Цереброваскулярная патология остается одной из наиболее значимых проблем современной медицины ввиду стабильно высоких показателей заболеваемости и смертности населения, а также роста затрат на лечение и социальную поддержку таких пациентов [1]. Согласно данным проекта Global Burden Diseases, каждый год регистрируется 10,3 млн случаев инсульта, при этом 6,5 млн заканчиваются смертельным исходом. В общей структуре смертности инсульт находится на втором месте (11,9%). В 2013 г. в мире насчитывалось 25,7 млн выживших после инсульта, а показатель преждевременно утраченных лет полноценной жизни пациентов вследствие инсульта (Disability-Adjusted Life Years — DALYs) глобально составил 113 млн лет [2]. Более того, по прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2025 г. частота первичных инсультов достигнет 23 млн случаев в год, а число больных с последствиями инсульта — 77 млн [3].

Важным модифицируемым фактором риска острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) является сахарный диабет (СД). Считается, что около 50% пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) страдают СД, при этом у данной категории негативные последствия инсульта регистрируются чаще, чем у больных без СД. При СД 2-го типа (СД2) от ОНМК погибают 12—20% заболевших, тогда как от инфаркта миокарда — 4,4%. Ввиду широкой распространенности СД, достигающей масштабов мировой эпидемии, а также тенденций к старению населения и увеличению продолжительности жизни пациентов особенно актуальной становится проблема неврологических осложнений СД [3—5]. Частым и ранним осложнением СД является диабетическая полинейропатия (ДПН) с преимущественным поражением нижних конечностей, регистрируемая в 75% случаев из числа всех диабетических поражений периферической нервной системы (ПНС) [6—8]. ДПН определяется как дистальная симметричная сенсорномоторная полинейропатия с поражением длинных нервных волокон, развивающаяся в результате метаболических и микрососудистых нарушений на фоне хронической гипергликемии и факторов сердечно-сосудистого риска, сопровождающаяся клинической симптоматикой или без таковой и характеризующаяся поражением ПНС при исключении других причин полинейропатии. Согласно результатам крупных исследований, заболеваемость ДПН варьирует от 10% при впервые выявленном СД до 50% при его продолжительности более 10 лет [9—13]. Ввиду частого субклинического течения при проведении электронейромиографического исследования (ЭНМГ) признаки ДПН регистрируются у 100% больных СД [14, 15].

Значительный риск сосудистых осложнений на фоне СД обусловлен высокой частотой развития эндотелиальной дисфункции, атеросклеротического поражения крупных артерий, микроангиопатии, связанных с гипергликемией и инсулинорезистентностью [16, 17]. Запускаемый каскад патобиохимических реакций, универсальный для всех типов осложнений, приводит к гемореологическому дисбалансу с активацией свертывающих компонентов крови, нарушению реактивности сосудистой стенки и клеток крови, метаболическим нарушениям, воспалению, снижению нейропластичности, способствующим повреждению структур нервной системы [18—20].

В условиях сочетанного поражения ЦНС и ПНС у пациентов с СД, многофакторности патогенеза развивающихся осложнений актуальными являются вопросы адекватной фармакотерапии таких больных. В современной ангионеврологии с целью повышения эффективности проводимого лечения все чаще выбор делается в пользу препаратов с нейротрофическими и нейропротективными свойствами. Указанные медикаменты в значительной степени активируют возможности нейропластичности и нейрорепарации, тем самым обеспечивая мощный терапевтический эффект и защиту нейронов от повреждающего действия патологических реакций [21].

Учитывая вышесказанное, особый интерес представляет новый отечественный препарат Целлекс, обладающий прямым нейрорепаративным действием. Препарат принципиально отличается от нейротропных средств из группы ноотропов (нейрометаболические стимуляторы), улучшающих регенерацию поврежденных нервных тканей только косвенно, за счет положительного влияния на метаболизм, микроциркуляцию и др. Целлекс является оригинальным лекарственным средством для парентерального введения, представляет собой органоспецифический средне- и низкомолекулярный белково-пептидный комплекс с массой протеинов от 5 до 200 кДа, полученный из эмбриональной мозговой ткани свиней, стабилизированный в 0,05 М глициново-фосфатном буферном растворе, имеющий нейтральный pH. Наличие тканеспецифических сигнальных белков и полипептидов — факторов роста и дифференцировки нервных клеток обусловливает его первичное нейропротективное действие за счет регуляции концентрации нейротрансмиттеров с торможением спиловера возбуждающих аминокислот [22].

