Феномен застывания при ходьбе (Freezing of Gait — FOG) — распространенный и инвалидизирующий феномен, при котором пациенты с болезнью Паркинсона (БП) испытывают эпизодические затруднения при инициации или поддержании ходьбы вследствие неспособности генерировать эффективные шаги [1]. Хотя FOG встречается преимущественно на поздних стадиях БП, этот симптом может присутствовать и на ранних этапах заболевания у пациентов, не получавших ранее леводопу (более чем в 1/4 случаев) [2]. Эпизоды «замирания» возникают спонтанно и продолжаются обычно несколько секунд, чаще, когда необходимо переключиться с одной двигательной программы на другую. При этом пациенты не могут начать движение вперед, пройти через дверной проем, обойти препятствие или изменить направление движения. Присутствует ощущение приклеивания ступней к земле, что не позволяет сдвинуться с места (абсолютные застывания). В случаях парциального застывания, пациенты могут топтаться на месте или совершать неэффективные мелкие шаги до нескольких сантиметров при попытке начать или продолжить движение [3, 4].
Несмотря на то что FOG не поддается стандартной терапии, в ряде случаев отмечается зависимость появления этого феномена от фазы действия препаратов леводопы. У пациентов с БП FOG чаще всего наблюдается в периоды «выключения» с исчезновением или облегчением клинических проявлений после приема очередной дозы леводопы. Тем не менее нередко отмечается устойчивость FOG к дофаминергической терапии, что обусловливает его возникновение в периоды как «выключения», так и «включения». Пациенты также могут испытывать данный феномен только во время периода «включения» (чистый ON-FOG), когда, несмотря на уменьшение основных симптомов паркинсонизма, увеличиваются частота и длительность застываний [5].
Как было указано выше, зрительная информация (препятствие на пути, проход через узкие места и др.) может инициировать эпизоды замирания, а также помочь в их преодолении и улучшить паттерн ходьбы (использование зрительной и слуховой стимуляции) [6—8]. Хотя на сегодняшний день отсутствует единая теория, которая могла бы всесторонне объяснить механизм развития FOG, несомненно то, что одним из звеньев его патогенеза являются нарушения на всех уровнях организации зрительного анализатора, в том числе в корковых областях, ответственных за зрительно-пространственное восприятие. До недавнего времени походка традиционно рассматривалась как автоматическая двигательная задача, требующая минимального участия высших мозговых функций [9]. Однако в последнее время накопленные данные свидетельствуют о важности когнитивных функций в формировании нормальной ходьбы, которая возможна при адекватном функционировании не только сенсомоторной системы, но также и мозговых сетей, обеспечивающих внимание, исполнительные функции и зрительно-моторную интеграцию [10, 11]. В ряде публикаций отмечена связь между FOG и когнитивными нарушениями, выраженностью тревоги и депрессии [12, 13]. Результаты нейровизуализационных исследований показывают уменьшение объема серого вещества в определенных корковых и подкорковых областях мозга у пациентов с FOG [14—16], что может рассматриваться в качестве морфологического коррелята нарушенного взаимодействия между двигательными, когнитивными и сенсорными блоками. Тем не менее в мировой литературе сведения о морфологической составляющей FOG противоречивы, что требует дальнейшего изучения с использованием комплексных подходов.
Целью исследования явились определение зрительных и когнитивных нарушений и их связь с нейровизуализационными особенностями у пациентов с FOG при БП.
Материал и методы
В исследование были включены 78 пациентов с БП без деменции в возрасте от 40 до 65 лет, находившиеся на стационарном лечении в Республиканском научно-практическом центре неврологии и нейрохирургии Минска. Пациенты были распределены на две группы в зависимости от наличия или отсутствия эпизодов «замирания» в начале и/или во время ходьбы. В группу FOG«+» вошли 36 пациентов с БП (19 мужчин и 17 женщин), в группу FOG«–» — 42 пациента (20 мужчин и 22 женщины). В контрольную группу были включены 30 человек в возрасте от 40 до 53 лет, у которых отсутствовали указание на наличие эндокринной патологии, артериальной гипертензии выше 1-й степени, а также нейровизуализационные признаки сосудистого или иного поражения головного мозга.
Для оценки отдельных клинических проявлений БП использовалась унифицированная шкала оценки БП (UPDRS), в частности ее I и III части, которые характеризуют моторные и немоторные нарушения.
