Локальный фибринолиз при нетравматических внутрижелудочковых кровоизлияниях

Острая цереброваскулярная патология остается одной из ведущих причин смертности и инвалидизации населения, в связи с чем разработка эффективных методов лечения всех типов острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) является актуальным направлением.

Несмотря на то что по распространенности геморрагический инсульт (ГИ) уступает ишемическому, именно первый вносит более значимый вклад в возникновение стойкого неврологического дефицита и гибель пациентов. Инвалидизация после перенесенного ГИ достигает 75%, а летальность — 50% [1, 2]. Стоит отметить, что уже в течение 1-го месяца после перенесенного ГИ погибают 44—52% пациентов, а при ишемическом инсульте эта доля составляет лишь 10—15% [2, 3]. В течение последних десятилетий отмечается тенденция к увеличению частоты ОНМК по геморрагическому типу во всех странах мира [4]. В России заболеваемость ГИ составляет 12—15 случаев на 100 тыс. населения [3].

К причинам высокой летальности при ГИ можно отнести значимый риск осложнений. Одним из них является внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК). Изолированные ВЖК встречаются редко — до 15% случаев [5, 6]. В большинстве случаев они являются следствием прорыва крови из медиальной гематомы, локализующейся в базальных ганглиях. По данным исследования STICH, включавшем 902 пациента, имеющих внутримозговую гематому, прорыв крови в желудочковую систему наблюдался у 40%, что в свою очередь приводило к развитию острой окклюзионной гидроцефалии (ОГ) более чем в ¹/₂ случаев [7]. ВЖК рассматривается как фактор, увеличивающий шансы на летальный исход у пациента с ГИ [1, 8]. По разным данным, смертность при ВЖК колеблется от 50 до 80% [9].

В настоящее время активно ведется развитие малоинвазивных методов оперативного лечения ГИ, целью применения которых, с одной стороны, является максимально полное удаление гематом, а с другой — минимизация интраоперационных повреждений ткани головного мозга.

Основной задачей при оперативном лечении массивного ВЖК, сопровождающегося ОГ, является разгрузка желудочков головного мозга. Наружное вентрикулярное дренирование (НВД) позволяет справиться с этой задачей, но дает лишь кратковременный эффект, так как существует риск обтурации дренажных трубок образующимися сгустками крови [4, 10]. Впоследствии это приводит к возвращению симптоматики и повышает вероятность гибели пациента. Возникла необходимость поиска дополнительных методов, которые бы позволили повысить эффективность НВД.

Изначально фибринолитические средства применялись в неврологии только для лечения ишемического инсульта. Одними из первых локальный фибринолиз (ЛФ) при ГИ успешно применили японские нейрохирурги в 1984 г. для лечения внутримозговых кровоизлияний [11]. В ходе своей работы, которая включала 51 пациента, они провели стереотаксическую аспирацию гематомы, а для растворения оставшихся сгустков крови использовали урокиназу. Доза тромболитика составила 6000 ЕД с разведением в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида. Препарат вводили через каждые 6 или 12 ч, в результате чего достигался полный лизис гематомы. В РФ на базе «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» проводилось местное растворение гематомы при помощи как урокиназы, так и стрептокиназы под ультразвуковым контролем [12].

Долгое время для проведения ЛФ использовались тромболитики I поколения — урокиназа и стрептокиназа. Затем приоритет был отдан препаратам нового поколения, имеющим большую селективность к фибрину, и соответственно, вызывающих меньший риск системных геморрагических осложнений. Одним из них стал рекомбинантный активатор тканевого плазминогена — алтеплаза (rt-PA). Первый опыт применения rt-PA для лечения ВЖК был в 1991 г. Пациентке 42 лет с внутримозговым кровоизлиянием и ВЖК на фоне разорвавшейся аневризмы было введено до 8 мг алтеплазы в течение 2 послеоперационных дней. Это позволило быстро уменьшить объем крови в желудочках и разрешить формирующуюся острую ОГ. Пациентка была выписана в стабильном состоянии и вернулась домой [13].

В дальнейшем было проведено большое количество исследований с использованием различных фибринолитических препаратов, целью которых стала оценка безопасности и эффективности выполнения ЛФ. Группа исследователей установила, что применение для ЛФ rt-PA позволяет лизировать сгусток крови на 5 дней быстрее, чем применение урокиназы [4]. По данным крупных метаанализов, комбинация НВД и ЛФ достоверно снижает летальность у пациентов с ВЖК, позволяет быстрее эвакуировать кровь из желудочков, не вызывает увеличения геморрагических или инфекционных осложнений [8, 14]. Что касается оценки функционального исхода, то данные исследований разнятся.

