Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Захаров В.В.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Применение препарата Логацер у пациентов с хронической ишемией головного мозга и умеренными когнитивными нарушениями: результаты неинтервенционного клинического наблюдения

Авторы:

Захаров В.В.

Подробнее об авторах

Просмотров: 4018

Загрузок: 47


Как цитировать:

Захаров В.В. Применение препарата Логацер у пациентов с хронической ишемией головного мозга и умеренными когнитивными нарушениями: результаты неинтервенционного клинического наблюдения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(6):93‑99.
Zaharov VV. Effects of Logacer in patients with chronic brain ischemia and moderate cognitive impairment: results of non-interventional clinical observation. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2022;122(6):93‑99. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202212206193

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ре­зуль­та­ты пи­лот­но­го ис­сле­до­ва­ния струк­ту­ры и оцен­ки те­ра­пии хро­ни­чес­ких на­ру­ше­ний сна у ко­мор­бид­ных па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой ише­ми­ей го­лов­но­го моз­га. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):118-126
Эф­фек­тив­ность и бе­зо­пас­ность хо­ли­на аль­фос­це­ра­та в пре­вен­тив­ной те­ра­пии де­мен­ции у по­жи­лых па­ци­ен­тов с син­дро­мом мяг­ко­го ког­ни­тив­но­го сни­же­ния: ре­зуль­та­ты трех­лет­не­го прос­пек­тив­но­го срав­ни­тель­но­го ис­сле­до­ва­ния. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(4-2):92-99
Ме­та­ана­лиз ран­до­ми­зи­ро­ван­ных кон­тро­ли­ру­емых ис­сле­до­ва­ний эф­фек­тив­нос­ти пре­па­ра­та Прос­пек­та в те­ра­пии со­су­дис­тых ког­ни­тив­ных на­ру­ше­ний раз­ной сте­пе­ни вы­ра­жен­нос­ти. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):62-69
Зна­чи­мость им­му­но­ло­ги­чес­ких мар­ке­ров у па­ци­ен­тов с обструк­тив­ным ап­ноэ сна и ко­мор­бид­ной па­то­ло­ги­ей. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(8):47-53
Кли­ни­чес­кая эф­фек­тив­ность и бе­зо­пас­ность при­ме­не­ния пре­па­ра­та Пи­ка­ми­лон у па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой ише­ми­ей го­лов­но­го моз­га. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(8):71-80
Роль би­омар­ке­ров эн­до­те­ли­аль­ной дис­фун­кции в прог­но­зи­ро­ва­нии прог­рес­си­ро­ва­ния уме­рен­ных ког­ни­тив­ных на­ру­ше­ний у па­ци­ен­тов с фак­то­ра­ми сер­деч­но-со­су­дис­то­го рис­ка. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):88-95
Эф­фек­тив­ность раз­лич­ных тре­ни­ро­вок пос­ту­раль­но­го кон­тро­ля у лю­дей по­жи­ло­го воз­рас­та с хро­ни­чес­кой ише­ми­ей го­лов­но­го моз­га. Вос­ста­но­ви­тель­ные би­отех­но­ло­гии, про­фи­лак­ти­чес­кая, циф­ро­вая и пре­дик­тив­ная ме­ди­ци­на. 2024;(2):42-48
Меж­ду­на­род­ное мно­го­цен­тро­вое ран­до­ми­зи­ро­ван­ное двой­ное сле­пое пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­емое ис­сле­до­ва­ние оцен­ки эф­фек­тив­нос­ти и бе­зо­пас­нос­ти пос­ле­до­ва­тель­ной те­ра­пии па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой ише­ми­ей моз­га пре­па­ра­та­ми Мек­си­дол и Мек­си­дол ФОРТЕ 250 (ис­сле­до­ва­ние МЕМО): ре­зуль­та­ты су­ба­на­ли­за у па­ци­ен­тов с ар­те­ри­аль­ной ги­пер­то­ни­ей. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(10):72-83

Хроническая ишемия головного мозга (ХИМ) — часто устанавливаемый российскими неврологами диагноз. Согласно статистическим материалам за 2017 г., более 6,5 млн россиян имеют диагноз ХИМ [1]. Под ХИМ понимается хроническое прогрессирующее сосудистое поражение головного мозга, которое развивается не в связи с перенесенными инсультами, а по другим механизмам. Развитие методов нейровизуализации в XXI веке показывает, что в основе хронического прогрессирующего сосудистого поражения головного мозга лежат повторные церебральные инфаркты, сформировавшиеся без клиники инсульта (так называемые немые инфаркты), церебральные микрокровоизлияния, изменения структуры и плотности белого вещества (так называемый лейкоареоз) [2]. В качестве синонимов термина ХИМ в разное время предлагались такие диагностические формулировки, как «дисциркуляторная энцефалопатия», «гипертоническая энцефалопатия», «хроническая сосудистая мозговая недостаточность», «ишемическая болезнь мозга» и др. [3].

