Улучшение когнитивных функций — приоритетное направление национального проекта «Старшее поколение» [1]. Учитывая, что умеренные когнитивные нарушения (УКН) имеют тенденцию к прогрессированию [2, 3], оценка распространенности УКН в общей популяции предоставляет органам здравоохранения сведения об увеличении числа пациентов с риском развития деменции. Заболеваемость УКН в старших возрастных группах составляет 22,5 случая на 1000 человеко-лет в возрасте 75—79 лет, 40,9 — в возрасте 80—84 года, 60,1 — старше 85 лет [4]. От 40 до 60% пациентов в возрасте 58 лет и старше страдают УКН смешанного генеза [5]. Согласно данным специализированного амбулаторного приема пациентов с когнитивными нарушениями (КН), самая частая причина УКН — цереброваскулярная патология (ЦВП) [6]. Астенический синдром (АС) — одно из проявлений ЦВП [7, 8]. Общим звеном патогенеза КН и АС может быть изменение пластичности нервной системы, обеспечивающей адаптацию организма к условиям ЦВП [9]. Первыми проявлениями ослабления нейропластичности являются КН и АС [10].
Атеросклероз сонных артерий — потенциальный фактор риска развития КН [11—13]. Каротидный стеноз и толщина комплекса интима—медиа (ТИМ) сонных артерий отражают различные стадии атеросклеротического процесса. Показатели ТИМ ассоциированы с КН у пациентов без инсульта в анамнезе [14]. По данным популяционных исследований, асимптомный каротидный стеноз ассоциирован с развитием КН [15, 16]. Поражение белого вещества головного мозга при ЦВП приводит к КН и АС. Размер и локализация очаговых изменений головного мозга, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), оказывают влияние на развитие КН [17, 18]. При оценке результатов МРТ головного мозга, и данных нейропсихологического тестирования 2229 пациентов в возрасте старше 60 лет у 1694 выявлена зависимость УКН от объема гиперинтенсивности белого вещества [19].
Для лечения УКН рассматривают ноотропные препараты, улучшающие интегративную деятельность головного мозга. Одним из таких средств является Проспекта. Ноотропные эффекты Проспекты обусловлены влиянием на мозгоспецифический белок S-100, который регулирует процессы генерации и проведения нервного импульса, синаптическую передачу сигнала, стимуляцию дифференцировки и пролиферации нейронов; на системном уровне данный белок модифицирует соотношение процессов активации и торможения, позитивно влияя на интегративную деятельность мозга [20, 21]. В исследованиях на мембранах клеток, экспрессирующих человеческие рецепторы ГАМК, серотонина и дофамина (ГАМКВ1A/B2, 5-HT2В, 5-HT2C, 5-HT3 и D3 соответственно), показано, что препарат увеличивает количество комплексов «лиганд—рецептор», т.е. способен влиять как на тормозящие, так и на активирующие нейромедиаторные системы [21].
В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании доказаны ноотропное действие препарата и хороший профиль безопасности [22]. Отличительной чертой Проспекты является антиастеническое действие [7, 23].
Технология, использованная при производстве Проспекты, является частью нового научного направления изучения водных растворов [24—26], которое стало актуальным предметом исследований и обсуждений [27, 28], в том числе на Всероссийской конференции Института общей физики РАН «Физика водных растворов» [29]. Согласно опубликованным материалам, приготовление разведений в сочетании с различными внешними физическими воздействиями позволяет задавать особые длительно сохраняющиеся свойства, отличные от свойств как исходного вещества, так и исходного растворителя. В основе этого явления — изменение макроскопических свойств жидких растворов, ассоциированное с возможностью формирования в них различных наноассоциатов [28—31]. Механизм действия таких растворов (технологически обработанные вещества) заключается в их способности вызывать изменение конформации молекулы-мишени [32, 27].
Цель наблюдательной программы — получение дополнительных данных об эффективности и безопасности применения препарата Проспекта в терапии УКН и астении у пациентов с ЦВП.
Материал и методы
Многоцентровая открытая проспективная наблюдательная программа применения препарата Проспекта в терапии УКН и АС у пациентов с ЦВП была спланирована и проведена в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и Хельсинкской декларацией. Программа одобрена Независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований, протокол №412 от 13.09.2021.
В наблюдательной программе приняли участие 50 неврологов амбулаторного звена более чем из 40 городов Российской Федерации (Москва и Московская область, Санкт-Петербург и Ленинградская область, Арамиль, Барнаул, Брянск, Волгоград, Екатеринбург, Иваново, Ижевск, Иркутск, Казань, Калининград, Калуга, Кемерово, Краснодар, Красноярск, Курск, Липецк, Магнитогорск, Нижний Новгород, Нижний Тагил, Новороссийск, Омск, Орел, Оренбург, Пенза, Пермь, Самара, Севастополь, Смоленск, Ставрополь, Сыктывкар, Тамбов, Томск, Тула, Уфа, Хабаровск, Челябинск, Энгельс, Ярославль). Сроки проведения наблюдательной программы: сентябрь 2021 г. — январь 2022 г.
