Во время пандемии коронавирусной инфекции (COVID-19) в медицинский обиход прочно вошло понятие brain fog, что в русскоязычном варианте соответствует термину «туман в голове» [1]. Данное состояние относится к постковидным расстройствам, когда по истечении острого периода заболевания у пациента сохраняется симптомокомплекс, основными проявлениями которого являются нарушения памяти, вегетативные расстройства, трудности с запоминанием информации, подбором правильных слов и ощущение повышенной утомляемости при выполнении привычной деятельности (астения). Немаловажно, что у этих пациентов отсутствуют признаки очагового церебрального повреждения в остром периоде COVID-19, которое могло бы объяснить такие когнитивные нарушения (КН). Тем не менее у больных имеются КН, которые могут значимо влиять на качество их жизни. Данное состояние знакомо тем, кто вынужден был бодрствовать при смене часовых поясов, после бессонной ночи или на фоне приема психотропных препаратов. Эти состояния вызывают ощущение преходящего «тумана в голове», при этом постковидный «туман в голове» постоянен.

Патогенез синдрома постковидного «тумана в голове» интенсивно изучается. Важным механизмом его развития является аутоиммуное повреждение тканей головного мозга, которое характерно для многих патологических состояний, в том числе стресс-индуцированных событий [2]. Описанное состояние вызывает закономерную тревогу у пациента, что усугубляет имеющуюся церебральную дисфункцию, а в ряде случаев может стать самостоятельным патогенетическим фактором развития постковидного синдрома [3]. Большинство исследований уделяют внимание тревоге, связанной у людей со страхом перед пандемией, но лишь немногие рассматривают тревогу как последствие перенесенного COVID-19. Коронавирус проникает в ЦНС [4], поэтому есть предположение, что тревога может быть долгосрочным последствием COVID-19 [5], в том числе когда пациент испытывает сильную тревогу из-за активной инфекции COVID-19 [6]. В исследовании R.F. Damiano и соавт. диагнозы «депрессия», «генерализованное тревожное расстройство» и «посттравматическое стрессовое расстройство» были установлены соответственно у 8, 15,5 и 13,6% из 425 взрослых, перенесших COVID-19, после выписки из стационара. После начала пандемии распространенность депрессии и генерализованного тревожного расстройства составила 2,56 и 8,14% соответственно, о снижении памяти сообщили 51,1% пациентов. Психические нарушения или КН не были обусловлены ни тяжестью острой фазы заболевания, ни психосоциальными стрессорами, связанными с заболеванием [7].

Исследование госпитализированных, но стабильных пациентов выявило высокую распространенность посттравматического стрессового расстройства (96,2%) [8]. Нейропсихические симптомы были зарегистрированы у 19,9% из госпитальных пациентов (бессонница, тревога, депрессия и психоз), и они не были связаны с тяжестью острой фазы заболевания [9]. Тревога, фобические эпизоды, усталость, КН и нарушения сна являются общими чертами пациентов после острой фазы COVID-19 [10]. Тревога и депрессия, вероятно, являются наиболее распространенными психическими нарушениями после перенесенной инфекции COVID-19 (12,8 и 9,9% соответственно) [11].

Цель исследования — изучение тревожного расстройства и коморбидных нарушений у пациентов с синдромом постковидного «тумана в голове» и определение эффективности препарата Анвифен для их коррекции.

Материал и методы

Контингент исследования формировался из пациентов 18—50 лет, обратившихся на амбулаторный прием к неврологу медсанчасти ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» или ООО «Клиника оториноларингологии» (Казань), перенесших подтвержденную методом ПЦР инфекцию COVID-19 и имеющих симптомы и нарушения, сохраняющиеся более 12 нед после возникновения острой фазы COVID-19, не объяснимые альтернативными диагнозами.

Критерии включения: перенесенная инфекция COVID-19, наличие тревожных нарушений, усталость (астенический синдром) и иные не объяснимые проведенными диагностическими процедурами соматические симптомы.

Критерии невключения: сердечная или дыхательная недостаточность выше I ст., актуальное онкологическое заболевание, заболевание крови, клинически актуальное заболевания ЖКТ, иммунной системы (обострение), некомпенсированные метаболические заболевания, перенесенный инсульт или энцефалит, выраженное КН, значимый языковый барьер, препятствующий проведению тестирования, прием предписанных психотропных препаратов.

