Одним из наиболее часто встречающихся нарушений дыхания во время сна является обструктивное апноэ сна (ОАС), которое характеризуется повторными эпизодами коллапса верхних дыхательных путей с полным или частичным уменьшением поступления воздуха [1, 2].

Такую патологию связывают с увеличением вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3, 4], ухудшением умственных способностей, памяти и других когнитивных функций мозга человека [5, 6].

В качестве механизмов развития когнитивных расстройств у пациентов с ОАС рассматривают периодическую гипоксемию, воспаление и прерывистый сон [5, 7]. Существует мнение, что причиной повреждения мозговой ткани на фоне интермиттирующей гипоксии являются изменения функционирования ионных каналов, оксидантный стресс и усиление продукции провоспалительных цитокинов [8, 9].

Наиболее распространенным и доступным из лабораторных исследований является клинический анализ крови (АК) [10]. Результаты многих исследований показывают, что такие количественные параметры клинического АК как ширина распределения эритроцитов (RDW), средний объем тромбоцитов, общее количество лейкоцитов (WBC), а также качественные интегративные иммунные маркеры (отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR), отношение тромбоцитов к лимфоцитам (PLR), индекс системного иммунного воспаления (SII)) надежны в диагностическом и прогностическом мониторировании различных ССЗ [11, 12].

В работе Л.Г. Евлампиевой и соавт. [13] показана взаимосвязь гипоксемии у пациентов кардиологического профиля с повышенным уровнем WBC. В других исследованиях установлена связь RDW с неблагоприятными исходами у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ), сердечной недостаточностью, инсультом, острым инфарктом миокарда [14—16]. Повышение WBC, RDW у пациентов с ССЗ объясняют системным воспалением и окислительным стрессом [13, 17, 18]. Имеются данные увеличения PLR у пациентов с критической ишемией конечностей [19]. Совсем недавно были проведены исследования, предметом которых являлась качественная оценка клинического АК у пациентов с Covid-19, что позволило установить измененную реакцию иммунитета для своевременного начала противовоспалительной терапии [20, 21].

Однако из-за своей небольшой специфичности в отношении диагностики ССЗ, параметрам клинического АК порой не уделяют должного внимания [11].

Изучение вклада дыхательных нарушений у пациентов с ОАС в развитие системного воспаления и повреждения головного мозга является актуальным с патофизиологической точки зрения и важным для разработки комплексной терапии.

Цель — изучить количественные и качественные показатели клинического АК у пациентов с ОАС и хронической ишемией головного мозга.

Материал и методы

Работу проводили в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных исследований с участием человека» (с поправками 2013 г.), «Правилами клинической практики Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава России от 19.06.2003 г. №266. Все обследуемые подписывали информированное добровольное согласие. Выполнено обсервационное исследование серии случаев. У пациентов оценивали наличие в анамнезе ГБ и хронической ишемии головного мозга (ХИГМ). Диагноз ХИГМ I—II стадии устанавливали на основании рекомендаций экспертов [22], характерной клинической картины, данных МРТ (согласно шкале Fazekas).

Критерии включения: лица с жалобами на нарушения сна.

Критерии невключения: перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения, острые инфекционные и респираторные, онкологические и психические заболевания, сахарный диабет, дефицитарные, дистиреоидные и другие состояния, вызывающие дисметаболическую энцефалопатию.

Обследовано 229 пациентов. Основную группу составили пациенты с ОАС (n=183), контрольную — 46 человек без проявлений заболевания. В зависимости от индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ) в час основная группа включала пациентов с легкой (n=64, ИАГ 9,84±2,69), средней (n=46, ИАГ 20,41±4,11) и тяжелой степенью тяжести (n=73, ИАГ 67,71±25,76).

Всем обследуемым проводили измерения массы тела (кг), роста (см), объема шеи (см), расчет индекса массы тела (ИМТ, кг/м²).

