POLG-ассоциированные заболевания (POLG-АЗ) — группа редких митохондриальных заболеваний, обусловленных мутациями в гене, кодирующем каталитическую субъединицу γ-полимеразы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). С клинической точки зрения POLG-АЗ формируют широкий спектр фенотипов: от эпилепсий с дебютом в раннем детстве до офтальмоплегии и миопатии у взрослых. К наиболее часто встречающимся синдромам следует отнести аксональную полинейропатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию и эпилепсию [1—3]. POLG-ассоциированная эпилепсия в большинстве случаев имеет фармакорезистентное течение и нередко сопровождается эпилептическими статусами (ЭС) [4, 5]. Особенностью ведения данных пациентов является недопустимость применения вальпроевой кислоты — одного из наиболее распространенных противоэпилептических препаратов (ПЭП) — в связи с высоким риском развития токсического гепатита. Вместе с тем, поскольку POLG-АЗ в некоторых случаях долгое время протекают субклинически, ЭС и вальпроат-индуцированная гепатотоксичность могут оказаться первыми симптомами.

Клиническое наблюдение

У 33-летней пациентки П. на фоне нормально протекавшей второй беременности сроком 22/23 нед развилась серия из трех эпилептических приступов с фокальным клоническим началом в правой руке, трансформацией в билатеральные тонико-клонические приступы. Ранний анамнез пациентки без особенностей, однако в возрасте 18 лет она перенесла однократный судорожный приступ с утратой сознания, который развился без явных провоцирующих факторов; ПЭП не назначали. В возрасте 30 лет отмечено нарастание психопатологической симптоматики в виде панических атак, тревожности, замкнутости, разрыва социальных связей. Наследственность у пациентки не отягощена. Первая беременность закончилась медикаментозным абортом.

При госпитализации была инициирована терапия леветирацетамом, первоначально с положительным эффектом. На 3-й день с момента развития приступов в связи с развитием судорожного ЭС к терапии был добавлен лакосамид, далее начата седация тиопенталом натрия, что позволило купировать ЭС.

На 6-й день после начала заболевания пациентка была переведена в НМИЦ им. В.А. Алмазова. Медикаментозная седация была прекращена, проводили искусственную вентиляцию легких. По данным МРТ головного мозга выявлен участок повышения сигнала и утолщения коры левой лобной доли в области прецентральной извилины. В связи с резистентным ЭС и сохранением эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) к терапии были добавлены вальпроаты в дозе 2500 мг/сут.

С учетом изменений на МРТ, а также выявленного при эхокардиографии открытого овального окна изначально ведущим диагнозом было острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу в бассейне левой средней мозговой артерии; дифференциальный диагноз проводили с постиктальным парезом Тодда. Данных в пользу эклампсии получено не было.

В течение недели сознание пациентки восстановилось; на ЭЭГ отмечалась положительная динамика в виде снижения индекса эпилептиформной активности. В неврологическом статусе отмечался правосторонний парез, регрессировавший в течение 3 дней, также складывалось впечатление о правостороннем гемиигнорировании.

Пять дней спустя у пациентки развились вербальные слуховые галлюцинации комментирующего и императивного характера, что было расценено как эндогенный психоз. Была начата антипсихотическая терапия, доза вальпроевой кислоты снижена до 2000 мг/сут. По данным ЭЭГ определялась положительная динамика в виде регресса эпилептиформной активности. Тем не менее 2 дня спустя у пациентки вновь развился фокальный ЭС с клоническими судорогами в правой руке и правой половине лица, проводили терапию тиопенталом натрия с достижением паттерна «вспышка — подавление» на ЭЭГ.

