В настоящее время 5 пероральных антикоагулянтов (ПОАК) показали свою эффективность в отношении предотвращения повторных ишемических инсультов (ИИ) и/или системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) [1]. Тем не менее у 1,1—2,2% больных, принимающих ПОАК, развиваются ИИ [2—5]. Применение ПОАК ограничивает возможность проведения системной тромболитической терапии (сТЛТ), так как это сопряжено с повышенным риском развития симптомной геморрагической трансформации (ГТ) [6]. Исключение составляют случаи, когда при помощи специфического антагониста возможно в кратчайший срок нейтрализовать действие антикоагулянта и добиться нормокоагуляции [7]. Так, в исследовании RE-VERSE AD показано, что применение идаруцизумаба приводит к быстрому и устойчивому нивелированию антикоагулянтного эффекта дабигатрана этексилата [7—9]. Таким образом, наличие в арсенале специфических антагонистов позволяет безопасно, без повышения риска симптомной ГТ выполнить сТЛТ пациентам, принимающим ПОАК.

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы два препарата для проведения сТЛТ пациентам с ИИ в «период терапевтического окна» до 4,5 ч от начала заболевания — рекомбинантный тканевый активатор плазминогены (rt-PA) и рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы (далее — неимуногенная стафилокиназа), показавший в исследовании FRIDA не меньшую эффективность и безопасность по сравнению с rt-PA [10—12]. Приведено описание клинического случая впервые проведенной сТЛТ при помощи неиммуногенной рекомбинантной стафилокиназы после применения идаруцизумаба у пациентки, принимающей дабигатрана этексилат, с последующей тромбэктомией.

Клиническое наблюдение

Пациентка 70 лет доставлена 17.11.21 в НИИСП им. Н.В. Склифосовского бригадой скорой медицинской помощи с диагнозом: острое нарушение мозгового кровообращения через 1 ч и 7 мин от начала заболевания.

Пациентка длительное время страдала артериальной гипертензией и постоянной формой ФП (CHA₂DS₂-VASc 5 баллов, HAS-BLED 3 балла). В 2019 г. и январе 2021 г. перенесла ИИ с полным регрессом неврологической симптоматики. Регулярно принимала бисопролол 5 мг/сут и амлодипин 10 мг/сут, а также дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Последняя доза дабигатрана этексилата принята за 10 ч до госпитализации в стационар.

При поступлении: частота дыхательных движений 17 в мин, артериальное давление 161/89 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 110 в мин, пульс аритмичный. Рост 165 см, вес 113 кг, индекс массы тела 41,51 кг/м² (ожирение 3-й степени). Сознание ясное, дизартрия легкой степени, слабость нижней половины мимической мускулатуры слева, левосторонняя гемиплегия, гемигипестезия слева по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) 12 баллов. В клиническом анализе крови: снижение Hb (117 г/л) и гематокрита (34,8%), нейтрофильный лейкоцитоз (л. 10,4·10⁹/л, н. 84%), повышено тромбиновое время (ТВ, 18,8 с), снижено активированное частичное тромбопластиновое время (24,1 с). Клиренс креатинина по формуле Кокрофта—Голта 93,26 ммоль/л. По данным электрокардиографии, тахисистолическая форма ФП с ЧСС 116 в мин.

При компьютерной томографии (КТ) головного мозга, выполненной через 73 мин от начала заболевания, выявлен признак тромбоза правой средней мозговой артерии (СМА) в виде гиперденсивной СМА, рентгеновская плотность которой составила 60 единиц Хаунсфилда. Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) 10 баллов. При КТ-ангиографии (КТА) экстра- и интракраниальных артерий диагностирована окклюзия M1 сегмента правой СМА (рис. 1).

Рис. 1. Компьютерная томограмма головного мозга и КТА интракраниальных артерий при поступлении в стационар.

а — КТ головного мозга, аксиальный срез, стрелкой обозначена гиперденсивная правая СМА; б — КТ головного мозга, аксиальный срез, ASPECTS 10 баллов; в — КТА интракраниальных артерий, аксиальный срез, стрелкой отмечена окклюзия М1 сегмента правой СМА; г — трехмерная реконструкция КТА интракраниальных артерий, стрелкой показана окклюзия М1 сегмента правой СМА.

Перед проведением сТЛТ с целью инактивации антикоагулянтного эффекта дабигатрана этексилата был использован его специфический антагонист — идаруцизумаб, который вводили в/в последовательно 2 раза по 2,5 мг в течение 10 мин. После окончания введения идаруцизумаба был осуществлен забор венозной крови для определения ТВ, которое составило 16,0 с. Выполнена сТЛТ при помощи лекарственного препарата Фортелизин (химическое наименование — рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы) в дозе 10 мг в/в болюсно в течение 10 с. Учитывая тромбоз крупной церебральной артерии (M1 сегмент правой СМА), не дожидаясь клинического эффекта от проведения сТЛТ, пациентка транспортирована в рентгеноперационную с целью выполнения тромбэктомии, которую проводили под тотальной многокомпонентной анестезией.