Препарат активирует вторичную нейропротекцию за счет восстановления сигналов аутофагии, улучшения тканевой иммунорегуляции с торможением цитотоксичности макрофагов. При этом отмечается тканеспецифическое и системное репаративное действие препарата с восстановлением регенеративного и репаративного потенциала клеток мозга, уменьшением числа поврежденных клеток и выраженности перифокального отека в зоне пенумбры (позволяет добиться значительного ограничения очага некроза мозговой ткани) с восстановлением микроциркуляции и общей церебральной перфузии. Восстановление и регуляторная стимуляция различных компартментов ЦНС с системным воздействием факторов роста и дифференцировки других сигнальных молекул обеспечивают сокращение сроков реабилитации пациентов с повреждениями ЦНС и ПНС сосудистого генеза и восстановление двигательных, чувствительных и когнитивных функций. Терапевтический эффект обычно развивается через 3—5 дней после начала лечения [23]. Прямое репаративное действие Целлекса на нейрональный и глиальный клеточные пулы нервной ткани доказано в экспериментах на лабораторных животных в моделях острого ишемического повреждения мозга методом фотоиндуцированного тромбоза, в клеточных культурах нейронов мозжечка на модели глутаматной токсичности, глобальной преходящей и неполной гипоксии мозга [23].

Терапевтический эффект Целлекса был изучен в нескольких клинических исследованиях и наблюдательных программах у пациентов, перенесших ОНМК, черепно-мозговую травму, а также при хронической ишемии головного мозга. Так, применение препарата в дозе 0,1 мг/мл или 0,2 мг/мл 1 раз/сут подкожно в течение первых 10 дней и с 21 по 27-е сут ОНМК позволило значительно ускорить регресс двигательных и речевых нарушений у всех пациентов, различающихся характером, локализацией и степенью тяжести сосудистого поражения головного мозга [8—12]. Эффект был наиболее выражен в группах пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания [24, 25]. Целлекс был эффективен в отношении постинсультных когнитивных нарушений (КН) в остром периоде ИИ, что выражалось в более значимом улучшении когнитивных функций, а именно нейродинамических, регуляторных и зрительно-пространственных функций, чем в контрольной группе (p<0,05) [26]. Положительное влияние препарата на состояние когнитивных функций наблюдалось также у пациентов с хронической ишемией головного мозга. При этом отмечен накопительный эффект, наиболее выраженный через 1 мес после окончания курса терапии и нарастающий в последующий месяц [27]. В промежуточном периоде черепно-мозговой травмы легкой и средней степени тяжести 10-дневный курс применения Целлекса способствовал регрессу КН, очаговой неврологической симптоматики и улучшению ночного сна (p<0,05) [28]. Во всех исследованиях Целлекс имел благоприятный профиль переносимости и безопасности.

Таким образом, ввиду высокой эффективности применения Целлекса в остром периоде ОНМК и других поражений ЦНС имеются основания для изучения долгосрочных эффектов Целлекса у пациентов, перенесших инсульт на фоне диабетического поражения ПНС.

Цель исследования — изучение эффективности препарата Целлекс в популяции пациентов в возрасте от 45 до 75 лет с ОНМК, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), с СД2, страдающих ДПН.

Материал и методы

Исследование проведено в неврологическом отделении ГБУЗ «ВОКБ №1» (Волгоград) в 2018—2019 гг. В исследование были включены 80 пациентов обоего пола, которые перенесли ОНМК, включая ТИА, развившееся на фоне СД2, и страдающих дистальной ДПН. Больные наблюдались в реабилитационном периоде заболевания. Методом случайной выборки больные были распределены на две равные группы. Пациентам 1-й группы дополнительно к базисной терапии назначался препарат Целлекс подкожно в виде двух 10-дневных лечебных курсов: по 1,0 мл 1 раз/сут подкожно в течение 10 дней, затем, после перерыва длительностью 1 мес, проводился повторный курс по 1,0 мл 1 раз в сутки подкожно в течение 10 дней. Пациенты 2-й группы получали только базисную терапию, включавшую антиагреганты, антикоагулянты, антигипертензивные, холестеринснижающие, сахароснижающие препараты. В 1-й группе медиана (Me) возраста составила 61 год, нижний квартиль (Q25) — 54 года, верхний квартиль (Q75) — 68 лет; во 2-й группе Me составила 60 [54; 67] лет, что соответствует демографической характеристике больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Группы были сопоставимы по гендерному и возрастному составу.

Критерии включения: наличие подписанного информированного добровольного согласия на участие в исследовании; пациенты обоего пола в возрасте 45—75 лет в реабилитационном периоде ОНМК; установленный диагноз СД, инсулиннезависимый, с неврологическими осложнениями (E11.4 по МКБ-10) и ДПН (G63.2 по МКБ-10), независимо от давности постановки диагноза; 4 балла и более по шкале неврологических симптомов (Neurological Symptoms Score — NSS).

