Oxidative stress in the pathogenesis of stroke and its correction

Martynov M.U.; Zhuravleva M.V.; Vasyukova N.S.; Kuznetsova E.V.; Kameneva T.R.

doi:https://doi.org/10.17116/jnevro202312301116

Церебральный инсульт (ЦИ) является основной причиной преждевременной нетрудоспособности или смерти среди заболеваний нервной системы. В 2019 г. в мире зарегистрировано 12,2 млн случаев ЦИ, в том числе 6,55 млн со смертельным исходом [1]. С 1990 по 2019 г. количество новых случаев ЦИ увеличилось на 70,0%, количество летальных исходов в течение 1-го года — на 43,0% и количество лет, утраченных вследствие преждевременной нетрудоспособности или смерти, — на 32% [1].

В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что при ЦИ в области ишемии или кровоизлияния развиваются сложные многоступенчатые изменения, в которых значительную роль играет окислительный стресс (ОС). В норме активные формы кислорода (АФК) вырабатываются всеми клетками организма в процессе аэробного метаболизма и участвуют в различных физиологических процессах. Анти- и прооксидантные системы регулируют рост, дифференцировку и программированную смерть клеток, влияют на активность генов, регулирующих воспалительный и иммунный ответ, синтез белков и липидов, активность клеточных рецепторов [2, 3]. В физиологических условиях постоянная выработка АФК уравновешивается механизмами антиоксидантной защиты (АОЗ).

Развитие патологического состояния или заболевания характеризуется в том числе активацией свободнорадикального окисления (СРО) с развитием ОС. Наряду с АФК, повреждающее действие ОС может реализовываться через оксид азота (NO), который способствует выработке активных форм азота. При ОС выработка свободных радикалов (СР) приводит к повреждению структурных компонентов клетки: липидов, белков и нуклеиновых кислот (рис. 1), повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), активации медиаторов воспаления и пр. [2, 3]. Выраженный дисбаланс между про- и антиоксидантными системами с развитием ОС отмечается и при ЦИ.

Рис. 1. Повреждающее действие СР.

ОС и головной мозг

Повышенная уязвимость головного мозга (ГМ) к ОС определяется значительной интенсивностью кислородного метаболизма, утилизирующего до 20% всего потребляемого организмом O₂ [4, 5]. В среднем потребление O₂ в ГМ составляет 350—450 мкл O₂/г в 1 мин, в то время как в миокарде — 70—90 мкл, в скелетных мышцах — 1,6—2,4 мкл. Развитию ОС в ГМ способствует высокое содержание полиненасыщенных жирных кислот в мембране нейронов (≈50% сухого вещества), аскорбата и двухвалентного железа (Fe²⁺), которые участвуют в качестве прооксидантов в процессах перекисного окисления липидов (ПОЛ) [6]. Кроме этого, в ГМ реакции ОС тесно связаны с процессами энергетического метаболизма и глутаматной эксайтотоксичности [7]. Одновременно активность АОЗ (каталазы — КАТ, глутатионпероксидазы — ГТП, супероксиддисмутазы — СОД и др.) значительно ниже, чем в других органах [8].

ЦИ и ОС

Ишемический инсульт

ГМ в большей степени, чем другие ткани и органы, страдает при ЦИ (рис. 2). Острая фокальная ишемия инициирует многоэтапный каскад метаболических нарушений, включая избыточное образование СР, повреждающее действие которых наиболее выражено в области ишемической полутени (пенумбры). Пенумбра в настоящее время рассматривается не только как топографическая зона, но и одновременно как динамическая область гетерогенных биоэнергетических и микроциркуляторных нарушений [9]. Снижение в ней кровотока до субкритических значений сопровождается энергетическим дефицитом, глутаматной эксайтотоксичностью, лактат-ацидозом и другими процессами, интенсифицирующими ОС [10]. Значительное увеличение образования СР, превосходящее возможности АОЗ, наблюдается сразу после прекращения кровотока или его снижения до критических значений [6].

Рис. 2. Локальные и системные эффекты ОС при ЦИ.

По данным экспериментальных исследований, при острой фокальной ишемии образование СР проходит в несколько этапов. Непосредственно после прекращения кровотока и наступления кислородной недостаточности увеличение синтеза СР связано с деполяризацией мембран митохондрий. В последующем образование СР обусловлено преимущественно истощением запасов АТФ с образованием гипоксантина и ксантина, являющихся источниками для синтеза ксантиноксидазы [11]. Одной из важных составляющих ОС является выход из нейронов жирных кислот с активацией цикла арахидоновой кислоты [12]. Вследствие распада фосфолипидов образуется фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Эйкозаноиды и ФАТ обусловливают дополнительные нарушения микроциркуляции, которые усугубляют ишемический процесс [13].

Отдельной причиной ОС при ишемическом инсульте (ИИ) может стать реперфузия, которая сопровождается интенсификацией СРО в области пенумбры [14]. Имеется положительная связь между временем до восстановления церебрального кровотока и выраженностью цитотоксического и вазогенного отека ГМ [15]. Наряду с глиальными клетками, при реперфузии источниками СР становятся эндотелиальные клетки микроциркуляторного русла [16].

Геморрагический инсульт

Значительная активация окислительных реакций наблюдается при геморрагическом инсульте (ГИ) (см. рис. 2). В перифокальной области развиваются каскадные патофизиологические процессы, способствующие ОС. При ограниченных гематомах может отмечаться преходящее снижение церебрального кровотока до 24—33 мл/100 г/мин [17] и развитие фокальных областей острой ишемии [18], что сопровождается локальным ОС. Однако основной причиной ОС при ГИ являются гемоглобин (Hb) и продукты его превращения, Fe²⁺ и тромбин. Токсичность Hb для ГМ в первую очередь связана с образованием перекиси водорода (H₂O₂) и ее реакцией с Fe²⁺ (реакция Фентона) [19]. Также Hb в сочетании с поляризованной по M1 варианту микроглией и активацией нейтрофилов способствует усилению экспрессии активируемой синтазы NO (iNOS) [20]. Кроме этого, при превращении оксиHb в метHb происходит высвобождение O₂^– с последующим образованием OH⁻ и усилением выработки СР. Еще одним источником ОС вокруг гематомы являются гем (Fe-протопорфирин IX) и его окисленная форма — гемин [21].