В программу были включены амбулаторные пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 80 лет с УКН и АС на фоне ЦВП, которым назначались ноотропные средства в комбинации с препаратами базовой терапии по поводу церебрального атеросклероза, артериальной гипертензии. Обязательным условием являлось подписание информированного согласия на участие в программе и использование медицинских данных в обезличенной форме для научных целей.
В наблюдательной программе принял участие 241 пациент. В анализ эффективности и безопасности вошли данные 232 пациентов (средний возраст 61,5±10,0 года, 43,0% (n=99) мужчин, 57,0% (n=133) женщин), 9 пациентов были исключены из анализа с диагнозом «Другие дегенеративные болезни нервной системы» (G30—G32), «Болезнь Альцгеймера» (G30.0). В соответствии с протоколом в наблюдательную программу включались пациенты с УКН и АС. Исходная выраженность КН по шкале MoCA составила 21,6 балла, выраженность АС по ВАШ — 6,3 балла.
В качестве основного заболевания диагнозы «Церебральный атеросклероз» (I67.2) и «Последствия инфаркта мозга» (I69.3) были подтверждены у 164 (70,7%) и 68 (29,3%) пациентов соответственно. Болезни, характеризующиеся повышенным артериальным давлением (I10—I15), имелись у 158 (68,1%) пациентов, синдром утомляемости после перенесенной вирусной болезни (G93.3) — у 75 (32,3%), ожирение и другие виды избыточного питания (E65—E68) — у 45 (19,4%), сахарный диабет (E10—E14) — у 38 (16,4%), недомогание и утомляемость (R53) — у 33 (14,3%), нарушения обмена веществ (E70—E90) — у 21 (9,1%), болезни щитовидной железы (E00—E07) — у 8 (3,4%), другие диагнозы — у 8 (12,1%).
Лекарственные препараты с ноотропным действием получали 144 (62,1%) пациента, 39 (16,8%) — винпоцетин, 17 (7,3%) — циннаризин, 14 (6,0%) — пентоксифиллин, 14 (6,0%) — ницерголин, 5 (2,2%) — мемантин, по 1 — нимодипин, донепезил и галантамин, 103 (44,4%) — другие препараты. Препараты базовой терапии церебрального атеросклероза и артериальной гипертензии были представлены антитромботическими средствами (89,3%), влияющими на ренин-ангиотензиновую систему (76,2%), гиполипидемическими средствами (69,6%), бета-адреноблокаторами (41,5%), диуретиками (18,7%). Всего терапию получали 225 (97,3%) пациентов.
Наличие УКН подтверждалось тестированием по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (Monreal Cognitive Assessment, MoCA) от 17 до 25 баллов включительно, АС — по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Всем пациентам в дополнение к получаемой терапии был назначен препарат Проспекта по 2 таблетки 2 раза в день в течение 8 нед.
При включении пациентов в наблюдательную программу и на этапе завершения терапии проводились сбор жалоб, анамнеза, объективное обследование, регистрировались сопутствующие заболевания и терапия, оценка выраженности КН и АС. На визите 1 врач оценивал данные инструментальных методов обследований, проведенных в течение 1 года до включения в программу: ультразвуковой допплерографии магистральных артерий головы (УЗДГ МАГ), МРТ головного мозга. На заключительном визите оценивались показатели терапевтических и побочных эффектов препарата Проспекта по шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Efficacy Index, CGI-EI), осуществлялась оценка безопасности проводимой терапии (характер и количество нежелательных явлений, НЯ), возникших во время наблюдения.
Первичным критерием эффективности являлась оценка доли пациентов с улучшением когнитивных функций (+1 балл и более по шкале MoCA) через 8 нед терапии препаратом Проспекта. В качестве дополнительных критериев эффективности были проанализированы средний балл и динамика среднего балла по шкале MoCA по сравнению с исходным; средний балл и динамика среднего балла астении по ВАШ по сравнению с исходным; средний балл по шкале CGI-EI. Безопасность проводимой терапии оценивалась по частоте и выраженности НЯ.
Статистический анализ проводился при помощи программного пакета SAS 9.4. Динамика показателей анализировалась методами попарного сравнения между разными визитами (парный критерий Стьюдента для нормально распределенных рядов значений или парный критерий Вилкоксона при нарушении нормальности) и с помощью дисперсионного (ковариационного) анализа с учетом данных обоих визитов. Количественные данные представлены своими средними арифметическими (M) и стандартными отклонениями (SD) в формате M±SD, а также минимальными (min) и максимальными (max) значениями. Качественные показатели представлены как в абсолютных, так и в относительных величинах (%).