Исследование зрительной системы включало оценку полей зрения с применением пороговой периметрии, в основе которой лежит количественное измерение световой чувствительности сетчатки для каждой точки поля зрения. Порог определяется минимальной яркостью стимула, которую еще различает испытуемый. Этот показатель выражается в пороге светоразличительной чувствительности сетчатки. Проводилось тестирование зон как центрального (24-2-SITA algorithm), так и периферического полей зрения (60-4-SITA algorithm). Также определялся уровень контрастной чувствительности в программе «Зебра» с использованием ахроматических (черно-белые) и хроматических (черно-красные, черно-зеленые и черно-синие) синусоидальных решеток с пространственными частотами в диапазоне от 1 до 8 цикл/°. На каждой пространственной частоте измерение начинали с предъявления решетки максимального контраста, затем контрастность решетки постепенно «размывалась», и фиксировался тот уровень, на котором пациент мог воспринимать контрастность между двумя цветами.
Оценка выраженности FOG проводилась при помощи специального опросника Freezing of Gait Questionnaire (FOG-Q), который оценивает клинические аспекты эпизодов «застывания» (частота и продолжительность) и их влияние на качество жизни пациента. Выраженность FOG в соответствии с данным опросником варьирует от 0 до 28 баллов и может оцениваться раздельно как в «OFF», так и в «ON»-период. В нашем исследовании разделение пациентов на группы проводилось на основании результатов данного опросника: испытуемые, набравшие >3 баллов во время «ON»-периода, были включены в группу FOG«+». Также был применен Timed Up and Go test (TUG), используемый для оценки подвижности, равновесия и двигательной активности у людей с нарушениями равновесия. В частности, он оценивает способность выполнять последовательные двигательные задачи, связанные с ходьбой и поворотами. Тест требует, чтобы испытуемый встал со стула, прошел 3,0 м в обычном темпе до отметки на полу 3,0 м, развернулся, вернулся обратно в исходную точку и принял сидячее положение на стуле. Оценка результатов теста — это время, необходимое испытуемому для выполнения задания.
Проводимое нейропсихологическое тестирование осуществлялось с целью объективизации нарушений в когнитивной сфере и включало краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE), батарею лобной дисфункции (FAB), Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MoCA), тест прокладывания пути (Trails Making Test, TMT), пробу Поппельрейтера для выявления зрительных агнозий, пробу «слепые часы», оценивающую пространственный гнозис.
Для количественной оценки нейровизуализационных изменений структур головного мозга использовалось МРТ-исследование на сканере Discovery 750W, («General Electric Healthcare», США). Протокол МРТ включал T1-взвешенную последовательность для идентификации структуры и сегментации. Далее проводилась постпроцессинговая обработка с использованием программного обеспечения FreeSurfer 6.0 (https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) для выполнения воксельной морфометрии структур головного мозга.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 12.0.
Результаты
При сравнительном анализе не было обнаружено статистически значимых различий между группами по возрасту пациентов и тяжести заболевания (в соответствии со стадиями прогрессирования БП по шкале Хен и Яра). Полученные результаты свидетельствуют, что пациенты группы FOG«+» имели большую продолжительность заболевания и более выраженный двигательный дефицит, а также выраженность немоторных проявлений БП по сравнению с пациентами группы FOG«–». Тест TUG, характеризующий двигательную активность в целом, также хуже выполнялся больными с FOG (табл. 1).
Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных пациентов с БП
| Показатель | Группа FOG«+» (n=36) | Группа FOG«–» (n=42) |
| Me (IQR) | ||
| Возраст, годы | 63 (57—68) | 60 (55—67) |
| Стадия БП по Хен и Яру | 2,5 (2,5—3) | 2,5 (2,0—2,5) |
| Длительность БП, годы | 9 (6—14) | 6 (5—12)* |
| UPDRS (часть I), баллы | 21 (16—26) | 15 (12—22)** |
| UPDRS (часть III), баллы | 38 (28—49) | 31 (25—42)** |
| TUG (с) | 14 (9—19) | 11 (7—15)* |
Примечание. Здесь и в табл. 2—4: Me (IQR) — медиана (интерквартильный интервал). Достоверность различий по тесту Манна—Уитни: * — p<0,05; ** — p<0,005.