Лизис эритроцитов сопровождается выходом из них Fe²⁺. Токсичность Fe²⁺ для головного мозга связана прежде всего с интенсификацией ОС и развитием ферроптоза — варианта программируемой клеточной смерти (ПКС), инициируемой ионами Fe²⁺ [22]. Ферроптоз в качестве самостоятельной формы ПКС был выделен в 2012 г. [23]. Он характеризуется избытком Fe²⁺, истощением запасов глутатиона и инактивацией ГТП-4, а также накоплением гидроперекисей липидов. ПКС при ферроптозе отличается от других ее вариантов экспрессией определенных генов с активацией посредством Fe²⁺ специфических сигнальных путей и биохимическими и морфологическими изменениями [24].

Еще одним повреждающим фактором при ГИ является тромбин, который, кроме усиления ОС, активирует микроглию и локальное воспаление, что способствует усилению ОС [25]. По данным H. Krenzlin и соавт. [26], в первые 24 ч после ГИ уровень тромбина в ЦСЖ коррелирует с уровнем СОД в крови и динамикой по модифицированой шкале Рэнкина (mRS) к 6-му месяцу заболевания.

ГЭБ и ОС

В экспериментальных исследованиях показано, что избыточное образование H₂O₂ приводит к перераспределению белков occludin и zonular occludens-1, отвечающих за поддержание плотных контактов между эндотелиоцитами [27], и повышению проницаемости ГЭБ. Спонтанная или медикаментозная реперфузия, особенно позднее 3—4 ч после развития ИИ, может значительно усиливать ОС, повреждать эндотелиоциты, повышая тем самым проницаемость ГЭБ [28]. Повышение проницаемости ГЭБ при ЦИ может быть связано и с активацией астроглии и микроглии. Активация микроглии по M1 варианту сопровождается секрецией цитокинов, индукцией матриксных металлопротеиназ, что приводит к нарушению экспрессии белков claudin 5 и occludin, регулирующих плотные контакты между эндотелиоцитами [29]. Отдельную роль в повышении проницаемости ГЭБ, в первую очередь при ГИ, играют Fe²⁺ и развитие ферроптоза эндотелиоцитов [22]. Как при ГИ, так и при ИИ важную роль в поддержании повышенной проницаемости ГЭБ играет локальное воспаление с инфильтрацией нейтрофилов и образованием нейтрофильных ловушек [30].

Сопутствующие факторы риска, в первую очередь сахарный диабет, повышенный индекс массы тела, абдоминальное ожирение и др., способствуют активации ОС, воспалению и влияют на проницаемость ГЭБ. Гипергликемия при острой фокальной ишемии не только приводит к нарушению экспрессии белков, регулирующих плотные контакты, но и непосредственно повреждает астроциты [31]. При артериальной гипертензии активация ренин-ангиотензинной системы и увеличение выработки ангиотензина II повышают проницаемость ГЭБ за счет усиления воспаления и ОС в эндотелии сосудов головного мозга [32]. ОС также способствует развитию системной эндотелиальной дисфункции, нарушению проницаемости клеточных мембран внутренних органов и нарастанию соматической дисфункции (см. рис. 2).

Коррекция ОС

Внедрение тромболитической терапии (ТЛТ) и тромбоэкстракции при ИИ и микрохирургического лечения при ГИ привело к снижению смертности и улучшению функционального исхода ЦИ. В то же время реперфузия выполняется у 5—19% больных ИИ [33], а хирургическое лечение — у 15—20% больных ГИ [34]. Также важно отметить, что реканализация не всегда приводит к эффективной реперфузии и улучшению состояния больного. В клинических условиях это подчеркивает важность, наряду с дифференцированной терапией, проведения базисной и цитопротективной терапии. Базисная терапия включает коррекцию функций жизненно важных органов, так как соматические осложнения являются причиной до 40% всех летальных исходов при ЦИ [35, 36]. Цитопротективная терапия, включая ее антиоксидантное направление, предусматривает фармакологическую защиту нейронов, астро- и микроглии, эндотелия и других структурных элементов в ГМ. Антиоксиданты могут непосредственно блокировать выработку, связывать или ускорять распад СР (прямые антиоксиданты) или действовать опосредованно, стимулируя систему АОЗ организма (непрямые антиоксиданты) [37].

К настоящему времени выполнено много экспериментальных и клинических исследований по изучению эффективности антиоксидантной терапии при ЦИ. В экспериментальных исследованиях показано, что антиоксидантная терапия приводит к более быстрому и полному восстановлению неврологических функций, уменьшению области повреждения ГМ. Так, назначение эдаварона при острой фокальной ишемии у грызунов сопровождалось более быстрым уменьшением неврологических нарушений и очага ишемии [38]. У трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих ГТП, реперфузионное повреждение было достоверно меньшим, чем у мышей дикого типа [39]. У трансгенных грызунов с гиперэкспрессией СОД (все изоформы) отмечалось уменьшение апоптоза, зоны ишемии, цитотоксического и вазогенного отека [40]. Несмотря на эффективность антиоксидантов в экспериментальных исследованиях, большинство последующих клинических исследований не смогло продемонстрировать их эффективность [41]. Причинами недостаточного эффекта могут быть не только видоспецифичные особенности метаболизма, но и возрастные изменения, сопутствующие заболевания и факторы риска, приводящие к фоновому хроническому ОС, сопровождающемуся каскадными реакциями, которые не могут быть нивелированы препаратами только с антиоксидантным действием. В связи с этим более перспективным является применение комбинаций препаратов либо мультимодальных препаратов, сочетающих антиоксидантные и цитопротективные свойства и влияющие на различные этапы ишемического или геморрагического процесса [42—45].

Результаты клинических исследований Мексидола

В метаанализе 126 исследований было показано, что при экспериментальном ИИ проведение только ТЛТ было менее эффективным, чем комбинированной терапии, включавшей ТЛТ и фармакологическую коррекцию [45]. Одним из наиболее эффективных направлений оказалось сочетание ТЛТ и цитопротекции, что позволяло не только значительно улучшить функциональный исход (различия между группами 41,1%, 95% ДИ 27,7—44,5%), но и расширить терапевтическое окно в ряде исследований до 8 ч. В клинических условиях [46] сочетание ТЛТ с мультимодальным нейроцитопротектором также сопровождалось опережающим уменьшением неврологической симптоматики.