Результаты
По данным УЗДГ МАГ, у 105 (49,3%) пациентов выявлен гемодинамически значимый стеноз, у 108 (50,7%) — сужение магистральных сосудов без изменения гемодинамических параметров. Из числа всех (n=232) включенных пациентов, стеноз левой позвоночной артерии (ПА) отмечен у 36 (15,5%), правой ПА — у 31 (13,4%), левой сонной артерии (СА) — у 90 (38,8%), правой СА — у 74 (31,9%).
По результатам МРТ единичные сосудистые очаги в веществе головного мозга выявлены у 102 (44,0%) пациентов, множественные — у 98 (42,2%). Очаги размерами <1,0 см в диаметре зарегистрированы у 203 (87,0%) пациентов, >1,0 см — у 30 (13%).
Положительный терапевтический ответ через 8 нед приема препарата Проспекта в виде улучшения когнитивных функций отмечен у 93,3% пациентов, в том числе у 39,4% — наблюдалось полное восстановление когнитивных функций (26 баллов и более по шкале MoCA).
К окончанию 8-й недели терапии препаратом Проспекта отмечалось увеличение среднего балла по шкале MoCA с 21,6 до 24,7 (p<0,0001) (табл. 1). Изменение среднего балла по шкале MoCA через 8 нед терапии составило 3,1.
Таблица 1. Результаты обследования по шкале MoCA, баллы
| Показатель | M | SD | min | max | p (критерий Вилкоксона) |
| 1-й визит | 21,6 | 2,1 | 17 | 25 | <0,0001 |
| 2-й визит | 24,7 | 2,8 | 14 | 30 | |
| Разница между визитами | 3,1 | 3,0 | –10 | 13 |
Через 8 нед наблюдалось уменьшение выраженности явлений АС, средний балл по ВАШ снизился на 1,7 — с 6,3 до 4,5 (p<0,0001) (табл. 2).
Таблица 2. Значения оценки выраженности АС, ВАШ, баллы
| Показатель | M | SD | min | max | p (критерий Вилкоксона) |
| 1-й визит | 6,3 | 2,0 | 1 | 10 | <0,0001 |
| 2-й визит | 4,5 | 2,6 | 1 | 10 | |
| Разница между визитами | –1,7 | 2,9 | –8 | 6 |
Корреляционный анализ показал значимую отрицательную взаимосвязь между средним баллом по шкале MoCA и средним баллом выраженности астении по ВАШ через 8 нед терапии препаратом Проспекта (r= –0,25; p=0,0001).
В зависимости от наличия сопутствующей ноотропной терапии все пациенты были разделены на две группы: 1-я (n=144) — пациенты, принимавшие прочие ноотропные препараты, 2-я (n=88) — не принимавшие их. В 1-й группе изменение среднего балла по шкале MoCA через 8 нед терапии составило 3,0 (с 21,5 балла на визите 1 до 24,4 балла на визите 2). Во 2-й группе — 3,4 балла (с 21,8 до 25,2 балла соответственно). В обеих группах изменение среднего балла выраженности АС по ВАШ через 8 нед терапии Проспектой было одинаковым и составило –1,7 (в 1-й группе — с 6,3 балла на визите 1 до 4,6 балла на визите 2; во 2-й — с 6,2 до 4,5 балла соответственно).
Результаты дисперсионного анализа показали, что на изменение суммарного балла шкалы MoCA значимо влияли фактор «наличие/отсутствие ноотропной терапии» (χ2=4,45; p=0,035) и фактор «визит» (χ2=193,3; p<0,0001), однако взаимодействие данных факторов оказалось незначимым. На изменение суммарного балла АС по ВАШ оказывал значимое влияние фактор «визит» (χ2=60,8; p<0,0001), тогда как влияние фактора «наличие/отсутствие ноотропной терапии», а также взаимодействие обозначенных факторов были незначимыми.
В зависимости от степени стеноза МАГ все пациенты (n=232) были разделены на две подгруппы: 1-я (n=108) — пациенты без гемодинамически значимых стенозов МАГ, 2-я (n=105) — пациенты с гемодинамически значимыми стенозами МАГ. В 1-й подгруппе изменение среднего балла по шкале MoCA через 8 нед терапии составило 2,9 (с 21,9 балла на визите 1 до 24,9 балла на визите 2), АС по ВАШ — –2,1 (с 6,3 до 4,2 балла соответственно). Во 2-й подгруппе изменение выраженности КН по шкале MoCA составило 3,5 балла (с 21,3 балла на визите 1 до 24,8 балла на визите 2), астении по ВАШ —1,5 (с 6,2 до 4,7 балла соответственно).