Для выявления ОАС проведена полная полисомнография (ПСГ) с видеоконтролем с использованием программы Нейрон-Спектр NET (ООО «Нейрософт», г. Иваново, Россия). В течение 7—8 часового сна под контролем медицинского персонала одновременно регистрировали следующие параметры: электроэнцефалограмму (7 отведений), подбородочную электромиографию (2 канала), электрокардиограмму (1 отведение — 2 канала), сатурацию и пульс (SpO₂, 1 канал), дыхательный поток (1 канал), храп (1 канал), движения ног (2 канала), дыхательные усилия грудной, брюшной стенки и положения тела во сне (2 канала). В автоматическом режиме система определяла стадии сна, поиск и классификацию эпизодов апноэ и гипопноэ с последующей визуальной коррекцией каждого 30-секундного интервала полиграфической записи. В автоматическом режиме формировался детальный отчет (протокол ПСГ-обследования встроенный в программу), включая определение индекса апноэ/гипопноэ в час (ИАГ).

Степень тяжести ОАС определяли согласно классификации, предложенной Американской Академией медицины сна (AASM) в 2009 году. Диагноз ОАС устанавливали, исходя из данных анамнеза, опроса больного, полисомнографии и критериев AASM [23]. В симптомокомплексе пациента учитывали присутствие диагностических критериев апноэ сна [2]. ОАС диагностировали в тех случаях, если соблюдались критерии А и Б, или соблюдался единственный критерий В. Критерий А включает наличие одного и более признака: жалобы на дневную сонливость, неосвежающий ночной сон, утомляемость; пробуждения среди ночи вследствие остановки дыхания, затрудненного дыхания или удушья; окружающие лица сообщают о наличии храпа, прерывистого дыхания во время сна пациента; наличие в анамнезе АГ, ишемической болезни сердца, а также диагностированного аффективного расстройства или когнитивного дефицита. Критерий Б: наличие 5 и более, преимущественно обструктивных респираторных событий за час сна при ПСГ. Критерий В: наличие 15 и более преимущественно обструктивных респираторных событий за час сна при ПСГ.

Забор крови выполняли сотрудники лаборатории Клиники Тверского ГМУ. Для анализа использовали венозную кровь, полученную у пациентов в утреннее время натощак. Исследование лабораторных показателей крови проводили с использованием автоматического анализатора DF55 (Китай). В клиническом АК оценивали лейкоциты (WBC, 10⁹/л), эритроциты (RBC, 10¹²/л), гемоглобин (HGB, грамм (г)/л), гематокрит (HTC, л/л), средний объем эритроцитов (MCV, фл), среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH, пг), среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (MCHC, измеряется в граммах на децилитр крови (г/дл)), индекс распределения эритроцитов (RDW, фл), степень отклонения размера эритроцитов от нормального (RDW-CV, %), разницу между самым большим и самым маленьким эритроцитами (RDW-SD, фл), тромбоциты (PLT, 10⁹/л), средний объем тромбоцитов (MPV, фл), тромбокрит (PCT, %), нейтрофилы (Ne, % и абс. 10⁹/л), лимфоциты (Lymp, % и абс. 10⁹/л), моноциты (Mon, % и абс. 10⁹/л), эозинофилы (Eo, % и абс. 10⁹/л), базофилы (Baso, % и абс. 10⁹/л). Скорость оседания эритроцитов (СОЭ, мм/ч) определяли по методу Т.П. Панченкова.

Для оценки коэффициентов хронического воспаления были использованы следующие прогностические маркеры. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR, усл. ед), отношение лимфоцитов к моноцитам (LVR, усл. ед), отношение моноцитов к лимфоцитам (MLR, усл. ед), индекс системного иммунного воспаления (SII, усл. ед) и индекс сдвигов лейкоцитов (ИСЛ, усл. ед).