Через 99 мин от начала заболевания и 32 мин от момента госпитализации выполнена катетеризация бедренной артерии. При церебральной панангиографии подтверждена окклюзия проксимальной части M1 сегмента правой СМА. Выполнена тромбаспирация, получены тромботические массы. При контрольной ангиографии через 25 мин от момента пункции бедренной артерии (через 124 мин от начала заболевания и 57 мин от момента госпитализации) в полном объеме контрастирована правая СМА, степень реканализации составила mTICI 3 (рис. 2). После процедуры тромбэктомии пациентка доставлена в отделение реанимации и интенсивной терапии на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). С целью снижения энергетических затрат головного мозга в остром периоде ИИ и оптимизации параметров ИВЛ принято решение о проведении седации и миорелаксации с последующим «окном» бодрствования через 24 ч. Профилактику венозных тромботических осложнений проводили при помощи перемежающейся пневмокомпрессии нижних конечностей.

Рис. 2. Церебральные ангиограммы.

а — до тромбаспирации: стрелкой отмечена окклюзия M1 сегмента правой СМА; б — после оперативного вмешательства: кровоток восстановлен в полном объеме.

При контрольной КТ головного мозга (через 24 ч после реканализации) диагностированы ишемические изменения с геморрагическим пропитыванием объемом 2 см³ в области подкорковых ядер справа (рис. 3). После выполнения КТ головного мозга прекращены седация и миорелаксация с последующей экстубацией. В неврологическом статусе — сознание ясное, дизартрия легкой степени, слабость нижней половины мимической мускулатуры слева, левосторонняя гемиплегия, гемигипестезия слева, NIHSS 12 баллов.

Рис. 3. КТ головного мозга через 24 ч после тромбэктомии.

а — КТ головного мозга, аксиальный срез, стрелкой показано геморрагическое пропитывание в подкорковых ядрах справа; б — КТ головного мозга, аксиальный срез, стрелкой обозначены ишемические изменения в подкорковых ядрах справа.

По данным трансторакальной эхокардиографии отмечается незначительное снижение сократительной способности левого желудочка. Фракция выброса составила 53% (по Simpson). Нарушения локальной сократительной способности левого желудочка не выявлено. Дилатация левого предсердия (ЛП) (диаметр 52 мм, объем 110 мл). Дилатация правых камер сердца (объем правого предсердия 92 мл, диаметр правого желудочка апикальный 44 мм). Признаки умеренной легочной гипертензии (систолическое давление в легочной артерии 70 мм рт.ст.).

По результатам МРТ головного мозга на 18-е сутки госпитализации выявлены подострые очаговые ишемические изменения в подкорковой области и проекции лучистого венца справа, признаки петехиального геморрагического пропитывания в правой подкорковой области (рис. 4).

Рис. 4. МРТ головного мозга на 18-е сутки госпитализации.

а — DWI, аксиальный срез, стрелкой обозначены ишемические изменения в подкорковых ядрах справа; б — T2 взвешенное по магнитной восприимчивости, аксиальный срез, стрелкой показана зона петехиального геморрагического пропитывания в правой подкорковой области; в — FLAIR, аксиальный срез, стрелкой обозначены ишемические изменения в подкорковых ядрах справа с зоной петехиального геморрагического пропитывания.

Через 48 ч после контрольной КТ головного мозга в дополнение к перемежающейся пневмокомпрессии начата медикаментозная профилактика венозных тромботических осложнений надропарином кальция в дозе 3800 анти-ХА МЕ (0,3 мл) подкожно 2 раза в сутки.

На 13-е сутки заболевания пациентке выполнена чреспищеводная эхокардиография: в левом предсердии и ушке ЛП выявлен выраженный эффект спонтанного эхоконтрастирования (3-й степени), снижение систолической скорости изгнания до 20 см/с. В ушке ЛП визуализируется тромб размером 6×2,3 мм (рис. 5). С целью вторичной профилактики ИИ на 14-е сутки назначен варфарин. Целевое значение МНО достигнуто на 7-е сутки от начала приема варфарина и составило 2,93. Концентрация мозгового натрийуретического пептида превышала норму и составила 1324 пг/мл.

Рис. 5. Чреспищеводная эхокардиограмма, среднепищеводная позиция.

Стрелкой указан тромб в ушке ЛП.

С целью оценки эффективности проводимой терапии на 28-е сутки госпитализации пациентке выполнена повторная чреспищеводная эхокардиография: дополнительных эхогенных образований в полостях сердца не выявлено, в ушке левого предсердия сохраняется эффект спонтанного контрастирования 2-й степени (рис. 6).

Рис. 6. Чреспищеводная эхокардиограмма в динамике.

Стрелкой указано ушко ЛП без признаков тромбоза.