Одним из мультимодальных нейроцитопротекторов является 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (Мексидол). Препарат был синтезирован в НИИ фармакологии РАМН в середине 80-х годов. Многоплановость действия Мексидола достигается наличием в его молекуле 3-гидроксипиридина и сукцината (рис. 3) [47].

Рис. 3. Мексидол: механизмы мультимодального действия — антиоксидантного, антигипоксантного и нейромедиаторного [48].

В последние годы получены новые данные о механизмах действия препарата, объясняющие его эффективность не только при ЦИ, но и при других неврологических заболеваниях, в патогенезе которых значение имеют гипоксия и ОС [49]. При изучении распределения Мексидола в ГМ было установлено, что он преимущественно накапливается в митохондриальной и цитоплазматической фракциях нейронов коры больших полушарий [50], что является принципиально важным, так как непосредственно после прекращения кровотока увеличение синтеза СР связано с деполяризацией мембран митохондрий. Курсовое применение Мексидола активирует митохондриогенез в ГМ [51], при этом значимым является увеличение экспрессии субъединицы A сукцинатдегидрогеназы (SDHA), повышающей устойчивость к гипоксии и ишемии. Еще одной важной особенностью Мексидола в условиях экспериментальной окклюзии общей сонной артерии является активация им экспрессии субъединицы 1α индуцируемого гипоксией фактора (HIF) и редокс-чувствительного транскрипционного фактора Nrf2 [48, 52, 53]. При гипоксии объединение субъединиц HIF-1α и 1β приводит к образованию HIF-1, который активирует гены, регулирующие воспаление, локальный метаболизм, апоптоз, аутофагию и др. [54]. Экспрессия Nrf2 увеличивается при развитии ОС и направлена на защиту клетки от СР [55]. Нейропротективное действие Мексидола обусловлено уменьшением глутаматного стресса. Так, при воздействии глутамата применение Мексидола дозозависимо снижало содержание МДА [56] и повышало количество выживших нейронов: 42,0±1,8% (в контроле — 31,0±1,6%) [57]. Анализ результатов исследования Мексидола и эдаварона в клеточных культурах показал более выраженный антиоксидантный эффект и меньшую токсичность Мексидола [58]. В клинических условиях противовоспалительный эффект Мексидола наблюдался при применении у больных COVID-19 [59].

Клинические исследования по изучению Мексидола при ЦИ отражены в таблице. В них оценивались различные клинические, лабораторные и инструментальные показатели (рис. 4).

Исследования по оценки клинической эффективности Мексидола

Исследование	Число пациентов	Тип инсульта, время начала лечения	Схема назначения препарата	Продолжительность (дни)	Вид исследования
[44]	112: ОГ — 48, ГС — 64	ИИ	ОГ: по 500 мг в/в капельно + ГБО. ГС: ГБО	21	Сравнительное контролируемое
[46]	116: ОГ — 46, ГС — 70	ИИ в ВСА, первые 3 ч, ТЛТ	ОГ: по 500 мг в/в капельно 21 день. ГС: ТЛТ	21	Сравнительное. Рандомизация: метод не указан
[60]	163: 1-я гр. — 59, 2-я гр. — 60, 3-я гр. — 44	ИИ в ВСА или в ВБС	1-я гр.: по 500,0 мг в/в капельно + церебролизат по 1,0 мл в/м, 10 дней; 2-я гр.: церебролизат по 1,0 мл в/м 10 дней; 3-я гр.: БТ	10	Сравнительное, контролируемое. Рандомизация: метод не указан
[61]	117: ОГ — 93 (1-я гр. — 45, 2-я гр. — 48), ГС — 24	ИИ, первые 24 ч	1-я гр.: Мексидол по 500 мг/сут в/в капельно, 5 дней; 2-я гр.: по 500 мг/сут в/в капельно 2 раза в сутки 21 день	До 21	Сравнительное контролируемое
[62]	68: 1-я гр. — 36, 2-я гр. — 32	ИИ и сахарный диабет 2-го типа	1-я гр.: 60 дней: 1—15-е сутки по 1000 мг/сут в/в капельно, 16—60-е сутки — по 375 мг/сут внутрь. 2-я гр.: 180 дней: 1—15-е сутки по 1000 мг/сут в/в капельно, 16—180-е сутки — по 750 мг/сут внутрь (в среднем 165 дней)	До 180	Сравнительное наблюдательное. Рандомизация: метод случайной выборки
[63]	60: ОГ — 30, ГС — 30	ИИ	ОГ: по 750 мг 2 раза в сутки (1500 мг/сут) в/в капельно 10 дней. ГС: БТ	6	Сравнительное контролируемое. Рандомизация: метод не указан