ИСЛ вычисляли по формуле Н.И. Ябучинского (1989):

а SII вычисляли по формуле:

Для статистической обработки полученных данных пользовались программой IBM SPSS Statistics 23.0 (IBM Corporation, Armonk, США). При ненормальном характере распределения для описания полученных данных использовали медиану и квартили (Me [Q₂₅; Q₇₅]) а при нормальном — среднее±стандартное отклонение (M±m). Качественные переменные представлены в виде абсолютного значения (n) и процентного показателя (%). Для сравнения двух выборок использованы методы непараметрической статистики — критерий Манна—Уитни и параметрической статистики — t-критерий Стьюдента. Корреляционную связь оценивали с помощью коэффициентов Спирмена при ненормальном и Пирсона — при нормальном распределении исследуемых показателей. Связь между показателями оценивали как сильную при r>0,70, имеющую среднюю силу при r от 0,69 до 0,30 и как слабую при r<0,29. Различия считались значимыми при уровне p<0,05. Достоверность различий между подгруппами ОАС при нормальном распределении оценивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и теста Tukey, а при ненормальном — с помощью Краскела—Уоллиса и теста Манна—Уитни. Критерий значимости p рассчитывался в соответствии с поправкой Бонферрони на множественные сравнения. Критерий значимости статистических анализов установлен на уровне p<0,0083.

Результаты

Как следует из представленных данных в табл. 1, обследуемые обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу и количеству курящих лиц. У пациентов с апноэ такие показатели, как индекс десатурации, средние значения ИМТ и окружности шеи оказались значимо выше, чем в контрольной группе. ГБ чаще встречалась у пациентов с ОАС. ХИГМ выявлена у большинства пациентов с апноэ (p=0,000). Нами установлена положительная связь в основной группе между ИМТ и окружностью шеи (r=0,504, p=0,000), ИАГ (r=0,297, p=0,000), индексом десатурации (r=0,415, p=0,000) и ГБ (r=0,202, p=0,006). Также выявлена связь у пациентов с ОАС между окружностью шеи и ИАГ (r=0,503, p=0,000), индексом десатурации (r=0,552, p=0,000) и ГБ (r=0,228, p=0,002). Кроме того, установлена связь в основной группе между ИАГ и индексом десатурации (r=0,865, p=0,000) и ГБ (r=0,213, p=0,004).

Таблица 1. Общая характеристика групп обследованных

Примечание. Здесь и в табл. 2, 4: * — различия значений между показателями при p<0,05.

Нами проведен анализ лабораторных показателей крови. Установлено, что большинство параметров клинического АК (WBC, RBC, HGB, HTC и др.) не отличались от таковых в контрольной группе. В табл. 2 представлены значения гематологических параметров в изучаемых группах, имеющие различия. Так, у пациентов в основной группе такие показатели как PDW, RDW-SD, RDW-CV, PCT Ne (10⁹/л, %) и СОЭ были значимо выше, чем в контрольной группе. Нами установлена положительная связь в основной группе между PDW и окружностью шеи (r=0,209, p=0,005), ИАГ (r=0,391, p=0,000), индексом десатурации (r=0,243, p=0,001), а также между RDW-SD и ИМТ (r=0,397, p=0,000), окружностью шеи (r=0,408, p=0,000), ИАГ (r=0,451, p=0,000), индексом десатурации (r=0,442, p=0,000). Кроме того, установлена связь в основной группе между RDW-CV и ИАГ (r=0,320, p=0,000), индексом десатурации (r=0,267, p=0,000), между Ne (10⁹/л) и ИМТ (r=0,386, p=0,000), ИАГ (r=0,380, p=0,000), индексом десатурации (r=0,489, p=0,000) и между СОЭ и ИМТ (r=0,273, p=0,000), ИАГ (r=0,272, p=0,000) и индексом десатурации (r=0,182, p=0,014).

Таблица 2. Значение количественных показателей клинического АК в группах обследованных, Me (25%;75%)

В табл. 3 показаны результаты клинического АК у пациентов с разной степенью тяжести ОАС. Следует отметить, что значимых различий показателей крови у пациентов с легкой степенью тяжести ОАС в сравнении с контрольной группой нами не выявлено. Наряду с этим у пациентов со средней степенью тяжести заболевания такие параметры клинического АК, как RDW-SD, RDW-CV, PCT и СОЭ имели большие значения (p=0,001, p=0,002, p=0,000 и p=0,003 соответственно), чем в контрольной группе. Также нами установлены большие значения всех показателей (табл. 3) в подгруппе ОАС с тяжелой степенью тяжести в сравнении с контролем (p<0,0083).

