Хроническая ишемия головного мозга (ХИМ) — часто устанавливаемый российскими неврологами диагноз. Согласно статистическим материалам за 2017 г., более 6,5 млн россиян имеют диагноз ХИМ [1]. Под ХИМ понимается хроническое прогрессирующее сосудистое поражение головного мозга, которое развивается не в связи с перенесенными инсультами, а по другим механизмам. Развитие методов нейровизуализации в XXI веке показывает, что в основе хронического прогрессирующего сосудистого поражения головного мозга лежат повторные церебральные инфаркты, сформировавшиеся без клиники инсульта (так называемые немые инфаркты), церебральные микрокровоизлияния, изменения структуры и плотности белого вещества (так называемый лейкоареоз) [2]. В качестве синонимов термина ХИМ в разное время предлагались такие диагностические формулировки, как «дисциркуляторная энцефалопатия», «гипертоническая энцефалопатия», «хроническая сосудистая мозговая недостаточность», «ишемическая болезнь мозга» и др. [3].
Наиболее частой причиной развития хронического прогрессирующего сосудистого поражения головного мозга является спорадическая церебральная микроангиопатия вследствие возрастных сосудистых изменений, артериальной гипертензии или сахарного диабета [2]. При этом наиболее уязвимы пенетрирующие артерии малого калибра. Поэтому закономерной локализацией морфологических изменений при церебральной микроангиопатии становятся глубинные отделы головного мозга: базальные ганглии и перивентрикулярное белое вещество [4, 5]. Данная локализация сосудистых изменений формирует совершенно определенную клиническую картину, в структуре которой на ранних стадиях превалируют сосудистые когнитивные расстройства. Обычно их сопровождают изменения в психоэмоциональной сфере в виде тревоги, астении, эмоциональной лабильности и, нередко, легкой депрессии. По мнению ряда ведущих российских экспертов, именно сосудистые когнитивные нарушения должны быть основным диагностическим критерием ХИМ [6].
Нейрохимическим субстратом сосудистых когнитивных нарушений является дисфункция церебральных нейротрансмиттерных систем, что приводит к нарушению синаптической передачи. Достаточно рано возникает дефицит ключевого для познавательной деятельности медиатора — ацетилхолина. В основе ацетилхолинергической недостаточности при ХИМ лежит повреждение аксонов нейронов в перивентрикулярном белом веществе [7]. Именно перивентрикулярные отделы белого вещества в первую очередь подвергаются сосудистым ишемическим изменениям с исходом в так называемый лейкоареоз. Помимо основной роли в обеспечении устойчивости внимания и запоминания новой информации, ацетилхолин в центральной нервной системе участвует в управлении движениями, регуляции сосудистого тонуса, а при взаимодействии с серотонинергическими и другими системами также влияет на психоэмоциональную сферу и поведение [8].
Лечение ХИМ включает контроль факторов серечно-сосудистого риска (атеросклероз, артериальная гипертензия, нарушения углеводного обмена и др.), поддержание мозгового кровотока и метаболизма головного мозга (патогенетическая терапия) и коррекцию отдельных симптомов и синдромов (симптоматическая терапия). Патогенетический подход к лечению ХИМ подразумевает применение вазоактивных и нейрометаболических препаратов [9]. Поддержание ацетилхолинергического гомеостаза имеет как патогенетическое, так и симптоматическое значение у пациентов с ХИМ.
На ранних стадиях заболевания, до развития сосудистой деменции, наиболее перспективно использовать предшественники ацетилхолина, которые усваиваются пресинаптическими ацетилхолинергическими нейронами и способствуют повышению синтеза и выделению ацетилхолина в синаптическую щель. Предшественники ацетилхолина, в отличие от ряда других ацетилхолинергических препаратов, не изменяют нормальный стереотип синаптической передачи, и поэтому действуют наиболее физиологично. Их применение на ранних стадиях ХИМ обусловлено относительной сохранностью части пресинаптических ацетилхолинергических терминалей.
Холина альфосцерат (ХА, Логацер) — соединение, содержащее 40,5% метаболически защищенного холина, который проникает через гематоэнцефалический барьер и активирует биосинтез ацетилхолина в пресинаптических холинергических нейронах. Кроме того, в процессе метаболизма ХА образуется и глицерофосфат, преобразующийся в фосфотидилхолин — важный компонент мембран нервных клеток. Благодаря мембранотропному действию глицерофосфата, ХА, помимо ноотропного, оказывает нейропротективный и нейротрофический эффекты [10]. На фоне применения ХА активируется церебральный кровоток, улучшаются нейрометаболические процессы, что благоприятно влияет на умственную деятельность, концентрацию внимания, память, настроение и поведенческие реакции пациентов с ХИМ.