Исследования оценки клинической эффективности Мексидола. *(Окончание)*
Исследование	Число пациентов	Тип инсульта, время начала лечения	Схема назначения препарата	Продолжительность (дни)	Вид исследования
[64]	51: ОГ — 24, ГС — 27	ИИ в ВСА, первые 24 ч	ОГ: по 300 мг/сут в/в капельно 3 дня, затем по 100 мг (2,0 мл 5% раствора) в/м 3 раза/ сут до 14-х суток от начала заболевания. ГС: плацебо по такой же схеме	14	Сравнительное контролируемое. Рандомизация: двойной слепой плацебо-контролируемый метод
[65]	80: ОГ — 50, ГС — 30, ГК — 10	ИИ, первые 48 ч	ОГ: 1—5-е сутки — по 300 мг 2 раза в сутки (суточная доза 600 мг) в/в капельно; 6—8-е сутки — по 100 мг 2 раза в сутки (суточная доза 200 мг) в/в капельно; 9—10-е сутки — по 100 мг в/м 1 раз в сутки. ГС: БТ	10	Сравнительное контролируемое
[66]	200: ОГ — 120, ГС — 80	ИИ	ОГ: 1—10-е сутки — по 300 мг в/в капельно; 11—21-е сутки — по 100 мг 1 раз в сутки в/в струйно. ГС: БТ	21	Сравнительное контролируемое
[67]	72: ОГ — 37, ГС — 35	ИИ, первые 24 ч	ОГ: по 500 мг/сут в/в капельно 14 дней. ГС: БТ	14	Сравнительное контролируемое. Рандомизация: метод не указан
[68]	150: ОГ — 75, ГС — 75	ИИ в ВСА, первые 72 ч	ОГ: по 500 мг/сут в/в капельно 10 дней, затем по 125 мг по 1 табл. 3 раза в сутки 8 нед. ГС: плацебо по такой же схеме	66	Многоцентровое проспективное в параллельных группах. Рандомизация: двойной слепой плацебо-контролируемый метод
[69]	50: ОГ — 25, ГС — 25	ИИ в ВСА, первые 24 ч	ОГ: 1—14-е сутки — по 500 мг/сут в/в капельно; 15—74-е сутки — по 750 мг/сут (по 250 мг 3 раза) внутрь. ГС: БТ	74	Проспективное наблюдательное. Рандомизация: метод случайной выборки
[70]	50: ОГ — 25, ГС — 25	ИИ в ВСА, первые 24 ч	ОГ: 1—14-е сутки — по 500 мг/сут в/в капельно; 15—74-е сутки — по 750 мг/сут (по 250 мг 3 раза) внутрь. ГС: БТ	74	Сравнительное проспективное. Рандомизация: метод не указан
[71]	36: ОГ — 23, ГС — 13	ИИ в ВСА или в ВБС	ОГ: 1—14-е сутки — по 500 мг/сут в/в капельно; 15—74-е сутки — по 750 мг/сут (по 250 мг 3 раза) внутрь. ГС: БТ	74	Сравнительное проспективное/ретроспективное
[72]	112: ОГ — 59, ГС — 53	ИИ в ВСА, первые 24 ч	ОГ: 400 мг в/в капельно 10 дней. ГС: БТ	10	Сравнительное
[73]	20	ИИ с ТЛТ	Мексидол: 1-е сутки — по 400 мг 2 раза в сутки (суточная доза 800 мг), в/в капельно. Затем по 400 мг 1 раз в сутки, в/в капельно 10 дней	11	Несравнительное неконтролируемое

Примечание. ОГ — основная группа; ГС — группа сравнения; ГК — группа контроля; гр. — группа; БТ — базисная терапия; ВСА — внутренняя сонная артерия; ВБС — вертебрально-базилярная система.

Рис. 4. Клинические, лабораторные и инструментальные обследования для оценки действия Мексидола.

NIHSS — шкала инсульта Национального института здоровья; mRS — модифицированная шкала Рэнкина; HADS — шкала Гамильтона для оценки тревоги и депрессии; MoCA — Монреальская когнитивная шкала; MMSE — краткая шкала оценки психического статуса; MFI-20 — многомерная шкала оценки усталости 20 (шкала субъективной оценки астении); СРБ — С-реактивный белок; IL-6 — интерлейкин-6; BNP — мозговой натрийуретический пептид; PAPP-A — ассоциированный с беременностью белок плазмы A; ОХ — общий холестерин; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ТГ — триглицериды; РМФК — растворимые фибрин-мономерные комплексы; АЧТВ — активированное частичное тромбпопластиновое время; ПИ — протромбиновый индекс; МНО — международное нормализованное отношение; АТ-III — антитромбин III; ФА — фибринолитическая активность; 4ПФ — тромбоцитарный фактор-4; βТГ — β-тромбоглобулин; ФВ — фактор Виллебранда; КАТ — каталаза; СОД — супероксиддисмутаза; ГР — глутатионредуктаза; Г-SH — концентрация восстановленного глутатиона; СРО — свободнорадикальное окисление; ХЛ — хемилюминесценция; ТБКРП — продукты реакции с тиобарбитуровой кислотой; СДГ — сукцинатдегидрогеназа; α-ГФДГ — a-глицерофосфатдегидрогеназа; ЩФ — щелочная фосфатаза; М/Б — соотношение мощности медленной и быстрой активности; АП/АЗ — соотношение мощности α-активности в передних и задних отделах больших полушарий.

Лабораторные исследования

Гемостаз, липидный спектр, маркеры воспаления и повреждения ГМ

Назначение Мексидола [60, 61] при среднетяжелом и тяжелом ИИ приводило к большему снижению фибриногена и растворимые фибрин-мономерные комплексы (РМФК) и увеличению ФА, чем в группе сравнения. Длительное назначение препарата способствовало нормализации агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, уменьшало содержание 4ТФ, βТГ и ФВ, а также улучшало липидный профиль [62]. Динамика концентрации С-реактивного белка (СРБ) проанализирована в ряде исследований. По данным Ж.Ю. Чефрановой и соавт. [46], в группе Мексидола уже к 10-м суткам наблюдалось достоверное снижение СРБ, в то время как в группе плацебо это происходило только к 21-му дню. Также положительная динамика СРБ отмечена Н.С. Кулай и соавт. [44]. Положительное влияние Мексидола на динамику маркеров повреждения вещества ГМ — BNP и PAPP-A — отмечено А.Р. Годуновой и соавт. [63]. Таким образом, применение Мексидола при ИИ способствовало нормализации/улучшению показателей гемостаза, липидного спектра, маркеров воспаления и повреждения вещества ГМ.

Антиоксидантная защита

При анализе антиоксидантных свойств Мексидола [64] была установлена значительная активация СОД, наиболее выраженная к 14-м суткам ИИ. У больных, получавших Мексидол, активность ГТ к 14-м суткам ИИ повышалась в большей степени, чем в группе плацебо. В группе Мексидола в сравнении с группой плацебо выявлено снижение первичных и вторичных продуктов СРО липидов и белков: диеновых конъюгатов, МДА и битирозина, а также значительный прирост активности неферментативного звена АОЗ: витамина E, восстановленного ГТ, небелковых тиолов [65]. Эти результаты свидетельствуют о нивелирующем действии Мексидола на СРО липидов и белков и о восстановлении АОЗ.

Клеточное дыхание

Посредством сукцинатного комплекса Мексидол оказывает влияние на клеточное дыхание. В.И. Скворцова и соавт. [64] в качестве маркеров, отражающих состояние клеточного дыхания, использовали активность СДГ, α-ГФДГ и ЩФ. В группе плацебо СДГ достоверно снижалась на 7-е и 14-е сутки ИИ по сравнению с нормой, тогда как в группе Мексидола достоверных отличий от нормы не было. Более того, к 14-м суткам активность СДГ была достоверно выше в группе Мексидола, чем в группе плацебо. При анализе активности α-ГФДГ зафиксировано ее достоверное уменьшение на 7-е и 14-е сутки ИИ в группе Мексидола. Уменьшение активности α-ГФДГ, по-видимому, свидетельствовало о снижении анаэробных и усилении аэробных энергетических процессов.

