются для лечения ТД [1, 27].

Антихолинергические препараты (АХП). Возможно, назначение АХП является эпифеноменом, поскольку появление острого лекарственного экстрапирамидного синдрома в начале лечения является не только фактором риска последующего развития ТД, но и влечет за собой назначение АХП. Альтернативное объяснение заключается в том, что длительный прием АХП является фактором риска развития ТД [53]. Следует избегать назначения АХП для первичной профилактики ТД, а если АХП был назначен пациенту с ТД, его следует отменить [1, 27]. В одном РКИ с участием 10 пациентов с шизофренией и ТД, получавших длительное лечение нейролептиками и АХП, было проведено контролируемое прекращение приема АХП [54]. В этом исследовании сообщалось о значительном снижении тяжести ТД у 9 пациентов в течение 2 нед после прекращения приема АХП (p<0,001). Можно рассматривать вопрос о прекращении приема АХП для лечения ТД, принимая во внимание, что АХП способны усилить проявления лекарственного паркинсонизма.

Амантадин. Существует 2 рандомизированных перекрестных исследования амантадина при ТД [55, 56]. В эти исследования включены в общей сложности 38 пациентов с шизофренией и ТД. Амантадин назначался в дозе до 400 мг ежедневно в течение 1 или 2 нед, а затем (после периода вымывания) осуществлялся перекрестный переход на плацебо или наоборот. В обоих исследованиях сообщалось о статистически значимом влиянии амантадина на симптомы ТД (оценивалось по шкале AIMS) по сравнению с плацебо, хотя эффективность была невысока. О серьезных НЯ не сообщалось. Доказательств в поддержку использования амантадина для лечения ТД крайне мало. Амантадин можно рассматривать для лечения ТД, если другие известные способы лечения противопоказаны или оказались неэффективны [1, 27, 56].

Ингибиторы VMAT. VMAT представляют собой транспортные белки, интегрированные в синаптические пузырьки пресинаптических нейронов, существующие в виде двух изоформ — VMAT1 и VMAT2 [57]. VMAT облегчают транспорт цитоплазматических моноаминов (дофамин, гистамин, норадреналин и серотонин) в пресинаптические пузырьки. В отличие от VMAT1, который локализован как в центральной, так и в периферической нервной системе, VMAT2 обнаруживается только в центральных пресинаптических нейронах. Таким образом, ингибирование VMAT снижает пресинаптическое накопление и высвобождение моноаминов, особенно дофамина, которые затем расщепляются моноаминоксидазой в цитоплазме, что приводит к истощению запасов дофамина в пресинаптическом нейроне. Селективное ингибирование VMAT2 является предпочтительным, поскольку ингибиторы VMAT1, такие как резерпин (неселективный ингибитор VMAT используется для лечения артериальной гипертензии и гиперкинетических двигательных нарушений), связаны с множественными периферическими НЯ, включая бронхоспазм, тошноту, рвоту, артериальную гипотензия и заложенность носа [58].

В настоящее время для лечения ТД доступны три селективных ингибитора VMAT2: тетрабеназин (ТБЗ) (зарегистрирован в РФ), дейтетрабеназин и валбеназин (не зарегистрированы в РФ). ТБЗ был разработан в 50-х годах прошлого века для лечения психозов, а в 1971 г. предложен для лечения гиперкинетических двигательных расстройств [59]. Начиная с 2008 г. препарат одобрен в ряде стран для лечения психозов, болезни Гентингтона, однако его часто назначают по показаниям и не по прямому назначению, включая ТД [60]. Уже в 1972 г. опубликовано первое сообщение о клиническом испытании ТБЗ при ТД [43]. В проспективное простое слепое исследование были включены 24 пациента с хроническими психическими заболеваниями и ТД. После предшествующего 4-недельного приема плацебо, когда прием всех БДАР был прекращен, был начат 6-недельный курс лечения ТБЗ, начиная с 50 мг/сут, с титрованием суточной дозы от 100 до 150 мг/сут. К концу исследования у 8 (33%) больных наблюдалось полное разрешение ТД, у 6 (25%) — выраженное улучшение; у 6 — выраженность ТД практически не изменилась; 4 пациента не завершили исследование. В проспективном слепом исследовании 20 пациентов с ТД (средняя продолжительность — 43,7 мес), с видеорегистрацией дискинезий до и после лечения ТБЗ было показано, что улучшение по шкале AIMS составило 54,2% (снижение значений с 17,9 до 8,2 баллов; p<0,0001) после лечения в среднем 20,3 нед, при средней дозе — 57,9 мг/сут, 11 пациентов отметили значительное улучшение, 6 — умеренное улучшение [61].