Наиболее частой причиной развития хронического прогрессирующего сосудистого поражения головного мозга является спорадическая церебральная микроангиопатия вследствие возрастных сосудистых изменений, артериальной гипертензии или сахарного диабета [2]. При этом наиболее уязвимы пенетрирующие артерии малого калибра. Поэтому закономерной локализацией морфологических изменений при церебральной микроангиопатии становятся глубинные отделы головного мозга: базальные ганглии и перивентрикулярное белое вещество [4, 5]. Данная локализация сосудистых изменений формирует совершенно определенную клиническую картину, в структуре которой на ранних стадиях превалируют сосудистые когнитивные расстройства. Обычно их сопровождают изменения в психоэмоциональной сфере в виде тревоги, астении, эмоциональной лабильности и, нередко, легкой депрессии. По мнению ряда ведущих российских экспертов, именно сосудистые когнитивные нарушения должны быть основным диагностическим критерием ХИМ [6].

Нейрохимическим субстратом сосудистых когнитивных нарушений является дисфункция церебральных нейротрансмиттерных систем, что приводит к нарушению синаптической передачи. Достаточно рано возникает дефицит ключевого для познавательной деятельности медиатора — ацетилхолина. В основе ацетилхолинергической недостаточности при ХИМ лежит повреждение аксонов нейронов в перивентрикулярном белом веществе [7]. Именно перивентрикулярные отделы белого вещества в первую очередь подвергаются сосудистым ишемическим изменениям с исходом в так называемый лейкоареоз. Помимо основной роли в обеспечении устойчивости внимания и запоминания новой информации, ацетилхолин в центральной нервной системе участвует в управлении движениями, регуляции сосудистого тонуса, а при взаимодействии с серотонинергическими и другими системами также влияет на психоэмоциональную сферу и поведение [8].

Лечение ХИМ включает контроль факторов серечно-сосудистого риска (атеросклероз, артериальная гипертензия, нарушения углеводного обмена и др.), поддержание мозгового кровотока и метаболизма головного мозга (патогенетическая терапия) и коррекцию отдельных симптомов и синдромов (симптоматическая терапия). Патогенетический подход к лечению ХИМ подразумевает применение вазоактивных и нейрометаболических препаратов [9]. Поддержание ацетилхолинергического гомеостаза имеет как патогенетическое, так и симптоматическое значение у пациентов с ХИМ.

На ранних стадиях заболевания, до развития сосудистой деменции, наиболее перспективно использовать предшественники ацетилхолина, которые усваиваются пресинаптическими ацетилхолинергическими нейронами и способствуют повышению синтеза и выделению ацетилхолина в синаптическую щель. Предшественники ацетилхолина, в отличие от ряда других ацетилхолинергических препаратов, не изменяют нормальный стереотип синаптической передачи, и поэтому действуют наиболее физиологично. Их применение на ранних стадиях ХИМ обусловлено относительной сохранностью части пресинаптических ацетилхолинергических терминалей.

Холина альфосцерат (ХА, Логацер) — соединение, содержащее 40,5% метаболически защищенного холина, который проникает через гематоэнцефалический барьер и активирует биосинтез ацетилхолина в пресинаптических холинергических нейронах. Кроме того, в процессе метаболизма ХА образуется и глицерофосфат, преобразующийся в фосфотидилхолин — важный компонент мембран нервных клеток. Благодаря мембранотропному действию глицерофосфата, ХА, помимо ноотропного, оказывает нейропротективный и нейротрофический эффекты [10]. На фоне применения ХА активируется церебральный кровоток, улучшаются нейрометаболические процессы, что благоприятно влияет на умственную деятельность, концентрацию внимания, память, настроение и поведенческие реакции пациентов с ХИМ.