Инструментальные исследования

Электроэнцефалография

Установлено положительное влияние Мексидола на биоэлектрическую активность ГМ. Так, в группе Мексидола было выявлено достоверно меньшее увеличение представленности медленной активности по отношению к быстрой [64]. В этой же группе отмечена более быстрая нормализация распределения α-ритма в непораженном полушарии. Индекс θ-ритма в группе Мексидола снижался, начиная с 3-х суток, и для интактного полушария снижение с 7-х суток становилось достоверным. Тенденция к нормализации распределения α-ритма с 3-х суток и снижение индекса θ-ритма в интактном полушарии подтверждают влияние Мексидола на подкорково-диэнцефальные структуры. При ЭЭГ-мониторировании отмечено изменение частотного спектра корковой активности в виде нарастания амплитуды и представленности активности α- и β-диапазонов на фоне применения Мексидола [66].

МР-спектроскопия

По данным МР-спектроскопии, у больных с ИИ в пораженном полушарии наиболее значимыми изменениями, по сравнению с противоположным полушарием, были увеличение уровня лактата, инозитола и отношения лактат/креатин [67]. На 5-е сутки в пораженном полушарии в группе Мексидола отмечено достоверное снижение лактата (p=0,003) и инозитола (p=0,005). Полученные результаты подтверждают интенсификацию аэробного и снижение анаэробного окисления в зоне ишемического повреждения при назначении Мексидола.

Оценка клинической эффективности Мексидола

mRS

В исследовании ЭПИКА достоверные различия по mRS отмечены к 5-му визиту [68]. Прирост к окончанию терапии относительно исходного уровня в группе Мексидола составил 2,3±0,7 балла, в группе плацебо — 2,0±0,8 балла (p=0,023). К 5-му визиту доля пациентов, достигших 0—2 баллов по mRS в группе Мексидола, составила 96,7%, в группе плацебо — 84,1% (p=0,039). Аналогичные данные относительно опережающего и более полного восстановления значений mRS были получены и в других исследованиях. М.А. Луцкий [65] к 11-му дню ИИ наблюдал лучшую динамику (3,9±0,8 и 2,1±0,4 балла, p=0,038) в группе Мексидола по сравнению с плацебо (4,0±0,9 и 2,5±0,6 балла). Прирост значений mRS между первым и последним визитами при ИИ составил 2,3±0,7 балла, а в группе плацебо — 2,0±0,8 балла (p=0,023) [69]. Аналогичная динамика отмечена и в другом исследовании: в группе Мексидола 19 (76%) пациентов достигли 0—2 баллов, а в группе сравнения — 12 (48%, p=0,043) баллов [70]. Анализ показателей по шкалам Ривермид и mRS в группе Мексидола свидетельствовал о более значимом восстановлении трудоспособности и независимости в самообслуживании, чем в группе сравнения (p<0,05) [44].

Шкала NIHSS

При анализе динамики по шкале NIHSS в большинстве исследований выявлялось опережающее уменьшение суммы баллов в группе Мексидола. По данным В.И. Скворцовой и соавт. [64], к 14-му дню динамика по NIHSS в группе Мексидола составила 4,4±1,8 балла, а в группе плацебо — 2,0±0,9 (p=0,0037) балла. В исследовании ЭПИКА [68] статистически значимые различия между группами отмечены к 5-му визиту. Аналогичные данные получены в других исследованиях [63, 69, 70], в которых достоверные различия между группами по шкале NIHSS формировались к концу исследования. Таким образом, в зависимости от исходной тяжести ЦИ, времени и схемы назначения препарата достоверные различия по NIHSS между группами начинали определяться с 7-х суток и сохранялись на протяжении всего периода наблюдения.

Индекс Бартел

У пациентов, получавших Мексидол, отмечалась достоверно большая сумма баллов индекса Бартел (ИБ) на 21-е сутки ИИ [64]. Аналогичные результаты к 30-му дню были получены М.М. Одинаком и соавт. [67]. В конце курса лечения прирост значений ИБ в группе Мексидола составил 25±9 баллов, в группе сравнения — 16±10 баллов (p=0,001) [46]. В исследовании ЭПИКА статистически значимых различий ИБ между группами с Мексидолом и плацебо не установлено [68].

Качество жизни

В исследовании ЭПИКА [68] различия (p=0,019) между группами по опроснику EQ-5D зафиксированы уже на 2-м визите. Эти различия сохранялись на протяжении всего периода наблюдения (p=0,044). Статистически значимые отличия между группами по опроснику EQ-5D были зафиксированы также со 2-го визита, при этом к последнему визиту различия между группами стали более выраженными (p=0,043) [69].

Когнитивные функции

В исследовании М.А. Лоскутникова и соавт. [69] к 4-му визиту прирост по MoCA в группе Мексидол составил в среднем 3,9 балла, а в группе плацебо — 2,9 балла (p=0,043). По данным И.А. Стрельниковой и соавт. [70], различия между группами выявлялись уже к 14-му дню после начала терапии: в группе Мексидола — Me 25 [24; 25,5], в группе плацебо — Me 22 [21,5; 25] (p=0,006). К 74-му дню эти различия нивелировались (сохранялись только по заданиям на обобщение, p=0,042). Выявленные различия между двумя исследованиями могли быть обусловлены включением пациентов с различной тяжестью ИИ. После лечения Мексидолом значения по шкале MMSE увеличились с 25,6±3,0 до 27,3±2,0 балла, а умеренные когнитивные нарушения выявлялись у 27,3% больных по сравнению с 77% больных до начала лечения [71].

Депрессия

При оценке по шкале депрессии Бека в исследовании ЭПИКА [68] статистически значимые различия наблюдались в подгруппе пациентов с сахарным диабетом (СД). Так, в группе Мексидола у больных СД выявлялась статистически значимая (p=0,014) разница между показателями депрессии при включении и завершении исследования, в то время как в группе плацебо эти различия отсутствовали. Статистически значимая разница между группами была выявлена на 2, 4 и 5-м визитах.