Известно, что нарушения зрительной системы, характерные для БП, возникают на разных уровнях ее организации, но рутинный офтальмологический осмотр часто не выявляет их. Так, проведенный нами сравнительный анализ обнаружил значительное снижение контрастной чувствительности во всем диапазоне пространственных частот у пациентов с БП обеих групп по сравнению со здоровыми лицами при предъявлении как ахроматических, так и хроматических решеток, причем в группе FOG«+» отмечалось более выраженное снижение контрастной чувствительности на низкой частоте 1 цикл/° для всех цветовых решеток, а на пространственной частоте 4 цикл/° для красных и синих решеток (табл. 2). Пороговая периметрия также выявила значительное снижение светочувствительности сетчатки в периферических отделах у пациентов с БП по сравнению с контрольной группой, более выраженное в группе FOG«+». Так, при использовании 60-4-SITA algorithm пороговые значения световой чувствительности сетчатки составили 980 Дб (849—1213) в группе FOG«+», 1117 Дб (1009—1338) в группе FOG«–» (p=0,017 тест Манна—Уитни) и 1295 Дб (1197—1458) в контрольной группе (p=0,00012 тест Краскела—Уоллиса). Вместе с тем для центральной области поля зрения статистически значимые различия между группами отсутствовали (p=0,19).
Таблица 2. Сравнительная оценка уровня контрастной чувствительности в обследованных группах
| Цвет решетки | Группы | 1-й цикл/° | 4-й цикл/° | 8-й цикл/° |
| Me (IQR) | ||||
| Белый | FOG«+» | 36 (32—42) | 44 (40—50) | 46 (38—48) |
| FOG«–» | 42 (38—44) | 48 (48—52) | 48 (42—50) | |
| Контрольная | 51 (48—53) | 58 (54—60) | 55 (52—60) | |
| p=0,0000* p=0,03∆ | p=0,0000* | p=0,0000* | ||
| Красный | FOG«+» | 34 (26—40) | 42 (38—48) | 40 (36—46) |
| FOG«–» | 40 (36—42) | 48 (42—50) | 44 (44—46) | |
| Контрольная | 48 (43—52) | 56 (54—59) | 54 (51—56) | |
| p=0,0000* p=0,01∆ | p=0,0000* p=0,015∆ | p=0,0000* | ||
| Зеленый | FOG«+» | 32 (27—38) | 40 (36—47) | 38 (34—46) |
| FOG«–» | 38 (36—46) | 46 (38—50) | 42 (36—48) | |
| Контрольная | 46 (42—52) | 55 (51—56) | 52 (49—54) | |
| p=0,0000* p=0,02∆ | p=0,0000* | p=0,0001* | ||
| Синий | FOG«+» | 28 (24—34) | 34 (34—44) | 34 (28—38) |
| FOG«–» | 36 (32—42) | 42 (40—48) | 38 (32—42) | |
| Контрольная | 50 (48—54) | 58 (54—58) | 52 (48—54) | |
| p=0,0000* p=0,008∆ | p=0,0000* p=0,01∆ | p=0,0000* | ||
Примечание. Здесь и в табл. 4: * — достоверность различий между FOG«+», FOG«–» и контрольной группами (тест Краскела—Уоллиса). ∆ — достоверность различий между FOG«+» и FOG«–» группами (тест Манна—Уитни).
При проведении нейропсихологического тестирования различия отсутствовали в тестах MMSE и MoCA. Использование тестов FAB, TMT, проб Поппельрейтера и «слепые часы» оказалось более информативным для выявления специфических когнитивных нарушений у лиц с БП. Было обнаружено, что пациенты с FOG«+» указанные тесты выполняли значительно хуже по сравнению с группой FOG«–» (табл. 3). Обращает внимание отсутствие различий между группой FOG«–» и контрольной группой в FAB-тесте. Вместе с тем пациенты с FOG обнаруживали более выраженную лобную дисфункцию по сравнению с обследуемыми FOG«–». Следовательно, в группе FOG«+» присутствуют когнитивные нарушения как лобного, так и заднего коркового подтипа, тогда как в группе FOG«–» преобладает зрительно-пространственный дефицит.
Таблица 3. Результаты нейропсихологического тестирования
| Тест | Группа FOG«+» (n=36) | Группа FOG«–» (n=42) | Контрольная группа (n=30) |
| Me (IQR) | |||
| MMSE, баллы | 28 (27—29) | 29 (27—30) | 29 (28—30) |
| MoCA, баллы | 24 (23—25) | 25 (23—27) | 27 (26—29) |
| FAB, баллы | 14 (13—15) | 17 (15—18)Δ | 17 (14—18) |
| ТМТ Part A, с | 69 (43—80) | 58 (51—75)Δ | 43 (36—58)* |
| ТМТ Part B, с | 152 (141—204) | 119 (103—158)Δ | 87 (76—120)* |
| Проба Поппельрейтера, баллы | 6 (4—8) | 8 (5—9)Δ | 9 (9—10)* |
| Проба «слепые часы», баллы | 5 (4—7) | 6 (6—8)Δ | 7 (7—8)* |
| FOG-Q, баллы | 14 (7—18) | 0 (0—1) | — |
Примечание. * — p≤0,05 — достоверность различий между FOG«+», FOG«–» и контрольной группами (тест Краскела—Уоллиса); ∆ — p≤0,05 — достоверность различий между FOG«+» и FOG«–» группами (тест Манна—Уитни).