Критерии невключения: декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (стадия IV по классификации NYHA); острая или декомпенсированная хроническая почечная недостаточность; тяжелое нарушение функции печени, цирроз печени; декомпенсированный СД (уровень HbA1c более 8% по данным последнего измерения); наличие злокачественного новообразования или злокачественного заболевания крови; клинически значимая анемия (значение гемоглобина менее 90 г/л); наличие ВИЧ-инфекции и/или сифилиса на любой стадии; беременность; прием пептидных нейротрофических препаратов; другие сопутствующие заболевания и состояния, которые, по мнению исследователя, препятствуют включению пациента в настоящее исследование.

Доля больных с ДПН с трофическими нарушениями кожи нижних конечностей составила 32,5% (табл. 1). Во 2-й группе доля таких больных была несколько выше, чем в 1-й, хотя значимых различий не отмечено.

Таблица 1. Распределение больных с трофическими нарушениями кожи нижних конечностей

Длительность течения СД2 и ДПН, а также уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) у больных 2-й группы был несколько выше, чем у больных 1-й (табл. 2—4), но отличия не носят достоверного характера.

Таблица 2. Длительность течения СД 2-го типа у обследованных больных, годы

Таблица 3. Длительность ДПН у обследованных больных, годы

Таблица 4. Уровень HbA1c у обследованных больных, %

Приведенные результаты свидетельствуют об отсутствии значимых межгрупповых различий по половозрастным характеристикам, уровню HbA1c, длительности течения СД2 и ДПН.

Наблюдение за пациентами осуществлялось на четырех визитах: 1-й визит (V1) — до начала лечения (исходный), начало первого 10-дневного курса лечения; 2-й визит (V2) — через 10 дней после завершения первого курса лечения (на 21-й день от начала исследования), начало второго 10-дневного курса лечения; 3-й визит (V3) — через 10 дней после завершения второго курса лечения (на 45-й день ± 3 дня от начала исследования); 4-й визит (V4) — завершение наблюдения (на 60-й день ± 5 дней от начала исследования).

Эффективность проводимой терапии оценивали по данным неврологического обследования и оценки по шкалам: выраженность неврологической симптоматики — по шкале инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS); выраженность полинейропатии — по шкале неврологического дефицита в ногах (Neuropathy Impairment Score Lower Limb — NISLL), общей шкале симптомов (Total Symptom Score — TSS) и диагностическому опроснику нейропатической боли DN-4; состояние психо-эмоциональной сферы — по госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale — HADS); качество жизни — по шкале SF-36. В качестве первичных критериев эффективности оценивали степени функциональной независимости в повседневной жизни согласно индексу мобильности Ривермид (ИМР) и модифицированной шкале Рэнкина (mRS). С целью анализа эффективности проводимой терапии как с позиции врача, так и с позиции пациента использовали шкалу общего клинического впечатления (CGI). Для объективизации выраженности ДПН проводили электронейромиографию (ЭНМГ).

Статистический анализ проводился с помощью специального программного обеспечения, пакета R версии 3.2.1 и выше. Непрерывные (количественные) данные представлены в виде количества наблюдений, среднего арифметического (M), 95% доверительного интервала (ДИ) для среднего, стандартного отклонения (SD), минимума (Min) и максимума (Max). Для данных, распределение которых сильно отличается от нормального, дополнительно представлены медиана (Me) и межквартильный размах [Q₂₅; Q₇₅]. Порядковые, категориальные и качественные данные представлены с помощью абсолютных частот (n) и относительных частот (%).

Результаты

Средние значения ИМР и mRS повысились в течение всего периода наблюдения в обеих группах, при этом статистически значимых межгрупповых различий показателей на всех визитах выявлено не было (табл. 5).

Таблица 5. Динамика средних показателей ИМР и mRS, баллы>

При оценке состояния нижних конечностей отмечено, что на 60-е сут исследования (V4) трофические нарушения в 4 раза реже встречались у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й (p=0,0007). Также на данном этапе улучшение состояния трофики нижних конечностей по сравнению с предыдущими этапами отмечалось у 17,5% больных 1-й группы; во 2-й, напротив, у 15,0% больных наблюдалось ухудшение, различия достоверно значимы (p=0,0015).

В обеих группах в течение всего периода исследования отмечалось уменьшение выраженности неврологической симптоматики по шкале NIHSS, при этом в 1-й группе значения показателя были ниже, чем во 2-й, а на V4 отмечены статистически значимые различия данного показателя между группами (табл. 6). Анализ выраженности ДПН у пациентов обеих групп выявил равномерное снижение средних значений показателей по шкалам NSS, NISLL и TSS начиная с V2 и далее во все сроки наблюдения, по шкале NISLL уменьшение значений данного параметра было более выраженным в 1-й группе, чем во 2-й, при этом по шкалам NSS и TSS в 1-й группе значения данных показателей на всех визитах были статистически значимо ниже, чем во 2-й (см. табл. 6). Выраженность нейропатического компонента согласно опроснику DN-4 во всей выборке больных снизилась к V2, на визитах V3 и V4 значения начали расти в обеих группах, при этом снижение показателя в 1-й группе на визите V2 статистически значимо. Статистически значимых различий показателя на других визитах выявлено не было (см. табл. 6).