Безопасность и переносимость

В приведенных выше исследованиях Мексидол при курсовом применении показал высокую безопасность и хорошую переносимость. По данным В.И. Скворцовой и соавт. [64], нежелательных явлений (НЯ) при его в/в или в/м введении не отмечалось. Хорошая переносимость отмечена и в других исследованиях [69, 70]. В первом случае зарегистрировано одно НЯ в виде диспептических явлений (изжога), которое не потребовало отмены Мексидола и прошло самостоятельно. Во втором случае НЯ в виде тошноты было зафиксировано у 1 пациента, получавшего Мексидол, и у 2 — в группе сравнения. Отмечено, что в/в струйное введение Мексидола в 17% наблюдений сопровождалось першением в горле и кашлем, которые исчезали при большем разведении препарата [72]. Не отмечено различий частоты симптомной геморрагической трансформации ИИ между группами, получавшими Мексидол и плацебо (2 (4,3%) и 4 (6%) наблюдения соответственно) [46]. В исследовании ЭПИКА [68] в обеих группах отмечено 37 случаев НЯ у 28 больных. В 34 случаях связь НЯ с лечением определена как отсутствующая, в 3 — как возможная; также было зафиксировано 4 случая серьезных НЯ: 1 — в группе Мексидола (повторный ИИ) и 3 — в группе плацебо (повторный ИИ, ГИ и острый холецистит). Все эти пациенты были исключены из исследования. Различий по частоте НЯ/серьезных НЯ между группами не выявлено.