По данным МРТ головного мозга отмечалось увеличение зоны отека в левом полушарии, появление аналогичного участка в правой лобной доле, а также в левых затылочной и теменной долях и левом таламусе (рис. 1). С учетом сочетания эпилептических приступов, психопатологической симптоматики и изменений на МРТ был предположен диагноз аутоиммунного энцефалита (оценка по шкале APE2 10 баллов). В общем анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) отмечалась белково-клеточная диссоциация (белок 0,85 г/л, цитоз 3 клетки), уровень лактата был в пределах референсных значений. Антитела к NMDA-, LGI1-, CASPR2-, AMPA1-, AMPA2-, GABA_B-рецепторам в крови и ЦСЖ, а также антинейрональные антитела (к амфифизину, CV2.1, PNMA2, Ri, Yo, Hu) не обнаружены; в последующем были исключены герпетический энцефалит, боррелиоз, токсоплазмоз. С учетом основной диагностической версии об аутоиммунном серонегативном энцефалите было принято решение о начале иммуносупрессивной терапии — пульс-терапии метилпреднизолоном, а также введении ритуксимаба.

Рис. 1. Пациентка П., МРТ головного мозга, аксиальная проекция. Признаки вазогенного отека в левой затылочной, левой лобной и правой лобной долях (отмечены стрелками).

а и б — импульсная последовательность FLAIR; в — диффузионно-взвешенное изображение.

Учитывая отрицательные результаты исследований на антитела, проводили дифференциальную диагностику с гепатолентикулярной дегенерацией, митохондриальными заболеваниями; образец крови пациентки был направлен на полноэкзомное секвенирование.

На 28-й день с развития симптомов в связи с нарастающей брадикардией плода было выполнено экстренное родоразрешение путем кесарева сечения на сроке беременности 25 (6/7) нед. Родившаяся девочка с массой тела 500 г наблюдалась в Перинатальном центре, впоследствии была выписана в удовлетворительном состоянии.

С 30-го дня пациентка была выведена из наркоза в связи с купированием ЭС, однако при этом сохранялись ежедневные частые эпилептические приступы прежней семиологии. В неврологическом статусе имела место правосторонняя гемиплегия, а также левосторонний гемипарез со снижением глубоких рефлексов, что в целом трактовали как постиктальный парез Тодда в сочетании с полинейропатией критических состояний. На ЭЭГ регистрировали интериктальную активность в виде периодических эпилептиформных разрядов амплитудой 120—150 мкВ эпизодами по 3—4 с частотой около 1 Гц. Эпилептические приступы электрографически начинались с ритмичной дельта-активности в левых лобно-центральных отведениях с эволюцией по амплитуде и частоте, распространением в пределах левого полушария, далее с продолжением в правой височной области и распространением по правому полушарию. При выполнении электронейромиографии выявляли признаки аксональной сенсомоторной полинейропатии.

К 35-му дню у пациентки было зафиксировано повышение уровня амилазы и липазы плазмы крови, а также умеренная тромбоцитопения. Вальпроаты были постепенно отменены в течение недели, к терапии добавлен лакосамид, затем в связи с его неэффективностью — бензобарбитал и клоназепам; периодически проводили седацию пропофолом. Продолжали иммуносупрессивную терапию.

Спустя 2 нед после кесарева сечения у пациентки развилась картина инфекционно-токсического шока, диагностирован метроэндометрит, пельвиоперитонит. Выполнена экстирпация матки с маточными трубами, дренирование брюшной полости. На следующий день развилось внутреннее кровотечение на фоне гипокоагуляции, проведена релапаротомия, ревизия органов брюшной полости и малого таза, остановка кровотечения.

На фоне массивной антибактериальной терапии и ПЭП, а также реабилитационных мероприятий состояние пациентки стабилизировалось, нормализовались показатели ЭЭГ. Сознание пациентки восстановилось, имела место быстрая истощаемость, плаксивость, на вопросы отвечала односложно. Фокальные клонические эпилептические приступы с вовлечением правой половины тела развивались ежедневно, преимущественно в вечернее время. С 56-го дня частота эпилептических приступов вновь наросла, и в связи с развитием повторного ЭС пациентка была переведена на постоянную седацию пропофолом. При попытке выведения из наркоза приступы возобновлялись; в течение 3 дней ЭС принял суперрефрактерный характер. На МРТ головного мозга отмечено появление нового очага вазогенного отека в правом полушарии мозжечка. При проведении длительного ЭЭГ-мониторинга регистрировались многочисленные иктальные паттерны с инициацией в левой лобно-височной области, а также генерализованные периодические разряды (рис. 2 на цв. вклейке). Начата инфузия тиопентала натрия, достигнут паттерн «вспышка — подавление» с единичными редуцированными комплексами «острая — медленная волна», при этом эпилептические приступы не развивались.