На изменение суммарного балла по шкале MoCA значимо влияли факторы «наличие/отсутствие гемодинамически значимого стеноза МАГ» (χ2=6,56; p=0,0104) и «визит» (χ2=193,8; p<0,0001), однако взаимодействие данных факторов оказалось незначимым. На изменение суммарного балла астении по ВАШ оказывал значимое влияние фактор «визит» (χ2=66,4; p<0,0001), тогда как влияние фактора «наличие/отсутствие гемодинамически значимого стеноза МАГ», а также взаимодействие факторов было незначимым. Корреляционный анализ показал значимую отрицательную связь между степенью стеноза МАГ и выраженностью КН на визите 1 (r= –0,21; p=0,0059). Связи между размерами очагов сосудистого генеза в веществе головного мозга и выраженностью КН по данным корреляционного анализа выявлено не было (r= –0,02; p=0,82).
Среднее значение итогового индекса клинической эффективности и безопасности по шкале CGI-EI, рассчитанного на основании оценок врачей-исследователей, составило 5,9 балла.
В ходе проведения наблюдательной программы НЯ зарегистрировано не было.
Обсуждение
Результаты многоцентровой открытой наблюдательной проспективной программы продемонстрировали эффективность и безопасность применения ноотропного препарата Проспекта в терапии УКН и астении у пациентов с ЦВП. Улучшение когнитивных функций отмечено у 93,3% пациентов через 8 нед приема Проспекты, из которых приблизительно у 1/2 наблюдалось полное восстановление когнитивных функций. Увеличение среднего суммарного балла по MoCA составило 14%. Кроме того, терапия Проспектой значимо уменьшила выраженность симптомов АС у пациентов с ЦВП: снижение среднего суммарного балла по ВАШ составило 26%.
Улучшению когнитивных функций сопутствовало уменьшение выраженности АС. Патогенетические механизмы ассоциации КН и АС у пациентов с ЦВП могут быть связаны с функциональным разобщением межполушарных связей и нарушением межнейрональных коммуникаций на фоне хронической недостаточности мозгового кровообращения. Проспекта, благодаря поддержанию интегративной деятельности головного мозга в условиях измененной нейропластичности, реализует ноотропное и антиастеническое действие у пациентов данного профиля, восстанавливая физиологические процессы. Таким образом, препарат Проспекта влияет на выраженность АС не только опосредованно, за счет улучшения когнитивного статуса, но и обладает двойным — ноотропным и антиастеническим — действием.
Вне зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей ноотропной терапии у пациентов с УКН и АС на фоне ЦВП прием Проспекты в течение 8 нед способствовал улучшению когнитивных функций. Именно влияние Проспекты на все уровни организации нейронных систем — клеточный, межклеточный, структурный и системный — обусловливает его эффективность даже у тех пациентов, которые длительно получают препараты ноотропного ряда без должного эффекта.
Проспекта показала эффективность у пациентов с различной выраженностью стеноза МАГ. У пациентов с гемодинамически значимым стенозом и без значимого стеноза брахицефальных сосудов прием Проспекты в течение 8 нед способствовал улучшению когнитивных функций. Вместе с тем, по данным корреляционного анализа, выявлена значимая обратная зависимость степени стеноза сонных артерий от выраженности КН на визите 1. Стенозы экстракраниальных отделов брахицефальных артерий рассматриваются в качестве маркеров интракраниального атеросклероза, что приводит к нарушению кровоснабжения головного мозга и расстройству межнейрональной коммуникации [17, 4]. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости восстановления адекватного кровоснабжения головного мозга при назначении ноотропной терапии в случае стенозирующего атеросклероза мозговых сосудов. Ассоциация между размерами очагов дисциркуляторного генеза в веществе головного мозга и выраженностью КН у пациентов с астенией на фоне ЦВП в настоящем исследовании не выявлена.
В наблюдательной программе получено высокое значение итогового индекса клинической эффективности и безопасности по шкале CGI-EI, что соответствовало явному улучшению состояния пациентов с частичной ремиссией симптомов на фоне умеренного терапевтического эффекта при отсутствии значимого негативного влияния на функциональные возможности организма. Кроме того, была показана хорошая переносимость препарата Проспекта.
Таким образом, результаты открытой проспективной наблюдательной программы представляют дополнительные данные эффективности и безопасности Проспекты, полученные в реальной клинической практике лечения УКН и астении у пациентов с ЦВП, что делает ее препаратом аргументированного выбора для терапии пациентов с данной патологией. С учетом имеющихся ограничений программы, таких как относительно небольшие срок наблюдения, выборка пациентов, методологические особенности проведения УЗДГ МАГ и МРТ головного мозга, в перспективе необходимо проведение дальнейших клинических исследований и наблюдательных программ для подтверждения полученных результатов.
Исследование проведено при финансовой поддержке ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Москва, Россия).
The study was conducted with the financial support of NPF Materia Medica Holding LLC (Moscow, Russia).