Заключение

При ЦИ в области ишемии или кровоизлияния развиваются сложные многоступенчатые изменения, в которых значительную роль играет окислительный стресс, что обусловливает важность применения мультимодальных нейроцитопротекторов с антиоксидантным действием. Одним из таких препаратов, оказывающих влияние на основные этапы патологических каскадов при ИИ и ГИ, является Мексидол. Назначение Мексидола приводит к опережающему по сравнению с группой плацебо уменьшению неврологической симптоматики, улучшению функционального исхода, результатов лабораторных и инструментальных обследований. Наиболее эффективным является последовательная терапия начиная с максимального раннего, внутривенного введения препарата в дозе 500—1000 мг/сут в течение 14 дней с последующим переходом на прием внутрь (Мексидол ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 3 раза в сутки) на протяжении не менее 2 мес. Возможными направлениями последующих клинических исследований Мексидола могут быть изучение его применения на этапе скорой медицинской помощи с целью расширения терапевтического окна для реперфузионной терапии, а также дальнейшее изучение эффективности сочетания реперфузионной терапии с Мексидолом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990—2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 2021;20(10):795-820. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00252-0
Bai J, Tan R, An Z, Xu Y. Quantitative estimation of intracellular oxidative stress in human tissues. Brief Bioinform. 2022;23(4):bbac206. https://doi.org/10.1093/bib/bbac206
Tauffenberger A, Magistretti PJ. Reactive oxygen species: beyond their reactive behavior. Neurochem Res. 2021;46(1):77-87. https://doi.org/10.1007/s11064-020-03208-7
Herculano-Houzel S. Scaling of brain metabolism with a fixed energy budget per neuron: implications for neuronal activity, plasticity and evolution. PLoS One. 2011;6(3):e17514. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0017514
Dienel GA, Rothman DL. Reevaluation of astrocyte-neuron energy metabolism with astrocyte volume fraction correction: impact on cellular glucose oxidation rates, glutamate-glutamine cycle energetics, glycogen levels and utilization rates vs. exercising muscle, and Na+/K+ pumping rates. Neurochem Res. 2020;45(11):2607-2630. https://doi.org/10.1007/s11064-020-03125-9
Allen CL, Bayraktutan U. Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke. Int J Stroke. 2009;4(6):461-70. https://doi.org/10.1111/j.1747-4949.2009.00387.x
Wang Z, Wei X, Liu K, et al. NOX2 deficiency ameliorates cerebral injury through reduction of complexin II-mediated glutamate excitotoxicity in experimental stroke. Free Radic Biol Med. 2013;65:942-951. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2013.08.166
Mancuso C, Barone E, Guido P, et al. Inhibition of lipid peroxidation and protein oxidation by endogenous and exogenous antioxidants in rat brain microsomes in vitro. Neurosci Lett. 2012;518(2):101-105. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2012.04.062
Walther J, Kirsch EM, Hellwig L, et al. Reinventing the penumbra — the emerging clockwork of a multi-modal mechanistic paradigm. Transl Stroke Res. 2022. Epub ahead of print. https://doi.org/10.1007/s12975-022-01090-9
Takagi K, Ginsberg MD, Globus MY, et al. Changes in amino acid neurotransmitters and cerebral blood flow in the ischemic penumbral region following middle cerebral artery occlusion in the rat: correlation with histopathology. J Cereb Blood Flow Metab. 1993;13(4):575-585. https://doi.org/10.1038/jcbfm.1993.75
Abramov AY, Scorziello A, Duchen MR. Three distinct mechanisms generate oxygen free radicals in neurons and contribute to cell death during anoxia and reoxygenation. J Neurosci. 2007;27(5):1129-1138. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4468-06.2007
Rao AM, Hatcher JF, Kindy MS, Dempsey RJ. Arachidonic acid and leukotriene C4: role in transient cerebral ischemia of gerbils. Neurochem Res. 1999;24(10):1225-1232. https://doi.org/10.1023/a:1020916905312
Li Z, Bi R, Sun S, et al. The role of oxidative stress in acute ischemic stroke-related thrombosis. Oxid Med Cell Longev. 2022;2022:8418820. https://doi.org/10.1155/2022/8418820
Sun MS, Jin H, Sun X, et al. Free radical damage in ischemia-reperfusion injury: an obstacle in acute ischemic stroke after revascularization therapy. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:3804979. https://doi.org/10.1155/2018/3804979
Lu H, Hu H, He Z, et al. Therapeutic imaging window of cerebral infarction revealed by multisequence magnetic resonance imaging: An animal and clinical study. Neural Regen Res. 2012;7(31):2446-2455. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5374.2012.31.006
Karki P, Birukov KG. Rho and reactive oxygen species at crossroads of endothelial permeability and inflammation. Antioxid Redox Signal. 2019;31(13):1009-1022. https://doi.org/10.1089/ars.2019.7798
Morotti A, Busto G, Bernardoni A, et al. Comparison of perihematomal perfusion in deep and lobar intracerebral hemorrhage. Neuroradiol. 2020;62(2):257-261. https://doi.org/10.1007/s00234-019-02331-9
Murthy SB, Cho SM, Gupta A, et al. A pooled analysis of diffusion-weighted imaging lesions in patients with acute intracerebral hemorrhage. JAMA Neurol. 2020;77(11):1390-1397. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.2349
Wang Z, Zhou F, Dou Y, et al. Melatonin alleviates intracerebral hemorrhage-induced secondary brain injury in rats via suppressing apoptosis, inflammation, oxidative stress, DNA damage, and mitochondria injury. Transl Stroke Res. 2018;9(1):74-91. https://doi.org/10.1007/s12975-017-0559-x
Gu Y, Yang S. Effects of hemoglobin on the expression and distribution of inducible nitric oxide synthase after intracerebral hemorrhage. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2014;94(36):2857-2860.
Regan RF, Chen J, Benvenisti-Zarom L. Heme oxygenase-2 gene deletion attenuates oxidative stress in neurons exposed to extracellular hemin. BMC Neurosci. 2004;5:34. https://doi.org/10.1186/1471-2202-5-34
Zille M, Karuppagounder SS, Chen Y, et al. Neuronal death after hemorrhagic stroke in vitro and in vivo shares features of ferroptosis and necroptosis. Stroke. 2017;48(4):1033-1043. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.116.015609
Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149(5):1060-1072. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.03.042
Zhou SY, Cui GZ, Yan XL, et al. Mechanism of ferroptosis and its relationships with other types of programmed cell death: insights for potential interventions after intracerebral hemorrhage. Front Neurosci. 2020;14:589042. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.589042
Choi SH, Lee DY, Kim SU, et al. Thrombin-induced oxidative stress contributes to the death of hippocampal neurons in vivo: role of microglial NADPH oxidase. J Neurosci. 2005;25(16):4082-4090. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4306-04.2005
Krenzlin H, Frenz C, Schmitt J, et al. High CSF thrombin concentration and activity is associated with an unfavorable outcome in patients with intracerebral hemorrhage. PLoS One. 2020;15(11):e0241565. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241565
Lee HS, Namkoong K, Kim DH, et al. Hydrogen peroxide-induced alterations of tight junction proteins in bovine brain microvascular endothelial cells. Microvasc Res. 2004;68(3):231-238. https://doi.org/10.1016/j.mvr.2004.07.005
McCaffrey G, Willis CL, Staatz A, et al. Occludin oligomeric assemblies at tight junctions of the blood-brain barrier are altered by hypoxia and reoxygenation stress. J Neurochem. 2009;110(1):58-71. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2009.06113.x
Fang Y, Gao S, Wang X, et al. Programmed cell deaths and potential crosstalk with blood-brain barrier dysfunction after hemorrhagic stroke. Front Cell Neurosci. 2020;14:68. https://doi.org/10.3389/fncel.2020.00068
Wang R, Zhu Y, Liu Z, et al. Neutrophil extracellular traps promote tPA-induced brain hemorrhage via cGAS in mice with stroke. Blood. 2021;138(1):91-103. https://doi.org/10.1182/blood.2020008913
Guo Y, Dong L, Gong A, et al. Damage to the blood-brain barrier and activation of neuroinflammation by focal cerebral ischemia under hyperglycemic condition. Int J Mol Med. 2021;48(1):142. https://doi.org/10.3892/ijmm.2021.4975
Zhang M, Mao Y, Ramirez SH, et al. Angiotensin II induced cerebral microvascular inflammation and increased blood-brain barrier permeability via oxidative stress. Neuroscience. 2010;171(3):852-858. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.09.029
Berge E, Whiteley W, Audebert H, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. Eur Stroke J. 2021;6(1):I-LXII. https://doi.org/10.1177/2396987321989865
Xia Z, Wu X, Li J, et al. Minimally invasive surgery is superior to conventional craniotomy in patients with spontaneous supratentorial intracerebral hemorrhage: a systematic review and meta-analysis. World Neurosurg. 2018;115:266-273. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2018.04.181