Эффективность ХА при сосудистых когнитивных нарушениях различной степени выраженности была показана в большом ряде клинических исследований и повседневной клинической практике. Так, эффективность ХА изучалась в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с мультиинфарктным вариантом сосудистой деменции. 112 пациентов получали препарат по 1000 мг/сут или цитидин-дифосфохолин в дозе 1000 мг/сут в течение 90 сут. Было показано достоверное превосходство ХА как по результатам нейропсихологических тестов, так и по поведенческим шкалам и оценке самостоятельности в повседневной жизни. Клинически значимое улучшение сохранялось в течение не менее 3 мес по окончании курса лечения [11]. В других работах показан положительный эффект ХА при умеренных сосудистых когнитивных нарушениях [12], а также в восстановительном периоде ишемического инсульта [13, 14]. В обзоре L. Parnetti и соавт. [15] представлены результаты 13 клинических исследований ХА, в которых принимали участие в общей сложности 1570 пациентов с болезнью Альцгеймера или сосудистой деменцией. На фоне терапии во всех работах было отмечено достоверное и клинически значимое улучшение памяти, внимания, умственной работоспособности, других когнитивных функций, а также положительная динамика в эмоциональной сфере, уменьшение выраженности раздражительности и эмоциональной лабильности. Терапия способствовала также регрессу общей слабости и головокружения. ХА был безопасен и хорошо переносился пожилыми пациентами.

Препарат Логацер представляет собой новую инъекционную форму ХА. Инъекционные формы характеризуются высокой биодоступностью — почти 100%. Поэтому использование Логацера обеспечивает более быстрое наступление клинического эффекта по сравнению с таблетированными формами ХА.

Важную роль при назначении нейропротекторов также играет удовлетворенность врача и пациента проводимой терапией. Согласно данным исследований, низкая приверженность терапии пациентов с деменцией различного происхождения была причиной до 69% случаев госпитализации и 23% вызовов врача на дом [16]. Низкая приверженность терапии ведет к дополнительным экономическим затратам как пациента, так и системы здравоохранения в целом. Вследствие этого изучение удовлетворенности врачей и пациентов проводимой терапией имеет большое практическое значение.

Цель исследования — оценка степени удовлетворенности врачей-неврологов результатами инъекционной терапии препаратом Логацер 4 мл/1000 мг в/м 1 раз в сутки, проведенной в течение 10 дней у пациентов с ХИМ и умеренными когнитивными нарушениями (УКН) в условиях обычной клинической практики.

Материал и методы

В исследовании участвовали 7777 пациентов мужского и женского пола в возрасте 55—75 лет включительно, которые наблюдались на базе 109 амбулаторно-поликлинических учреждений в 64 городах 41 региона РФ.

Критерии включения: возраст от 55 до 75 лет включительно; диагноз ХИМ (I67.8) или цереброваскулярная болезнь неуточненная (I67.9) по МКБ-10; назначение лечащим врачом препарата Логацер 4 мл/1000 мг 1 раз в сутки в/м в течение 10 дней для терапии ХИМ; информированное согласие на участие в наблюдении, подписанное после назначения препарата Логацер и до проведения оценочных процедур, предусмотренных протоколом наблюдения; наличие УКН (24—27 баллов включительно по шкале MMSE); отсутствие выраженных депрессивных или тревожных расстройств (≥10 баллов по госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS).

Критерии невключения: нежелание участвовать в исследовании (пациент имел право в любое время и по любой причине прекратить участие в клиническом наблюдении); установленный диагноз нейродегенеративного заболевания (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и др.); выраженные нарушения когнитивных функций (<24 баллов по шкале MMSE); одновременное применение других ноотропных препаратов, антидепрессантов и противоэпилептических препаратов; повышенная чувствительность к препарату Логацер; наличие депрессии (>10 баллов по шкале HADS); алкогольная и наркотическая зависимость в анамнезе и/или на момент включения в исследование; тяжелые или нестабильные сопутствующие заболевания.

Клиническое наблюдение за пациентами длилось в течение 10 дней и предусматривало два визита: исходный — до начала терапии и заключительный — по ее завершении. Логацер назначался пациентам до включения в исследование по зарегистрированному показанию (ХИМ), таким образом, наблюдение носило неинтервенционный характер. Каждый пациент после назначения препарата Логацер и до проведения оценочных процедур, предусмотренных протоколом, подписывал информированное согласие на участие в наблюдении. Протокол клинического наблюдения был одобрен независимым междисциплинарным этическим комитетом.