Два больших ретроспективных исследования применения ТБЗ при гиперкинетических двигательных расстройствах подтвердили его положительный эффект при ТД [62, 63]. В совокупности 84% пациентов с ТД (всего 242 пациента) на фоне лечения отметили умеренное или заметное улучшение состояния. Эти 2 исследования позволили также установить наиболее распространенные НЯ при применении ТБЗ, которые включали седативный эффект (25,0—36,5%), паркинсонизм (15,4—28,5%), депрессию (7,6—15,0%), бессонницу (4,9—11,0%), тревогу (5,1—10,3%) и акатизию (7,6—9,5%). Было показано, что все НЯ носили дозозависимый эффект и регрессировали при снижении суточной дозы ТБЗ. В ситуациях, когда польза от применения ТБЗ очевидна, его назначение можно сочетать с антидепрессантами и другими препаратами. Рекомендации Американской академии неврологии (при отсутствии двойных слепых плацебо-контролируемых исследований) применения ТБЗ при ТД имеют уровень C доказательности (возможная эффективность) при рассмотрении лечения ТД ТБЗ [1, 64].

В мире ТБЗ широко применяется для лечения ТД (см. таблицу).

Зарегистрированные показания для применения ТБЗ

ТБЗ быстро метаболизируется в а-дигидротетрабеназин и β-дигидротетрабеназин (период полувыведения 5—7 ч) с помощью печеночного изофермента CYP2D6. Из-за короткого периода полувыведения ТБЗ обычно принимают 3 раза в день. ТБЗ следует назначать, начиная с низких доз (12,5—25 мг/сут) с тщательным титрованием суточной дозы (типичная терапевтическая доза 50—75 мг/сут) и мониторинг НЯ.

Глубокая стимуляция мозга (DBS) при ТД. Имеются ограниченные данные об использовании глубокой стимуляции внутреннего бледного шара (GPi-DBS) при лечении ТД. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что GPi-DBS можно рассматривать в отдельных случаях, когда симптомы ТД являются выраженными или угрожающими жизни и здоровью, плохо поддаются медикаментозным методам лечения, при стабильном психическом состоянии [27, 57].

Ботулинический токсин (БТА). Контролируемых исследований, изучающих эффекты БТА при лечении ТД, не проводилось. Тем не менее описания клинических наблюдений, серий наблюдений и открытых отчетов выглядят многообещающими [65—67]. Большинство исследований включают пациентов с фокальными симптомами (ОБЛД или ТД), у которых другие фармакологические методы лечения оказались неэффективными [68]. C.W. Slotema и соавт. провели простое слепое (только для наблюдающих врачей) 33-недельное исследование 12 пациентов с орофациальной ТД, получавших БТА каждые 3 мес в течение 3 процедур. Хотя имелось незначительное (p=0,15) снижение тяжести ТД в целом у пациентов без изменения их лечения АП. После исследования 50% пациентов предпочли продолжить лечение БТА. Заметными ограничениями БТА при лечении ТД являются необходимость технических знаний, необходимость повторной инъекции и возможность вызывать дизартрию и дисфагию при инъекциях в периоральные, язычные или шейные мышцы [69, 70]. Из-за отсутствия контролируемых исследований БТА в настоящее время имеет рекомендацию уровня U для лечения ТД [64].

Другие методы лечения ТД. Недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать использование гинко билоба, леветирацетама, буспирона, дегидрированных алкалоидов спорыньи, гипноза или релаксации, пемолина, прометазина, инсулина, аминокислот с разветвленной цепью или изокарбоксазида для лечения ТД. В связи с отсутствием эффекта церулетин, фенилаланин, пирацетам, мелатонин, литий, ритансерин, селегилин, эстроген, гамма-линоленовая кислота и дилтиазем не рекомендуются для лечения ТД [27, 57, 64].

Заключение

ТД является относительно распространенным и потенциально инвалидизирующим состоянием. Хотя частота и распространенность ТД, по-видимому, ниже при приеме АП2, АП3, ТД по-прежнему часто встречается в клинической практике, что, возможно, отражает более широкое использование этих препаратов по различным показаниям. Профилактика и лечение ТД остаются важными проблемами в современной клинической практике. Профилактика ТД имеет первостепенное значение, и клиницисты должны следовать передовым практическим рекомендациям по назначению АП препаратов. Это включает ограничение назначения по конкретным показаниям, использование минимальной эффективной дозы и минимизацию продолжительности терапии.

Лечение ТД первой линии — отмена АП препаратов, если это возможно, исходя из клинической ситуации. Тем не менее для многих пациентов такой вариант невозможен. В качестве альтернативы, если у пациента развивается ТД во время приема АП, разумно перевести его на АП с более низким сродством к Д2, добавить VMAT2. Возможно сочетание вышеизложенных методов с БТА и другими методами с недостаточным уровнем доказательности на сегодняшний день. В тяжелых и некурабельных случаях рассмотреть возможность DBS. Необходимы новые масштабные исследования и регистрации препаратов для лечения ТД как основного показания.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.