Эффективность ХА при сосудистых когнитивных нарушениях различной степени выраженности была показана в большом ряде клинических исследований и повседневной клинической практике. Так, эффективность ХА изучалась в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с мультиинфарктным вариантом сосудистой деменции. 112 пациентов получали препарат по 1000 мг/сут или цитидин-дифосфохолин в дозе 1000 мг/сут в течение 90 сут. Было показано достоверное превосходство ХА как по результатам нейропсихологических тестов, так и по поведенческим шкалам и оценке самостоятельности в повседневной жизни. Клинически значимое улучшение сохранялось в течение не менее 3 мес по окончании курса лечения [11]. В других работах показан положительный эффект ХА при умеренных сосудистых когнитивных нарушениях [12], а также в восстановительном периоде ишемического инсульта [13, 14]. В обзоре L. Parnetti и соавт. [15] представлены результаты 13 клинических исследований ХА, в которых принимали участие в общей сложности 1570 пациентов с болезнью Альцгеймера или сосудистой деменцией. На фоне терапии во всех работах было отмечено достоверное и клинически значимое улучшение памяти, внимания, умственной работоспособности, других когнитивных функций, а также положительная динамика в эмоциональной сфере, уменьшение выраженности раздражительности и эмоциональной лабильности. Терапия способствовала также регрессу общей слабости и головокружения. ХА был безопасен и хорошо переносился пожилыми пациентами.
Препарат Логацер представляет собой новую инъекционную форму ХА. Инъекционные формы характеризуются высокой биодоступностью — почти 100%. Поэтому использование Логацера обеспечивает более быстрое наступление клинического эффекта по сравнению с таблетированными формами ХА.
Важную роль при назначении нейропротекторов также играет удовлетворенность врача и пациента проводимой терапией. Согласно данным исследований, низкая приверженность терапии пациентов с деменцией различного происхождения была причиной до 69% случаев госпитализации и 23% вызовов врача на дом [16]. Низкая приверженность терапии ведет к дополнительным экономическим затратам как пациента, так и системы здравоохранения в целом. Вследствие этого изучение удовлетворенности врачей и пациентов проводимой терапией имеет большое практическое значение.
Цель исследования — оценка степени удовлетворенности врачей-неврологов результатами инъекционной терапии препаратом Логацер 4 мл/1000 мг в/м 1 раз в сутки, проведенной в течение 10 дней у пациентов с ХИМ и умеренными когнитивными нарушениями (УКН) в условиях обычной клинической практики.
Материал и методы
В исследовании участвовали 7777 пациентов мужского и женского пола в возрасте 55—75 лет включительно, которые наблюдались на базе 109 амбулаторно-поликлинических учреждений в 64 городах 41 региона РФ.
Критерии включения: возраст от 55 до 75 лет включительно; диагноз ХИМ (I67.8) или цереброваскулярная болезнь неуточненная (I67.9) по МКБ-10; назначение лечащим врачом препарата Логацер 4 мл/1000 мг 1 раз в сутки в/м в течение 10 дней для терапии ХИМ; информированное согласие на участие в наблюдении, подписанное после назначения препарата Логацер и до проведения оценочных процедур, предусмотренных протоколом наблюдения; наличие УКН (24—27 баллов включительно по шкале MMSE); отсутствие выраженных депрессивных или тревожных расстройств (≥10 баллов по госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS).
Критерии невключения: нежелание участвовать в исследовании (пациент имел право в любое время и по любой причине прекратить участие в клиническом наблюдении); установленный диагноз нейродегенеративного заболевания (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и др.); выраженные нарушения когнитивных функций (<24 баллов по шкале MMSE); одновременное применение других ноотропных препаратов, антидепрессантов и противоэпилептических препаратов; повышенная чувствительность к препарату Логацер; наличие депрессии (>10 баллов по шкале HADS); алкогольная и наркотическая зависимость в анамнезе и/или на момент включения в исследование; тяжелые или нестабильные сопутствующие заболевания.
Клиническое наблюдение за пациентами длилось в течение 10 дней и предусматривало два визита: исходный — до начала терапии и заключительный — по ее завершении. Логацер назначался пациентам до включения в исследование по зарегистрированному показанию (ХИМ), таким образом, наблюдение носило неинтервенционный характер. Каждый пациент после назначения препарата Логацер и до проведения оценочных процедур, предусмотренных протоколом, подписывал информированное согласие на участие в наблюдении. Протокол клинического наблюдения был одобрен независимым междисциплинарным этическим комитетом.