На 36-е сутки пациентка в удовлетворительном состоянии с частичным регрессом неврологической симптоматики (дисфагия, левосторонний гемипарез до 1 балла, гемигипестезия, NIHSS 7 баллов, модифицированная шкала Рэнкина 4 балла, индекс Бартел 20 баллов, индекс мобильности Ривермид 3 балла) переведена в реабилитационный центр с рекомендациями о продолжении антикоагулянтной терапии варфарином в течение 3 мес с последующим решением вопроса о возможной замене варфарина на пероральный ингибитор тромбина или Ха-фактора.

Обсуждение

У 1,1—2,2% больных, принимающих ПОАК, развивается ИИ, целесообразность проведения сТЛТ у таких пациентов может быть рассмотрена только в том случае, если есть возможность быстрой нейтрализации антикоагулянтного эффекта [13]. Действующие в настоящее время клинические рекомендации разрешают проведение сТЛТ пациентам, получающим дабигатрана этексилат в том случае, если ТВ не повышено либо пациент принял последнюю дозу препарата больше 48 ч назад, а также при наличии возможности нейтрализации вызванного дабигатрана этексилатом антикоагулянтного эффекта при помощи специфического антагониста идаруцизумаба [14]. Ранее в исследованиях и реальной клинической практике для проведения сТЛТ после применения идаруцизумаба использовали только rt-PA [8, 9, 13].

Так как пациентка регулярно принимала дабигатрана этексилат, а ТВ при поступлении было выше референсных значений (18,8 с), принято решение о введении идаруцизумаба и проведении сТЛТ при помощи рекомбинантной стафилокиназы в дозе 10 мг в виде болюсной инфузии. Предпочтение было отдано рекомбинантной стафилокиназе, так как введение препарата осуществляется в течение 10 с, что позволяет в кратчайшее время начать транспортировку пациента с окклюзией инсульт-связанной артерии, которую верифицируют у 34,5% больных в терапевтическом окне до 6 ч, в рентгеноперационную для решения вопроса о тромбэктомии [15]. В исследовании FRIDA рекомбинантная стафилокиназа продемонстрировала показатели не меньшей эффективности и безопасности по сравнению с rt-PA и в 2020 г. была разрешена к применению в Российской Федерации [10, 12]. Несмотря на то что степень реканализации инсульт-связанной артерии достигла mTICI 3, у пациентки не наступил регресс неврологического дефицита. Более того, развилась асимптомная ГТ, которая может, согласно данным рандомизированных исследований, наблюдаться у 4,5—45,3% пациентов после проведения сТЛТ и тромбэктомии [16]. Учитывая наличие ГТ, профилактику венотромботических осложнений в течение первых 48 ч осуществляли с помощью перемежающейся пневмокомпрессии нижних конечностей. Начиная с 3-х суток в дополнение к перемежающейся пневмокомпресии был назначен надропарин кальция.

Выбор оптимального средства вторичной профилактики для предотвращения повторных ИИ и/или системной эмболии у пациентов с ИИ и неклапанной ФП в некоторых случаях является сложной задачей. В настоящее время с этой целью возможно применение 5 ПОАК [1]. Так как у пациентки с повторным ИИ и ФП, несмотря на адекватно проводимую антикоагулянтную терапию, были верифицированы такие маркеры предсердной кардиомиопатии, как повышение концентрации мозгового натрийуретического пептида (1324 пг/мл) и выраженное расширение ЛП (диаметр 52 мм, объем 110 мл), принято решение о выполнении чреспищеводной эхокардиографии с целью исключения тромбоза ушка ЛП. При чреспищеводной эхокардиографии выявлен феномен спонтанного эхоконтрастирования, а также тромбоз ушка ЛП. В данном случае оптимальным средством вторичной профилактики ИИ и системной эмболии является варфарин [17]. На фоне применения данного препарата через 14 дней тромботические массы в ушке ЛП не визуализированы, однако сохранялся феномен спонтанного эхоконтрастирования. У пациентов с неклапанной ФП и противопоказаниями для приема ПОАК с целью вторичной профилактики ИИ возможна имплантация окклюдера в ушко ЛП [18]. В настоящее время отсутствуют данные о необходимости выполнения этой процедуры пациентам с ИИ, возникшим на фоне применения ПОАК.

Заключение

Развитие ИИ возможно у пациентов с ФП, несмотря на проводимую профилактику при помощи ПОАК. Применение идаруцизумаба позволяет проводить сТЛТ у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат. В статье представлен первый опыт проведения сТЛТ при помощи неиммуногенной стафилокиназы после введения идаруцизумаба с последующей тромбэктомией пациентке с ИИ, принимающей дабигатрана этексилат. Необходимы дальнейшие исследования для изучения эффективности и безопасности выполнения сТЛТ при помощи неиммуногенной стафилокиназы после применения идаруцизумаба у пациентов, получающих дабигатрана этексилат.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.