Рис. 2. Пациентка П., продолженный ЭЭГ-мониторинг: иктальный паттерн с инициацией в левой лобно-центральной области.

Основной диагностической парадигмой оставался аутоиммунный энцефалит с эпилептическим синдромом, аффективными и психотическими расстройствами и очаговой симптоматикой в виде глубокого правостороннего гемипареза. В связи с недостаточно эффективным ответом на иммуносупрессивную терапию и ПЭП проводились дальнейший диагностический поиск и дифференциальная диагностика, в том числе с синдромом задней обратимой энцефалопатии, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией.

Приблизительно с 80-го дня появилась стойкая тенденция к повышению в крови общего билирубина, аланинаминотрансферазы и лактата. Проведена коррекция терапии ЭС: тиопентал натрия заменен на оксибутират натрия, бензобарбитал с целью снижения риска межлекарственных взаимодействий заменен на топирамат, инициировано снижение глюкокортикостероидов до отмены. Спустя 2 дня введение оксибутирата натрия прекращено, судорожные эпилептические приступы не рецидивировали; начата постепенная отмена леветирацетама. Сознание пациентки не восстанавливалось; картина на ЭЭГ соответствовала Зальцбургским критериям бессудорожного ЭС, в связи с чем был возобновлен прием вальпроевой кислоты с учетом ранее отмеченной относительной эффективности у данной пациентки; препарат был назначен в сочетании с топираматом; учитывая предполагаемый аутоиммунный характер патологического процесса, также проводилась терапия иммуноглобулинами. Рецидив приступов на 94-й день, начата инфузия пропофола с положительным эффектом; в течение последующей недели приступы прекратились.

С целью уточнения этиологии заболевания была выполнена биопсия патологического очага левой затылочной доли, однако по результатам гистологического обследования специфичных изменений выявлено не было.

В дальнейшем отмечалось прогрессирование явлений печеночной недостаточности в виде цитолитического и холестатического синдрома, нарушения синтетической функции печени. Приступы не рецидивировали, на ЭЭГ эпилептиформная активность и периодические паттерны не регистрировались. На фоне перенесенных эпилептических статусов и метаболических нарушений появились признаки диффузного двустороннего поражения коры больших полушарий. В неврологическом статусе отмечалось нарушение сознания до уровня «малого сознания — минус», сохранялись правосторонний гемипарез, полинейропатия критических состояний. Тяжесть состояния пациентки на данном этапе развития заболевания определялась главным образом острой печеночно-клеточной недостаточностью (рис. 3, 4). Прием вальпроатов был прекращен. В связи с продолжающимся ухудшением функций печени был начат курс плазмообмена с использованием сорбентов. Ввиду нарастающей полиорганной недостаточности и субкомпенсированной церебральной патологии трансплантация печени была признана нецелесообразной. Очередной рецидив фокальных приступов спустя 3 нед. На 145-й день уровень сознания снизился с малого до комы, еще через 2 дня была констатирована биологическая смерть.

Рис. 3. Динамика концентрации общего билирубина в сыворотке крови (в мкмоль/л).

Рис. 4. Динамика концентрации аланинаминотрансферазы в крови (в ЕД/л).

Месяц спустя был получен результат полноэкзомного секвенирования: обнаружен патогенный гомозиготный вариант нуклеотидной последовательности c.2243G>C в гене POLG, что с учетом клинической картины указывало на наличие у пациентки POLG-АЗ по типу синдрома Альперса—Хуттенлохера.