Одним из крупнейших исследований эффективности комбинированного применения НВД и ЛФ стало CLEAR III (Clot Lysis: Evaluating Accelerated Resolution). Это многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, проходившее с 2009 по 2015 г., включившее 500 пациентов. Целью было установить влияние применения НВД и ЛФ на 180-дневную смертность и вероятность благоприятного исхода (модифицированная шкала Рэнкина, mRS) <3 баллов). По результатам исследования было выявлено, что комбинированная методика лечения достоверно снижает показатель 6-месячной летальности (18% против 29%; p=0,006). Инфекционные осложнения (7% против 12%; p=0,048) и побочные реакции (46% против 60%; p=0,002) также достоверно реже наблюдались у пациентов с НВД и ЛФ. Это свидетельствовало о безопасности применения данной методики и ее положительном влиянии на летальность у пациентов с ВЖК. Влияние же на функциональный исход не было настолько однозначным. К 30-му дню между обеими группами не было зафиксировано значимой разницы. А при оценке на 180-й день неблагоприятный функциональный исход (mRs>3) преобладал в группе комбинированной терапии (17% против 9%; p=0,007) [15]. Результаты нескольких менее крупных исследований, наоборот, указывают на более благоприятный исход к концу 1-го месяца после острого события у пациентов, получивших НВД и ЛФ (28,6% против 6,7%, p<0,008), однако к концу 3-го месяца достоверно значимых различий не наблюдалось (51,6% против 30,6%, p<0,112) [16].

Согласно актуальным национальным клиническим рекомендациям, при массивном кровоизлиянии в боковые желудочки головного мозга рекомендовано применение НВД с проведением ЛФ сгустков крови [17].

За период с ноября 2021 г. по март 2023 г. на базе регионального сосудистого центра №2 Новокузнецка пролечены 3 пациента (1 мужчина, 2 женщины, средний возраст 46±13 лет) с ВЖК с применением комбинированной методики — НВД и ЛФ. Во всех 3 случаях ВЖК являлись осложнениями малых подкорковых гематом (размер 4,6±1,8 мл). При поступлении балл по шкалам: NIHSS 20,0±8,0, шкала комы Глазго 10, mRs 5. Всем пациентам проведена спиральная КТ головного мозга (СКТ ГМ), тяжесть ВЖК по шкале Graeb 7,7±1,1 балла. ЛФ проводился в первые 24 ч от начала симптоматики. Для проведения ЛФ использовалась алтеплаза двукратно в дозе до 3 мг с интервалом 12 ч. На фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика. Регресс общемозговой симптоматики наблюдался уже на 2-е сутки. Системных или местных геморрагических осложнений не зафиксировано. Все пациенты были выписаны в стабильном состоянии. Несмотря на то что при выписке балл по NIHSS был 7,3±0,4, оценка по mRs составила 4 балла. Стоит заметить, что такой показатель функциональной независимости у всех пациентов был обусловлен преимущественно нейропсихологическими нарушениями. При проведении теста Шульте отмечалось увеличение времени выполнения до 65±7 с, трудности при необходимости длительной концентрации на задании. Кроме этого, отмечалось ухудшение краткосрочной памяти.

В качестве примера, демонстрирующего благоприятное влияние использования данного метода лечения, приводим клиническое наблюдение.

Пациентка Т., 52 лет, поступила в РСЦ №2 Новокузнецка 25.10.22 в связи с остро возникшей головной болью, слабостью в левых конечностях, тошнотой, однократной рвотой. Из анамнеза известно, что симптоматика возникла около 1 ч назад на фоне полного благополучия. С хроническими заболеваниями у профильных специалистов не наблюдалась, травм, операций не переносила. При поступлении в приемное отделение состояние тяжелое, уровень сознания — глубокое оглушение (шкала комы Глазго 12 баллов). Гемодинамика стабильная, артериальное давление 170/100 мм рт.ст., частота сердечных сокращений 70 ударов в 1 мин. Дыхание через естественные дыхательные пути, продуктивное. Однократный приступ тонических судорог в левых конечностях. В неврологическом статусе: анизокория S>D, частичный парез взора влево, центральный прозопарез слева, легкая дизартрия, девиация языка влево, грубый левосторонний гемипарез до плегии в руке, спонтанный стопный симптом Бабинского слева, левосторонняя гемианестезия, ригидность затылочных мышц. Оценка по шкалам составила: NIHSS 16 баллов, Рэнкин 5 баллов, Ривермид 0 баллов, Бартел 0 баллов. Наблюдалась тромбоцитопения до 107·10¹² г/л, в остальном показатели общего, биохимического анализа и коагулограммы в пределах нормы. При проведении СКТ ГМ выявлена медиальная гематома (объем 7,3 мл) в правом полушарии мозга (область подкорковых ядер), осложненная прорывом крови в желудочки мозга (8 баллов по Graeb), дислокацией срединных структур влево до 6 мм, с признаками ОГ (рис. 1). По данным ангиографии головного мозга признаков артериальных аневризм, артериовенозных мальформаций не выявлено. За время проведения обследования нарастание общемозговой симптоматики — угнетение сознания до сопора (шкала комы Глазго 9 баллов), в связи с чем возникла необходимость в интубации и переводе на искусственную вентиляцию легких. Пациентка была экстренно направлена на оперативное лечение. Выполнено дренирование переднего рога боковых желудочков с двух сторон, наложение наружных вентрикулярных дренажей. С учетом молодого трудоспособного возраста пациентки, отсутствия тяжелой коморбидной патологии, массивного ВЖК принято решение о проведении ЛФ rt-PA. Доза препарата составила 1,5 мл (1,5 мг) в боковые желудочки с 2 сторон, интервал 12 ч. Для дальнейшего наблюдения переведена в отделение реанимации. Ежедневно проводилось исследование цереброспинальной жидкости.