Для оценки эффективности терапии на исходном и заключительном визитах проводилась формализованная количественная оценка неврологических нарушений по специальной оценочной шкале; использовалась краткая шкала оценки психического статуса MMSE (Mini-Mental State Examination). Динамика неврологических нарушений также оценивалась по показателям стандартного врачебного осмотра и оценки жалоб неврологических больных [17]. Для оценки приверженности терапии и удовлетворенности пациентов лечением на заключительном визите использовались опросники по психометрической порядковой шкале суммарных оценок Лайкерта [18]. Для оценки безопасности и переносимости терапии препаратом Логацер лечащие врачи-наблюдатели фиксировали все нежелательные изменения клинических и параклинических показателей здоровья, которые происходили после первой инъекции исследуемого препарата и до окончания срока наблюдения.

Статистическая обработка полученных данных проводилась централизованно одним специалистом с использованием программы Statistica (версия 8,0, «StatSoft Inc.», США) с последующей системной проверкой полученных результатов и обсуждением двумя другими специалистами в независимом режиме. Параметры, имеющие нормальное распределение, были представлены в формате M±m, где M — среднее значение, m — стандартная ошибка среднего значения. Распределение количественных параметров приведено в соответствии с W-критерием Шапиро—Уилка. Параметры, имеющие распределение, отличное от нормального, представлены в формате Me (Q25%; Q75%), где Me — медиана, а Q25% и Q75%— квартили. При нормальном распределении параметров для сравнения двух независимых групп или повторных внутригрупповых изменений использовался t-критерий Стьюдента. При отличном от нормального распределения параметров при сравнении нескольких независимых выборок использовался анализ для попарного сравнения двух независимых выборок — Z-аппроксимация U-критерия Манна—Уитни, для повторных внутригрупповых сравнений применялась Z-аппроксимация T-критерия Вилкоксона. Для проверки равенства медиан нескольких выборок применяли H-критерий Краскела—Уоллиса. Для оценки динамики неврологических расстройств использовался t-критерий Стьюдента для парных зависимых выборок. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным <0,05. Для проведения многомерной классификации данных и деления совокупности объектов на однородные группы был использован кластерный анализ с применением метода k-средних.

Результаты

В клиническом наблюдении приняли участие 314 врачей из 64 городов России, которые предоставили обезличенные данные о 7777 пациентах с ХИМ, удовлетворявших критериям включения-невключения. Средний возраст составил 64,91±6,18 (Me=65) года. Возрастная структура пациентов показана на рис. 1. Наибольшая доля пациентов была пожилого возраста — 72,6% (60—74 года), пациенты среднего возраста составили 23,3% (45—59 лет), пациенты старческого возраста — 4% (75—90 лет) и молодого возраста — 0,1% (моложе 44 лет). Среди обследованных больных 3019 (38,8%) мужчин и 4758 (61,2%) женщин.

Рис. 1. Распределение больных по возрасту.

Были выявлены значимые различия частоты таких расстройств, как головная боль, головокружение, нистагм, двигательные нарушения, нарушения статики и походки, нарушения координации, эмоциональная лабильность. Незначимыми оказались различия представленности нарушений чувствительности и нарушения речи (табл. 1, рис. 2).

Таблица 1. Значения t-критерия Стьюдента при оценке динамики неврологических нарушений

Показатель неврологического осмотра

1-й визит (n=7777)

2-й визит (n=7777)

t-критерий Стьюдента

Головная боль

2,1

1,3

76*

Головокружение

1,8

1,2

59,03*

Нистагм

1,0

0,7

37,97*

Двигательные нарушения

1,0

0,8

28,91*

Нарушения статики и походки

1,5

1,1

48,29*

Нарушения координации

1,3

1,0

28,26*

Нарушения чувствительности

0,5

0,4

1,82

Нарушения речи

0,4

0,4

1,73

Эмоциональная лабильность

1,7

1,2

46,62*

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — различия достоверны на уровне значимости p<0,001.

Рис. 2. Динамика показателей неврологического осмотра.

Примечание. * — p<0,001.

Наблюдалась достоверная положительная динамика по всем пунктам шкалы MMSE (использовался t-критерий Стьюдента для парных зависимых групп; табл. 2, рис. 3).