Обследование включало неврологический осмотр, когнитивное тестирование (Монреальский тест оценки когнитивных функций, MoCA) [12], тест прокладывания пути, часть В (ТМТ-В) [13], оценку качества жизни по опроснику SF-36 [14], переведенному на русский язык и апробированному Институтом клинико-фармакологических исследований (Санкт-Петербург), анкету балльной оценки субъективных характеристик сна [15], госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS) [16, 17], оценку выраженности астении с использованием русскоязычного варианта шкалы Fatigue Assessment Scale (FAS) [18, 19]. Для лечения тревожного расстройства широко используются препараты, активирующие ГАМКергическую систему, в частности аминофенилмасляная кислота [20]. Всем пациентам назначали отечественный препарат Анвифен, который зарегистрирован для лечения астенических и тревожно-невротических состояний, в дозе 500 мг 3 раза/сут. Длительность лечения составляла 21 сут после чего была проведена повторная оценка состояния пациентов. Дизайн исследования одобрен Локальным этическим комитетом Казанского федерального университета.

Статистическая обработка данных проведена с использованием программного пакета Statistica 12.0. Проверку на нормальность распределения признака осуществлялась с помощью W-теста Шапиро—Уилка. Описательный анализ включал определение медианы и квартилей (Me [Q₁—Q₃]) для ненормально и несимметрично распределенных параметров. Сравнительный анализ связанных групп основывался на определении достоверности разницы показателей Т-критерия Уилкоксона. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался за ≤0,05.

Результаты

Всего за период набора пациентов были осмотрены 137 пациентов, перенесших COVID-19, из них критериям включения удовлетворяли 102, отказались участвовать в исследовании 10 пациентов, вошли в исследование и завершили его 92 пациента.

Результаты исследования анамнеза (до тестирования) показали, что свое состояние оценивали как тревожное 68 (69%) пациентов, состояния, соответствующие диагностическим критериям панической атаки, наблюдались у 9 (10%) пациентов, раздражительность — у 9 (10%), КН (снижение концентрации внимания, памяти, трудности подбора слов) — у 71 (70%), искажение вкуса — у 21 (21%), нарушение сна (частые ночные пробуждения, раннее окончательное утреннее пробуждение) — у 49 (50%), расстройства обоняния — у 9 (10%), повышенная утомляемость — у 92 (100%), диффузная мышечная боль (соответствующая критериям фибромиалгии [21]) — у 31 (34%), парестезии в ногах — у 9 (10%), потливость — у 7 (8%), не объяснимый соматическим состоянием субфебрилитет — у 5 (5%) пациентов.

По тяжести острой стадии COVID-19 пациенты разделены на три группы: 1-я группа — лечившиеся амбулаторно (n=40, средний возраст 43,4±4,5 года); 2-я — лечившиеся в стационаре без кислородной поддержки (n=32, средний возраст 44,9±5,5 года); 3-я — пациенты, лечившиеся в стационаре с кислородной поддержкой (n=20, средний возраст 45,1±4,8 года). Оценка исходных значений по указанным шкалам и опросникам показала отсутствие статистически значимых различий между группами (табл. 1).

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов трех групп, Me [Q₁; Q₃]

Поскольку исходные данные не имели значимых различий в зависимости от тяжести острой стадии COVID-19, данные всех пациентов были объединены в один массив «после лечения», который сравнивали с объединенным массивом данных «до лечения» (табл. 2).

Таблица 2. Результаты обследования пациентов до и после лечения, Me [Q₁; Q₃]

Обсуждение

Установлено отсутствие связи выраженности постковидных нарушений с тяжестью острой стадии у обследованной когорты пациентов. Данный факт прослеживается и в исследованиях других авторов, но гипотезы, его объясняющие, не высказываются ввиду необходимости стандартизированного многостороннего тестирования пациентов и длительного наблюдения. В нашем исследовании были два пациента, которые не имели явных клинических признаков COVID-19, а диагноз был поставлен на основании повторных положительных ПЦР-тестов и обнаружения у них специфических антител при отсутствии проведенной вакцинации.

Анализ данных показал наличие субклинической и клинически значимой тревоги у пациентов всех групп и высокий суммарный балл показателя в объединенной когорте, хотя субъективная идентификация тревожного состояния была только у 69% пациентов. Результаты оценки депрессии не достигли клинически значимого порога. Одним из клинических симптомов тревожного расстройства является нарушение сна — трудности с инициацией, поддержанием сна, раннее окончательное пробуждение, тревожные сновидения. Закономерным симптомом у пациентов с постковидным синдромом явились значимые нарушения сна как в отдельных группах, так и в объединенной когорте. Максимальное значение по используемой анкете оценки качества сна составляет 30 баллов (отсутствие каких-либо нарушений сна). Все пациенты имели значимые нарушения сна (средний балл — 15), обусловленные как пресомническими (трудность с засыпанием), так и интрасомническими (тревожный сон, частые ночные пробуждения) расстройствами и окончательным ранним пробуждением (ранее необходимого времени). При этом почти половина пациентов не соглашались с наличием у них тревожного расстройства, хотя оно диагностировалось по опроснику HADS, но все пациенты соглашались со значимым влиянием имеющихся у них нарушений сна на качество бодрствования.