При проведении воксельной морфометрии структур головного мозга определялось значительное уменьшение объема серого вещества у пациентов с БП. Так, у них были выявлены значимая дилатация боковых желудочков с обеих сторон, уменьшение объема хвостатого ядра, гиппокампа, прецентральной извилины и других корковых областей по сравнению с контрольной группой, что может отражать общий нейродегенеративный процесс, связанный с БП. Для того, чтобы уточнить, сопровождаются ли «застывания» при ходьбе специфическими изменениями серого вещества головного мозга, мы провели сравнительный анализ данных МРТ-морфометрии в FOG«+» и FOG«–» группах. Было выявлено, что в группе FOG«+» отмечалось статистически достоверное уменьшение объема клина, язычной и задней поясной извилин, верхней теменной доли, латеральной и медиальной орбитофронтальной извилин по сравнению с группой FOG«–» (табл. 4).
Таблица 4. Области головного мозга, имеющие значимые различия объема (мм3) между группами
| Область мозга | Группа FOG«+» (n=36) | Группа FOG«–» (n=42) | Контрольная группа |
| Клин | |||
| левое полушарие | 3116 (2925—3351) | 3297 (2999—3478)Δ | 3514 (3368—3696)* |
| правое полушарие | 3078 (2976—3344) | 3266 (3012—3455)Δ | 3537 (3402—3692)* |
| Язычная извилина | |||
| левое полушарие | 5617 (4853—5761) | 5948 (5474—6194)Δ | 6297 (5738—6398)* |
| правое полушарие | 5715 (5040—6091) | 6249 (5940; 6883)Δ | 6392 (5847—6458)* |
| Задняя поясная извилина | |||
| левое полушарие | 2477 (2257—2548) | 2685 (2304—2717)Δ | 2885 (2558—3009)* |
| правое полушарие | 2384 (2257—2582) | 2632 (2353—2726)Δ | 2913 (2607—2999)* |
| Верхняя теменная доля | |||
| левое полушарие | 10 174 (8795—11 989) | 11 992 (9005—12133) | 13 203 (10 974—14 858)* |
| правое полушарие | 10 326 (8864—12 074) | 12 315 (9208—13264)Δ | 13 195 (10 854—14 839) |
| Медиальная орбитофронтальная извилина | |||
| левое полушарие | 5239 (5059—5396) | 5475 (5258—5502)Δ | 5725 (5526—5904) |
| правое полушарие | 5236 (5108—5343) | 5468 (5299—5525)Δ | 5585(5475—5941) |
| Латеральная орбитофронтальная извилина | |||
| левое полушарие | 6053 (5968—7323) | 7296 (6432—7465)Δ | 7374 (6579—7598) |
| правое полушарие | 6112 (5955—7337) | 7235 (6412—7458)Δ | 7347 (6564—7577) |
При проведении корреляционного анализа обнаруживалась прямая связь между выраженностью FOG и I частью шкалы UPDRS (R Spearman =0,6250). Вероятно, это отражает наличие более распространенного нейродегенеративного процесса с вовлечением многих нейротрансмиттерных систем и обусловливающим развитие немоторных симптомов БП, также является одним из факторов развития FOG. Разной степени корреляционная зависимость определялась между снижением контрастной чувствительности на пространственной частоте 1 цикл/° для всех хроматических решеток и корковыми областями, которые относятся к дорсальной и вентральной системам обработки зрительной информации. Также была выявлена взаимосвязь между уменьшением объема вышеуказанных структур и снижением светочувствительности на периферии сетчатки у пациентов с БП (табл. 5).