Обсуждение

Представленный клинический случай демонстрирует сложности, связанные с диагностикой и лечением POLG-АЗ у взрослых. Исходным диагнозом был ишемический инсульт, однако по мере обследования клиническую ситуацию стали трактовать как впервые возникший рефрактерный ЭС (англ. new-onset refractory status epilepticus, NORSE), исходя из отсутствия четких данных в пользу эпилепсии на момент госпитализации [6]. Известно, что наиболее часто выявляемой причиной NORSE являются аутоиммунные энцефалиты [7]. Исходя из этого, пациентке была назначена иммуносупрессивная терапия, а подбор ПЭП проводили в соответствии с общими принципами лечения ЭС. В частности, препаратом второй линии при ЭС является инъекционная парентеральная форма вальпроевой кислоты, которая, однако, противопоказана при митохондриальных и особенно POLG-АЗ в связи с выраженной гепатотоксичностью. Между тем на тот момент у пациентки отсутствовали признаки, которые бы позволили заподозрить данную патологию: например, миопатия, атрофия зрительных нервов, лактатацидоз, повышение активности печеночных трансаминаз и т.д. [8].

С патогенетической точки зрения POLG-АЗ относят к группе дефектов поддержания функционирования митохондриальной ДНК [9]. Продукт гена POLG (также POLG1, локус 15q26.1) представляет собой каталитическую субъединицу человеческой γ-полимеразы, функция которой заключается в репликации митохондриальной ДНК. Следует отметить, что, в отличие от таких митохондриальных заболеваний, как атрофия зрительных нервов Лебера или синдром MELAS, POLG-АЗ характеризуются ядерным типом наследования — как аутосомно-доминантным, так и рецессивным [8,10].

На сегодняшний день обнаружено более 300 патогенных мутаций гена POLG [10]. Их распространенность в некоторых популяциях достигает 1:10 000, однако POLG-АЗ развиваются редко, с частотой приблизительно 2 случая на 100 тыс. населения [1, 11, 12]. К наиболее частым патогенным мутациям относят A467T (c.1399G>A), G848S (c.2542G>A), а также W748S (c.2243G>C), выявленную у пациентки П. [2, 12].

С другой стороны, POLG-АЗ представляют собой широкий спектр перекрывающихся фенотипов. В рамках этого спектра принято выделять несколько отдельных нозологических форм, в том числе синдром Альперса—Хуттенлохера, аутосомно-рецессивную и аутосомно-доминантную прогрессирующие наружные офтальмоплегии и др. [1]. Выявление той или иной мутации не позволяет прогнозировать клинический фенотип. Проявления POLG-АЗ весьма разнообразны и включают чаще всего неврологические, нейроофтальмологические и желудочно-кишечные симптомы [3]. Отмечены некоторые закономерности клинической картины в зависимости от возраста манифестации заболевания. В случаях с началом после 12 лет чаще всего встречаются такие синдромы, как мозжечковая атаксия, полинейропатия, эпилепсия, парезы, мигрень, инсультоподобные эпизоды, а также поражения печени [3]. В старшем возрасте преобладают формы с прогрессирующей наружной офтальмоплегией [8].

Эпилепсия встречается у 50—80% пациентов с POLG-АЗ [4, 13]. Чаще всего она проявляется миоклоническими приступами, приступами с фокальным моторным началом и возможной трансформацией в тонико-клонические приступы, что имело место в приведенном нами клиническом случае; у 46% больных развивается ЭС, возможно течение по типу epilepsia partialis continua [14]. Некоторые авторы также считают характерным развитие приступов из затылочных долей и наличие зрительных симптомов в семиологической структуре приступа [5].