Таблица 2. Значения t-критерия Стьюдента при оценке динамики выполнения тестов MMSE

Показатель когнитивной сферы, баллы

1-й визит (n=7777)

2-й визит (n =7777)

t-критерий Стьюдента

Ориентировка во времени (0—5)

4,37

4,56

–22,8*

Ориентировка в месте (0—5)

4,47

4,60

–15,88*

Восприятие (0—3)

2,61

2,80

–28,38*

Концентрация внимания (0—5)

3,41

3,76

–37,38*

Память (0—3)

2,09

2,42

–39,21*

Речь (0—3)

2,45

2,58

–19,62*

Трехэтапная команда (0—3)

2,41

2,52

–15,26*

Чтение (0—2)

1,76

1,83

–14,55*

Рисунок (0—1)

0,88

0,97

–18,16*

Общий

24,23

25,80

–50,82*

Рис. 3. Динамика показателей состояния когнитивных функций, опросник MMSE.

Примечание. * — p<0,01.

7661 пациент из 7777 (данные о 116 пациентах отсутствовали) оценили степень своей удовлетворенности терапией от 1 до 5 баллов по шкале Лайкерта. Средняя оценка степени удовлетворенности терапией составила 4,4 балла. Наибольшая (3733 (49%)) доля пациентов свою удовлетворенность проведенной терапией оценили в 5 баллов, 3323 (43%) — в 4 балла, 527 (7%) — в 3 балла, 60 (0,8%) — в 2 балла, 18 (0,2%) — в 1 балл (рис. 4).

Рис. 4. Оценка степени удовлетворенности терапией по шкале Лайкерта.

7636 пациентов из 7777 (данные 141 пациента отсутствовали) оценили по 5-балльной шкале приверженность терапии. Большинство (3988 (52%)) оценили в 5 баллов свою приверженность терапии, 3261 (43%) — в 4 балла, 324 (4,2%) — в 3 балла, 54 (0,7%) — в 2 балла и 9 (0,1%) — в 1 балл (рис. 5). Средний балл составил 4,5, что можно расценить как высокую степень приверженности.

Рис. 5. Оценка степени приверженности пациентов терапии по шкале Лайкерта.

Обсуждение

Проведенное исследование свидетельствует о высокой клинической эффективности, безопасности применения и хорошей переносимости препарата Логацер у пациентов с ХИМ и УКН. На фоне проводимой терапии была зафиксирована статистически достоверная положительная динамика неврологических нарушений. Отмечалось улучшение как субъективных неврологических симптомов, таких как головная боль и головокружение, так и объективного неврологического статуса. На заключительном визите, по оценке лечащих врачей-наблюдателей, отмечались достоверно менее выраженные нарушения равновесия и ходьбы, координаторные расстройства, другие двигательные симптомы, уменьшилась эмоциональная лабильность. Не претерпели статистически значимой динамики лишь нарушения речи и сенсорные расстройства, которые в целом не являются характерными для ХИМ.

Основным клиническим проявлением ХИМ, особенно на ранних стадиях, являются когнитивные нарушения. В рамках данного наблюдения наличие у пациентов синдрома УКН было критерием включения. После проведенного курса терапии сосудистые когнитивные расстройства частично регрессировали. Отмечалась достоверная положительная динамика как суммарного результата по шкале MMSE, так и по каждому ее пункту в отдельности.

Формированию удовлетворенности пациентов результатами лечения, безусловно, способствовал положительный эффект проводимой терапии в отношении неврологических и нейропсихологических симптомов ХИМ. Подавляющее большинство пациентов высоко оценили удовлетворенность терапией по шкале Лайкерта, что говорит о клинической значимости полученного терапевтического эффекта. В ходе наблюдения была продемонстрирована высокая степень приверженности пациентов проводимой терапии.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что препарат Логацер является эффективным средством патогенетической терапии ХИМ, применение которого в реальной клинической практике способствует регрессу основных клинических проявлений заболевания. Терапия препаратом Логацер характеризуется высокой степенью удовлетворенности результатами лечения как врачей, так и пациентов, и приверженности терапии ХИМ. Это позволяет рекомендовать данный препарат для широкого клинического применения, в том числе, и прежде всего, у пожилых пациентов, составивших наибольшую долю пациентов с ХИМ как в данном наблюдении, так и в клинической практике в целом.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.