Таблица 6. Динамика показателей выраженности неврологической симптоматики, баллы

Исходные показатели (V1) вибрационной чувствительности, полученные камертоном с частотой 128 Гц на основании 1-й плюсневой кости на обеих нижних конечностях, были значимо выше в 1-й группе исследуемого препарата. На фоне терапии в 1-й группе значения данного показателя значительно увеличились (визиты V2, V3, V4), тогда как во 2-й, наоборот, наблюдалось снижение значения вибрационной чувствительности с двух сторон (p<0,0001).

Клиническое улучшение у пациентов 1-й группы сопровождалось положительными изменениями ряда электронейромиографических показателей. Так, на всех этапах исследования значение скорости проведения возбуждения (СПВ) на участке «колено — головка малоберцовой кости» на обеих нижних конечностях было достоверно выше в 1-й группе, чем во 2-й. Показатель СПВ на участке «головка малоберцовой кости — голеностопный сустав» после двух курсов терапии Целлексом в 1-й группе был значимо выше, чем во 2-й. По сравнению с исходным значением у больных 1-й группы данный показатель повышался, тогда как во 2-й, напротив, снижался на обеих нижних конечностях. Амплитуда М-ответа в дистальной и проксимальной точках в 1-й группе также увеличивалась при обследовании на V3 и V4 на обеих конечностях и была статистически значимо выше, чем во 2-й группе. Значение терминальной латентности уже на скрининге (V1) было достоверно ниже у пациентов 1-й группы. После второго курса терапии Целлексом (V3) значение показателя существенно не изменилось по сравнению с исходным уровнем, однако достоверно различалось в двух группах. На финальном осмотре (V4) значение показателя снизилось в обеих группах, при этом у больных 1-й группы оно было значимо ниже. При исследовании чувствительных волокон латентность потенциала действия (n. peroneus sup.) исходно в 1-й группе была существенно ниже, чем во 2-й. После двух курсов лечения Целлексом (V4) отмечалось значимое увеличение данного показателя на обеих нижних конечностях, полученный эффект в виде более статистически значимых различий между группами сохранялся и в отсроченном периоде после терапии (табл. 7).

Таблица 7. Динамика показателей ЭНМГ

При оценке психоэмоционального статуса исходно у пациентов 1-й группы наблюдался менее стабильный фон настроения. Так, по шкале HADS скрининговый показатель тревоги у них был значимо выше, чем во 2-й группе. После окончания курса лечения Целлексом, а также в отсроченном периоде показатели тревоги и депрессии значимо снизились в 1-й группе и, наоборот, повысились во 2-й (p<0,0001).

Оценка динамики показателей качества жизни пациентов по шкале SF-36 в течение периода наблюдения выявила увеличение значений всех составляющих данного опросника в обеих группах. При этом статистически значимые межгрупповые различия больше всего касались домена «Психическое здоровье» — на всех этапах исследования в 1-й группе значения показателя были статистически значимо выше, чем во 2-й. В отношении доменов «Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием», «Жизненная активность» межгрупповые различия отмечены только на финальном (V3) визите, а «Социальное функционирование» — после окончания курса лечения и в отсроченном периоде (V2 и V3).

Положительная оценка как врачом, так и пациентом проводимой терапии по шкале CGI значимо увеличивалась в течение всего периода наблюдения в обеих группах, но наиболее статистически значимые различия между группами отмечены на заключительных визитах (V3 и V4) (p=0,359 и p=0,0053 соответственно). Переносимость исследуемого препарата была хорошей. Случаев летальных исходов, нежелательных явлений, в т.ч. серьезных, в исследовании зарегистрировано не было.

Заключение

Таким образом, результаты исследования показали клиническую эффективность применения Целлекса в реабилитационном периоде течения заболевания в комплексном лечении больных с ОНМК, включая ТИА, развившимся на фоне СД2, о чем свидетельствует улучшение клинических показателей и данных ЭНМГ нижних конечностей на 60-е сутки исследования. Улучшение состояния наблюдалось у 17,5% больных, получавших Целлекс, при этом во 2-й группе у 15% больных наблюдалось ухудшение, о чем свидетельствует наличие статистически значимых различий этих показателей. Показана хорошая переносимость и безопасность исследуемого препарата.

Соответственно, применение Целлекса целесообразно при сочетанном поражении ЦНС и ПНС у больных СД для направленного воздействия на основные патогенетические механизмы заболевания с целью коррекции клинических проявлений патологий, профилактики развития повторных осложнений и повышения качества жизни пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.