Наиболее распространенным POLG-АЗ является синдром Альперса—Хуттенлохера (OMIM 203700) [13]. Клиническая картина представлена триадой синдромов: эпилепсией, задержкой психомоторного развития и поражением печени, в том числе вальпроат-индуцированным [15]. Классический синдром Альперса—Хуттенлохера дебютирует чаще всего на 1-м году жизни с внезапно развивающихся фокальных моторных приступов и ЭС [1]. Прогноз заболевания неблагоприятный, летальный исход обычно наступает спустя несколько лет вследствие повторных ЭС и (или) острой печеночной недостаточности. Вместе с тем описаны и значительно более редкие случаи синдрома Альперса—Хуттенлохера с началом в подростковом и даже взрослом возрасте — как и у описанной нами пациентки [16, 17]. При таком варианте течения заболевания не отмечалось задержки психомоторного развития, поэтому, на наш взгляд, отнести эти случаи к синдрому Альперса—Хуттенлохера можно лишь условно.

Беременность при POLG-АЗ, по-видимому, приводит к манифестации или утяжелению течения заболевания с высоким риском летального исхода [18]. Вероятно, это связано с повышением потребности к выработке энергии митохондриями. Дополнительным негативным фактором может быть дефицит фолиевой кислоты, усугубляющий дисфункцию митохондрий.

Ключевым методом диагностики POLG-АЗ является полноэкзомное секвенирование или секвенирование гена POLG. Прочие лабораторные и инструментальные исследования имеют в основном поддерживающее значение. Так, характерное для многих митохондриальных заболеваний повышение уровня лактата в крови и ЦСЖ наблюдается и при POLG-АЗ, но в основном при раннем дебюте и не во всех случаях [3, 8]. Также типично повышение уровня белка в ЦСЖ; у данной пациентки оно было умеренным.

Методы нейровизуализации используют в основном с целью дифференциальной диагностики. Изменения головного мозга на МРТ при POLG-АЗ низкоспецифичны. Чаще всего наблюдают повышение сигнала на T2-взвешенных изображениях и последовательности TIRM от коры полушарий большого мозга (особенно в теменно-затылочной области), полосатого тела, таламуса, зубчатых ядер и прилежащих к ним отделов мозжечка, а также дорсальных отделов ствола [19]. Однако ЭС сам по себе может приводить к подобным изменениям сигнала на МРТ, что еще больше затрудняет диагностику [20, 21].

Регистрируемая на ЭЭГ эпилептиформная активность, по данным литературы, чаще всего локализуется в затылочных отведениях, в то время как у описанной нами пациентки — преимущественно в лобно-центральных [4, 14, 22]. Для синдрома Альперса—Хуттенлохера описан специфичный паттерн ритмичной высокоамплитудной дельта-активности с наложением пиков или полипиков [23]. По данным некоторых авторов, он регистрируется лишь в ¹/₃ случаев, преимущественно в препубертате [14].

Для POLG-ассоциированной эпилепсии типично тяжелое, фармакорезистентное течение. Как упоминалось выше, особенностью фармакотерапии при данном заболевании является недопустимость назначения вальпроевой кислоты. В целом гепатотоксичность данного ПЭП может наблюдаться в той или иной степени у пациентов с эпилепсией любой этиологии и чаще всего проявляется в виде асимптомного умеренного повышения уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Однако при митохондриальных заболеваниях вальпроевая кислота может вызывать острую печеночную недостаточность, что объясняют ее ингибирующим влиянием на процессы β-окисления и окислительным стрессом, хотя причины избирательности этого эффекта в отношении гепатоцитов до конца не ясны [24]. По-видимому, токсический гепатит при приеме вальпроатов развивается не у всех пациентов с POLG-АЗ [25]. Применительно к описанному нами случаю следует отметить, что прием вальпроевой кислоты в первые 2 мес не сопровождался признаками печеночной недостаточности, а последующее его возобновление произошло уже на фоне роста трансаминаз и билирубина (см. рис. 3, 4).

Заключение

При дифференциальной диагностике неясного ЭС у взрослых (в том числе NORSE) следует исключать более редкие состояния — такие как POLG-АЗ. Надежные диагностические маркеры для данной патологии отсутствуют, а ведущее значение имеют молекулярно-генетические методы исследования. Характерная при POLG-АЗ печеночная недостаточность, особенно провоцируемая приемом вальпроевой кислоты, может развиваться весьма отсроченно.

Источники финансирования: средства Минздрава России.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.