Для оценки эффективности терапии на исходном и заключительном визитах проводилась формализованная количественная оценка неврологических нарушений по специальной оценочной шкале; использовалась краткая шкала оценки психического статуса MMSE (Mini-Mental State Examination). Динамика неврологических нарушений также оценивалась по показателям стандартного врачебного осмотра и оценки жалоб неврологических больных [17]. Для оценки приверженности терапии и удовлетворенности пациентов лечением на заключительном визите использовались опросники по психометрической порядковой шкале суммарных оценок Лайкерта [18]. Для оценки безопасности и переносимости терапии препаратом Логацер лечащие врачи-наблюдатели фиксировали все нежелательные изменения клинических и параклинических показателей здоровья, которые происходили после первой инъекции исследуемого препарата и до окончания срока наблюдения.
Статистическая обработка полученных данных проводилась централизованно одним специалистом с использованием программы Statistica (версия 8,0, «StatSoft Inc.», США) с последующей системной проверкой полученных результатов и обсуждением двумя другими специалистами в независимом режиме. Параметры, имеющие нормальное распределение, были представлены в формате M±m, где M — среднее значение, m — стандартная ошибка среднего значения. Распределение количественных параметров приведено в соответствии с W-критерием Шапиро—Уилка. Параметры, имеющие распределение, отличное от нормального, представлены в формате Me (Q25%; Q75%), где Me — медиана, а Q25% и Q75%— квартили. При нормальном распределении параметров для сравнения двух независимых групп или повторных внутригрупповых изменений использовался t-критерий Стьюдента. При отличном от нормального распределения параметров при сравнении нескольких независимых выборок использовался анализ для попарного сравнения двух независимых выборок — Z-аппроксимация U-критерия Манна—Уитни, для повторных внутригрупповых сравнений применялась Z-аппроксимация T-критерия Вилкоксона. Для проверки равенства медиан нескольких выборок применяли H-критерий Краскела—Уоллиса. Для оценки динамики неврологических расстройств использовался t-критерий Стьюдента для парных зависимых выборок. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным <0,05. Для проведения многомерной классификации данных и деления совокупности объектов на однородные группы был использован кластерный анализ с применением метода k-средних.
Результаты
В клиническом наблюдении приняли участие 314 врачей из 64 городов России, которые предоставили обезличенные данные о 7777 пациентах с ХИМ, удовлетворявших критериям включения-невключения. Средний возраст составил 64,91±6,18 (Me=65) года. Возрастная структура пациентов показана на рис. 1. Наибольшая доля пациентов была пожилого возраста — 72,6% (60—74 года), пациенты среднего возраста составили 23,3% (45—59 лет), пациенты старческого возраста — 4% (75—90 лет) и молодого возраста — 0,1% (моложе 44 лет). Среди обследованных больных 3019 (38,8%) мужчин и 4758 (61,2%) женщин.
Рис. 1. Распределение больных по возрасту.
Были выявлены значимые различия частоты таких расстройств, как головная боль, головокружение, нистагм, двигательные нарушения, нарушения статики и походки, нарушения координации, эмоциональная лабильность. Незначимыми оказались различия представленности нарушений чувствительности и нарушения речи (табл. 1, рис. 2).
Таблица 1. Значения t-критерия Стьюдента при оценке динамики неврологических нарушений
Показатель неврологического осмотра | 1-й визит (n=7777) | 2-й визит (n=7777) | t-критерий Стьюдента |
Головная боль | 2,1 | 1,3 | 76* |
Головокружение | 1,8 | 1,2 | 59,03* |
Нистагм | 1,0 | 0,7 | 37,97* |
Двигательные нарушения | 1,0 | 0,8 | 28,91* |
Нарушения статики и походки | 1,5 | 1,1 | 48,29* |
Нарушения координации | 1,3 | 1,0 | 28,26* |
Нарушения чувствительности | 0,5 | 0,4 | 1,82 |
Нарушения речи | 0,4 | 0,4 | 1,73 |
Эмоциональная лабильность | 1,7 | 1,2 | 46,62* |
Примечание. Здесь и в табл. 2: * — различия достоверны на уровне значимости p<0,001.
Рис. 2. Динамика показателей неврологического осмотра.
Примечание. * — p<0,001.
Наблюдалась достоверная положительная динамика по всем пунктам шкалы MMSE (использовался t-критерий Стьюдента для парных зависимых групп; табл. 2, рис. 3).