Рис. 1. Дооперационная СКТ ГМ пациентки Т.

Здесь и на рис. 2—3: стрелками указаны изменения.

На 2-е сутки (27.10.22) уровень сознания — оглушение (шкала комы Глазго 11—12 баллов), пациентка выполняет простые инструкции — по просьбе открывает/закрывает глаза, сжимает/разжимает кулак. Сила в левой руке наросла до 2 баллов. Общий балл по шкалам: NIHSS 13, Рэнкин 5, Ривермид 0, Бартел 0. По результатам СКТ ГМ в динамике от 27.10.22 дислокация срединных структур регрессировала до 4 мм, в сильвиевом водопроводе кровь не выявлена, объем крови в боковых желудочках, а также размер IV желудочка (23 мм/18 мм) уменьшились (рис. 2). Продолжалась респираторная поддержка через временную трахеостому, гемодинамика была стабильной без применения вазопрессоров.

Рис. 2. СКТ ГМ, 2-е сутки от оперативного лечения. Регресс дислокации. Уменьшение IV желудочка до 18 мм. Отсутствие крови в сильвиевом водопроводе.

По результатам СКТ ГМ на 13-е сутки: гематома в подкорковых ядрах полностью лизировалась, уменьшение объема крови в боковых желудочках (значения по шкале Graeb 3 балла), уменьшение размера IV желудочка с 18 до 13 мм (рис. 3). Удалось снизить степень респираторной поддержки и перейти на спонтанное дыхание через естественные дыхательные пути. Уровень сознания — оглушение (шкала комы Глазго 12 баллов), сохраняется грубый левосторонний гемипарез, умеренная дизартрия, глазодвигательные нарушения.

Рис. 3. СКТ ГМ, 13-е сутки после оперативного лечения.

На 18-е сутки после оперативного лечения пациентка в стабильном состоянии была переведена на 2-й этап реабилитации. В план реабилитационных мероприятий входило: вертикализация пассивно-активная, ЛФК в индивидуальном режиме, в том числе механотерапия, дыхательная гимнастика, логотерапия, мультимодальная нейростимуляция, клиническое питание (применение загустителей), медикаментозная поддержка лечебного процесса. За период госпитализации основные задачи были выполнены: пациентка полностью переведена на пероральное питание, сформированы навыки самообслуживания в пределах кровати. Сила в левых конечностях наросла до 3—3,5 балла в руке и ноге. Общий балл по шкалам при выписке: NIHSS 8, Рэнкин 4, Ривермид 4, Бартел 50. Для дальнейшего восстановления было рекомендовано продолжить реабилитацию на амбулаторном этапе. Через 60 дней после оперативного лечения NIHSS 5 баллов, Рэнкин 4 балла, Ривермид 7 баллов, Бартел 75 баллов. Пациентка самостоятельно передвигается в пределах квартиры, принимает пищу, осуществляет личную гигиену. Основной причиной снижения повседневной активности являются сохраняющиеся грубые нейродинамические нарушения (выраженная аспонтанность, инактивность и инертность психических процессов).

Применение комбинации НВД и ЛФ в лечении ВЖК ускоряет лизис сгустка крови, повышает эффективность НВД, снижает риск обтурации дренажей, приводит к быстрому разрешению ОГ. Это в свою очередь позволяет не только сохранить жизнь пациента, но и повысить шансы на благоприятный исход и создать условия для последующих реабилитационных мероприятий.

Стоит отметить, что достоверно говорить о влиянии данного метода на функциональный исход пациентов, опираясь только на mRS, не совсем правильно. Необходимо проводить более комплексное исследование, включающее развернутую оценку по данным различных шкал и опросников (индекс мобильности Ривермид, индекс Бартел, нейропсихологическое тестирование), позволяющих более полно описать как возможности, так и ограничения пациента в повседневной жизни.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.