Таблица 5. Значения коэффициента ранговой корреляции Спирмена при оценке связи между уровнем контрастной чувствительности, светочувствительностью сетчатки и объемом структур мозга
| Цвет решетки (1-й цикл/°) | Клин | Язычная извилина | Задняя поясная извилина | Верхняя теменная доля | Средняя орбитофронтальная извилина |
| Белый | 0,153817 | 0,069606 | 0,244861 | 0,152240 | 0,16228 |
| Красный | 0,324787* | 0,364694** | 0,432612*** | 0,44847*** | 0,35371** |
| Зеленый | 0,424788*** | 0,396566** | 0,482011*** | 0,368343** | 0,46211*** |
| Синий | 0,484310*** | 0,390586** | 0,527870*** | 0,346688* | 0,47861*** |
| Общая световая чувствительность сетчатки (60-4-SITA algorithm) | |||||
| 0,472416*** | 0,36346** | 0,48201*** | 0,3792** | 0,3934*** | |
Примечание. Значимость корреляции: * — p≤0,01; ** — p≤0,001; *** — p≤0,0001.
Отрицательная корреляционная зависимость обнаруживалась между выраженностью FOG и результатами теста FAB (R Spirmane =–0,673), прямая взаимосвязь выявлялась между FOG-Q и объемом орбитофронтальных извилин (медиальной R Spirmane =0,62 и латеральной R Spirmane =0,78) (см. рисунок).
Графики корреляционной зависимости между результатами выполнения тестов FOG-Q и FAB (1), FOG-Q и объемом латеральной орбитофронтальной извилины (2), тестом FOG-Q и объемом медиальной орбитофронтальной извилины (3).
Обсуждение
На современном этапе FOG рассматривается как результат изменения в сложном взаимодействии между двигательным, когнитивным, аффективным и сенсорным блоками. При этом подчеркивается особая важность зрительно-пространственных нарушений в невозможности осуществлять адекватную инициацию и поддержание движений при БП. Также указывалось, что нарушение контрастной чувствительности на низких пространственных частотах вносит особый вклад в развитие FOG независимо от продолжительности БП и тяжести двигательных нарушений [17]. Наши результаты также показывают достоверное снижение уровня контрастной чувствительности на низких пространственных частотах для хроматических и ахроматических решеток в обеих группах пациентов с БП по сравнению с контрольной группой, но более выраженное в группе FOG«+». В целом, снижение световой чувствительности сетчатки, как и ухудшение контрастной чувствительности, являются характерными признаками зрительной дисфункции при БП, поскольку одним из ключевых ее факторов является недостаточность ретинальной дофаминергической системы, которая модулирует нейрональную активность сетчатки при световом восприятии, различении цвета и контраста, а также осуществляет трофическую функцию ее клеточных элементов [18]. Известно и то, что другие структуры зрительной системы, использующие дофамин в качестве нейротрасмиттера, также вовлечены в восприятия контраста. Наличие взаимосвязи между объемом корковых областей дорсального и вентрального путей зрительной системы и уровнем контрастной чувствительности, так же как и светочувствительностью сетчатки, доказывает, что рассматриваемая зрительная дисфункция вносит большой вклад в развитие характерного для БП зрительно-пространственного дефицита.
Когнитивные нарушения при БП традиционно считались подкорковыми по своей природе, но накопленные данные указывают на гетерогенный профиль, характеризующийся дефицитом исполнительной функции, внимания, скорости обработки, зрительно-пространственных функций и памяти [19, 20]. На сегодняшний день идентифицированы два различных подтипа когнитивных нарушений при БП: лобно-стриарного с преобладанием дефицита внимания и/или исполнительных функций и заднего коркового с преобладанием зрительно-пространственного дефицита, нарушения памяти [21]. На основании результатов проведенного нейропсихологического тестирования было выявлено, что в группе FOG«+» присутствовали оба подтипа когнитивных нарушений, в отличие от пациентов FOG«–», у которых в большинстве случаев имелся только зрительно-пространственный дефицит. Наличие обратной связи между баллами опросника FOG-Q, временем теста TUG и объемом корковых областей лобной доли, отвечающих за планирование и программирование движений, свидетельствует об их существенном вкладе в развитие FOG при БП. Следовательно, у пациентов с FOG при БП имеет место гетерогенный профиль когнитивных нарушений, отражающий обширный нейрохимический дефицит, в конечном итоге приводящий к более обширной корковой деафферентации. Справедливо полагать, что возрастной фактор является предрасполагающим в развитии FOG при БП, поскольку связанный с возрастом атрофический процесс и нередкое наличие сопутствующей цереброваскулярной патологии нарушают функциональные и структурные связи между областями мозга, которые вовлечены в зрительно-пространственное восприятие, и теми областями, которые осуществляют планирование, программирование и выполнение движений. Отсутствие различий по возрасту между группами в нашем исследовании объясняется формированием однородных групп пациентов, которые не отличались по гендерным и возрастным признакам.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.