Интегративный показатель качества жизни (SF-36) выявил его значимое снижение в области как физического компонента здоровья (физическое функционирование; ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; интенсивность боли; общее состояние здоровья), так и психологического (психическое здоровье; ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; социальное функционирование; жизненная активность). Эти нарушения проявлялись, в частности, снижением толерантности к физическим нагрузкам (тахикардия, диспноэ, ощущение звона в ушах, постоянное ощущение физической усталости) и эмоциональным фактором (быстрая астенизация при выполнении интеллектуальных задач, снижение энергичности и работоспособности, трудности с запоминанием информации, нервозность, ангедония). Важные данные получены при оценке утомляемости как у пациентов всех групп, так и в объединенной когорте. По FAS пороговым считается 21 балл, а 22 балла и больше являются показателем клинически значимой астении. Значимой динамикой показателя считается 4 балла (минимальное клинически значимое отличие) [18]. До начала лечения клиническая значимая астения диагностирована как в отдельных группах, так и в объединенной когорте пациентов. Анализ данных показал статистически значимую позитивную динамику по всем показателям через 21 сут лечения Анвифеном — улучшение выполнения когнитивных тестов, уменьшение выраженности астении, улучшение сна, уменьшение тревоги и повышение качества жизни по физическому и психологическому компонентам.

Оценка когнитивных функций в динамике также показала улучшение по результатам выполнения тестов, требующих активизации внимания (MoCA, ТМТ-В), которое может быть нарушено вследствие тревожного расстройства даже у молодых [22].

Проведенное исследование установило, что в генезе синдрома постковидного «тумана в голове» даже у пациентов, не имеющих тяжелой соматической патологии, значимую роль играют тревожное расстройство и астенический синдром. Клинические симптомокомплексы соматического неблагополучия обычно называют масками тревоги или депрессии, но этот термин не указывает на общность патогенеза расстройств. Одним из важнейших медиаторов стресс-лимитирующих систем является ГАМК [23]. Эффективность ГАМКергических препаратов в лечении тревожного расстройства и его масок свидетельствует о значимости недостаточности ГАМК в генезе всех перечисленных симптомов, из которых одним из самых выделяющихся является астения, иногда называемая церебрастенией, а контексте COVID-19 — «туман в голове».

Патогенез постковидного «тумана в голове» можно рассмотреть с нескольких позиций. Вероятность персистирования вируса нельзя исключить, ибо это одна из известных форм взаимодействия вируса и организма хозяина. В этой ситуации возможно прямое вирусное повреждение клеток ЦНС, подходы к лечению которого разрабатываются. Второй аспект может быть обусловлен инициацией вирусом аутоиммунного нейровоспаления, которое усугубляется наличием тревоги и депрессии, формируя порочный круг. Одним из связующих звеньев этих процессов может быть дефицит протективного влияния главного тормозного нейротрансмиттера ЦНС — ГАМК [24]. Высокая эффективность агониста ГАМК-рецепторов Анвифена в лечении пациентов с постковидным синдромом, проявляющимся «туманом в голове», подтверждает эту точку зрения и позволяет рекомендовать Анвифен в подобной ситуации. Полимодальный механизм действия ГАМК на многие органы и системы, имеющие ГАМК-рецепторы [25], объясняет опосредованное и антиоксидантное действие Анвифена, которое также может способствовать разрешению постковидных осложнений.

Заключение

В патогенезе синдрома постковидного «тумана в голове» значимую роль играет тревожное расстройство (тревожно-астенический синдром), возникновение которого не зависит от тяжести острой стадии COVID-19. В структуре синдрома выявляются значимые КН, выраженная усталость и снижение качества жизни. Активация ГАМКергической системы (прием Анвифена 500 мг 3 раза/сут) улучшает вышеуказанные показатели, что позволяет рекомендовать Анвифен как патогенетически обоснованный препарат для лечения пациентов с постковидным «туманом в голове».

Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета (Приоритет-2030).

This work was supported by the Kazan Federal University Strategic Academic Leadership Program (PRIORITY-2030).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.