Пирадов М.А., Гулевская Т.С., Гнедовская Е.В. и др. Синдром полиорганной недостаточности при тяжелых формах инсульта (клинико-морфологическое исследование). Неврологический журнал. 2006;11(5):9-13.
Qin W, Zhang X, Yang S, et al. Risk factors for multiple organ dysfunction syndrome in severe stroke patients. PLoS One. 2016;11(11):e0167189. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167189
Chamorro Á, Dirnagl U, Urra X, Planas AM. Neuroprotection in acute stroke: targeting excitotoxicity, oxidative and nitrosative stress, and inflammation. Lancet Neurol. 2016;15(8):869-881. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)00114-9
Ikeda S, Harada K, Ohwatashi A, et al. Effects of edaravone, a free radical scavenger, on photochemically induced cerebral infarction in a rat hemiplegic model. Sci World J. 2013;2013:175280. https://doi.org/10.1155/2013/175280
Weisbrot-Lefkowitz M, Reuhl K, Perry B, et al. Overexpression of human glutathione peroxidase protects transgenic mice against focal cerebral ischemia/reperfusion damage. Brain Res Mol Brain Res. 1998;53(1-2):333-338. https://doi.org/10.1016/s0169-328x(97)00313-6
Sheng H, Bart RD, Oury TD, et al. Mice overexpressing extracellular superoxide dismutase have increased resistance to focal cerebral ischemia. Neuroscience. 1999;88(1):185-191. https://doi.org/10.1016/s0306-4522(98)00208-5
Paul S, Candelario-Jalil E. Emerging neuroprotective strategies for the treatment of ischemic stroke: An overview of clinical and preclinical studies. Exp Neurol. 2021;335:113518. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2020.113518
Duan R, Sun K, Fang F, et al. An ischemia-homing bioengineered nano-scavenger for specifically alleviating multiple pathogeneses in ischemic stroke. J Nanobiotech. 2022;20(1):397. https://doi.org/10.1186/s12951-022-01602-7
Румянцева С.А., Федин А.И., Болевич С.Б. и др. Влияние ранней коррекции энергетического и свободнорадикального гомеостаза на клиническую и морфологическую картину инфаркта мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(8):16-21.
Кулай Н.С., Ковальчук Е.Ю. Оценка эффективности применения Мексидола в сочетании с гипербарической оксигенацией у больных в острейшем периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(3-2):69-72. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183269-72
O’Collins VE, Macleod MR, Donnan GA, Howells DW. Evaluation of combination therapy in animal models of cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2012;32(4):585-597. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2011.203
Чефранова Ж.Ю., Макотрова Т.А., Удачин В.А., Колединцева Е.В. Оценка эффективности применения Мексидола в сочетании с тромболитической терапией у больных ишемическим инсультом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(4):49-52.
Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(12):86-90.
Болезни мозга: трансляционные, клинические и социальные аспекты. Под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. М.: ООО «Сам Полиграфист»; 2020;496 с.
Щулькин А.В. Современные представления об антигипоксическом и антиоксидантном эффектах Мексидола. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(12-2):87-93. https://doi.org/10.17116/jnevro201811812287
Щулькин А.В., Якушева Е.Н., Черных И.В. Распределение Мексидола в структурах головного мозга, его клеточных элементах и субклеточных фракциях. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(8):70-73.
Кирова Ю.И., Шакова Ф.М., Германова Э.Л. и др. Влияние Мексидола на церебральный митохондриогенез в молодом возрасте и при старении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(1):62-69. https://doi.org/10.17116/jnevro202012001162
Якушева Е.Н., Мыльников П.Ю., Черных И.В., Щулькин А.В. Влияние Мексидола на экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией HIF-1α, в коре больших полушарий головного мозга крыс при ишемии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(10):87-91. https://doi.org/10.17116/jnevro201711710187-91
Якушева Е.Н., Мыльников П.Ю., Черных И.В., Щулькин А.В. Влияние Мексидола на экспрессию транскрипционного фактора Nrf2 в коре больших полушарий головного мозга при экспериментальной ишемии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(5):64-68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181185164
Pan Z, Ma G, Kong L, Du G. Hypoxia-inducible factor-1: Regulatory mechanisms and drug development in stroke. Pharmacol Res. 2021;170:105742. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105742
Farina M, Vieira LE, Buttari B, et al. The Nrf2 pathway in ischemic stroke: a review. Molecules. 2021;26(16):5001. https://doi.org/10.3390/molecules26165001.
Щулькин А.В. Влияние Мексидола на развитие феномена эксайтотоксичности нейронов in vitro. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(2):35-39.
Громова О.А., Торшин И.Ю., Стельмашук Е.В. и др. Изучение нейропротективного действия Мексидола на клеточной модели глутаматного стресса. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(12):71-77. https://doi.org/10.17116/jnevro201711712171-77
Щулькин А.В., Абаленихина Ю.В., Ерохина П.Д., Якушева Е.Н. Антиоксидантная активность и токсичность этилметилгидроксипиридина сукцината и эдаравона в эксперименте in vitro. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(11):9-12. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2021-84-11-9-12
Шаварова Е.К., Казахмедов Э.Р., Алексеева М.В. и др. Роль антиоксидантной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения. Инфекционные болезни. 2021;19(1):159-164. https://doi.org/10.20953/1729-9225-2021-1-159-164
Ижбульдина Г.И. Изменения системы гемостаза и свободнорадикального окисления липидов в остром периоде ишемического инсульта на фоне нейропротективной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(3-2):31-37.
Новикова Л.Б., Шарафутдинова Л.Р., Шарапова К.М. Применение Мексидола в остром периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(9):83-85.
Щепанкевич Л.А., Николаев Ю.А., Долгова Н.А., Чипова Д.Т. Оптимизация липидснижающей терапии у пациентов с ишемическим инсультом и сахарным диабетом 2-го типа. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(2):42-45. https://doi.org/10.17116/jnevro20161162142-45
Годунова А.Р., Рахимова А.А., Леонтьева О.И. и др. Влияние субмаксимальных доз препарата Мексидол на процессы оксидантного стресса и воспаления в острейшем периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(2):27-30. https://doi.org/10.17116/jnevro20181182127-30
Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Нарциссов Я.Р. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности Мексидола в комплексной терапии ишемического инсульта в остром периоде. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006;106(18):47-53.
Луцкий М.А. Анализ эффективности Мексидола в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(4-2):57-59.
Федин А.И., Евсеев В.Н., Кузнецов О.Р., Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия ишемического инсульта: клинико-электрофизиологические корреляции. Русский медицинский журнал. 2009;17(5):332-334.
Одинак М.М., Янишевский С.Н., Цыган Н.В. и др. Применение сукцинатов для коррекции метаболических нарушений в зоне ишемической полутени у пациентов с инсультом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(2):12-17.
Стаховская Л.В., Шамалов Н.А., Хасанова Д.Р. и др. Результаты рандомизированного двойного слепого мультицентрового плацебо-контролируемого в параллельных группах исследования эффективности и безопасности Мексидола при длительной последовательной терапии у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(3-2):55-65. https://doi.org/10.17116/jnevro20171173255-65
Лоскутников М.А., Домашенко М.А., Вакин Т.М. и др. Исследование эффективности и безопасности лекарственного препарата Мексидол ФОРТЕ 250 в рамках последовательной терапии у пациентов с полушарным ишемическим инсультом в остром и раннем восстановительном периодах. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(10):22-26. https://doi.org/10.17116/jnevro202012010122
Стрельникова И.А., Светкина А.А., Андрофагина О.В. Эффективность и безопасность препарата Мексидол Форте 250 в рамках длительной последовательной терапии у больных с ишемическим инсультом в каротидной системе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(3-2):54-58. https://doi.org/10.17116/jnevro202012003254
Головкин В.И., Маметвелиев М.А., Кузыева Ф.Я., Гулак Д.А. Эффективность и безопасность препарата этилметилгидроксипиридина сукцината в рамках последовательной терапии при ишемических инсультах у пожилых. Материалы конгресса с международным участием «XXII Давиденковские чтения». 2020;12-20.
Серегин В.И., Дронова Т.В. Применение Мексидола в интенсивной терапии острого тяжелого ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(3-2):85-87. https://doi.org/10.17116/jnevro20151153285-87
Мусин Ш.Г. Опыт применения Мексидола при тромболитической терапии ишемического инсульта. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012;1:37-41.