Таблица 2. Значения t-критерия Стьюдента при оценке динамики выполнения тестов MMSE
Показатель когнитивной сферы, баллы | 1-й визит (n=7777) | 2-й визит (n =7777) | t-критерий Стьюдента |
Ориентировка во времени (0—5) | 4,37 | 4,56 | –22,8* |
Ориентировка в месте (0—5) | 4,47 | 4,60 | –15,88* |
Восприятие (0—3) | 2,61 | 2,80 | –28,38* |
Концентрация внимания (0—5) | 3,41 | 3,76 | –37,38* |
Память (0—3) | 2,09 | 2,42 | –39,21* |
Речь (0—3) | 2,45 | 2,58 | –19,62* |
Трехэтапная команда (0—3) | 2,41 | 2,52 | –15,26* |
Чтение (0—2) | 1,76 | 1,83 | –14,55* |
Рисунок (0—1) | 0,88 | 0,97 | –18,16* |
Общий | 24,23 | 25,80 | –50,82* |
Рис. 3. Динамика показателей состояния когнитивных функций, опросник MMSE.
Примечание. * — p<0,01.
7661 пациент из 7777 (данные о 116 пациентах отсутствовали) оценили степень своей удовлетворенности терапией от 1 до 5 баллов по шкале Лайкерта. Средняя оценка степени удовлетворенности терапией составила 4,4 балла. Наибольшая (3733 (49%)) доля пациентов свою удовлетворенность проведенной терапией оценили в 5 баллов, 3323 (43%) — в 4 балла, 527 (7%) — в 3 балла, 60 (0,8%) — в 2 балла, 18 (0,2%) — в 1 балл (рис. 4).
Рис. 4. Оценка степени удовлетворенности терапией по шкале Лайкерта.
7636 пациентов из 7777 (данные 141 пациента отсутствовали) оценили по 5-балльной шкале приверженность терапии. Большинство (3988 (52%)) оценили в 5 баллов свою приверженность терапии, 3261 (43%) — в 4 балла, 324 (4,2%) — в 3 балла, 54 (0,7%) — в 2 балла и 9 (0,1%) — в 1 балл (рис. 5). Средний балл составил 4,5, что можно расценить как высокую степень приверженности.
Рис. 5. Оценка степени приверженности пациентов терапии по шкале Лайкерта.
Обсуждение
Проведенное исследование свидетельствует о высокой клинической эффективности, безопасности применения и хорошей переносимости препарата Логацер у пациентов с ХИМ и УКН. На фоне проводимой терапии была зафиксирована статистически достоверная положительная динамика неврологических нарушений. Отмечалось улучшение как субъективных неврологических симптомов, таких как головная боль и головокружение, так и объективного неврологического статуса. На заключительном визите, по оценке лечащих врачей-наблюдателей, отмечались достоверно менее выраженные нарушения равновесия и ходьбы, координаторные расстройства, другие двигательные симптомы, уменьшилась эмоциональная лабильность. Не претерпели статистически значимой динамики лишь нарушения речи и сенсорные расстройства, которые в целом не являются характерными для ХИМ.
Основным клиническим проявлением ХИМ, особенно на ранних стадиях, являются когнитивные нарушения. В рамках данного наблюдения наличие у пациентов синдрома УКН было критерием включения. После проведенного курса терапии сосудистые когнитивные расстройства частично регрессировали. Отмечалась достоверная положительная динамика как суммарного результата по шкале MMSE, так и по каждому ее пункту в отдельности.
Формированию удовлетворенности пациентов результатами лечения, безусловно, способствовал положительный эффект проводимой терапии в отношении неврологических и нейропсихологических симптомов ХИМ. Подавляющее большинство пациентов высоко оценили удовлетворенность терапией по шкале Лайкерта, что говорит о клинической значимости полученного терапевтического эффекта. В ходе наблюдения была продемонстрирована высокая степень приверженности пациентов проводимой терапии.
Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что препарат Логацер является эффективным средством патогенетической терапии ХИМ, применение которого в реальной клинической практике способствует регрессу основных клинических проявлений заболевания. Терапия препаратом Логацер характеризуется высокой степенью удовлетворенности результатами лечения как врачей, так и пациентов, и приверженности терапии ХИМ. Это позволяет рекомендовать данный препарат для широкого клинического применения, в том числе, и прежде всего, у пожилых пациентов, составивших наибольшую долю пациентов с ХИМ как в данном наблюдении, так и в клинической практике в целом.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.