Таблица 3. Значение количественных показателей клинического АК у пациентов с разной степенью тяжести ОАС и в контрольной группе, Me (25%; 75%)

Примечание. Здесь и в табл. 5: * — достоверные отличия исследуемой группы и группы контроля при p<0,0083.

Нами проведен анализ коэффициентов хронического воспаления (табл. 4). Установлено, что у пациентов в основной группе значения показателей ИСЛ, NLR и SII были значимо больше, чем в контрольной группе. Выявлена положительная связь у пациентов с ОАС между ИСЛ и ИАГ (r=0,205, p=0,005), между NLR и ИМТ (r=0,286, p=0,000), окружностью шеи (r=0,246, p=0,001), ИАГ (r=0,292, p=0,000) и индексом десатурации (r=0,293, p=0,000). Также установлена положительная корреляция в основной группе межу SII и ИМТ (r=0,362, p=0,000), ИАГ (r=0,264, p=0,000) и индексом десатурации (r=0,262, p=0,000).

Таблица 4. Значение качественных показателей клинического АК в группах обследованных

Следует отметить, что значимых различий показателей ИСЛ, NLR и SII между подгруппой с легкой степенью тяжести ОАС в сравнении с контрольной группой выявлено не было (табл. 5). Однако в подгруппе со средней степенью тяжести ИСЛ (p=0,012) и тяжелой степенью тяжести заболевания значения показателей ИСЛ, NLR и SII были больше, чем в контрольной группе (p=0,023, p=0,000, и p=0,001 соответственно).

Таблица 5. Значение качественных показателей клинического АК у пациентов с разной степенью тяжести ОАС и в контрольной группе

Обсуждение

Наше исследование показало, что у пациентов с ОАС наблюдаются более высокие средние значения ИМТ и окружности шеи, а также положительная корреляция с ИАГ. Такие антропометрические особенности являются факторами риска ОАС [2], что необходимо учитывать в клинической практике.

Большинство проведенных исследований затрагивают вопросы количественного изменения показателей клинического АК с целью диагностического и прогностического мониторинга различных ССЗ [11, 12, 14—16].

На текущий момент нами не было обнаружено литературных данных, указывающих на использование клинического АК у пациентов с ОАС и ХИГМ. Вместе с тем показана связь низкой сатурации у пациентов кардиологического профиля с повышенным уровнем WBC [13]. Однако в неврологической практике, где у большинства пациентов с ОАС диагностирована ХИГМ, не установлено повышение WBC.

Нами выявлены большие значения показателей PDW, RDW-SD, RDW-CV, PCT, Ne и СОЭ у пациентов с ОАС, чем в контрольной группе. В некоторых работах отмечено, что RDW является независимым прогностическим маркером при ССЗ. Установлено, что повышение RDW связано с неблагоприятным исходом у пациентов с ГБ, сердечной недостаточностью, инсультом и инфарктом [14—16, 25]. Основным фактором, объясняющим повышение RDW у пациентов с ССЗ предполагают возникновение системного воспаления и окислительного стресса, которые вызывают повреждение клеточных мембран эритроцитов и усиливают высвобождение незрелых эритроцитов (анизоцитоз) из красного костного мозга в периферическую кровь [17, 26]. Можно полагать, что увеличение значений PDW, RDW-SD и RDW-CV у пациентов с ОАС в нашем исследовании связано с интермиттирующей гипоксемией и окислительным стрессом.

Известно, что нейтрофилы (Ne) первыми реагируют на вторжение чужеродного агента и воспаление тканей [27]. Увеличение Ne у пациентов с тяжелой формой ОАС, вероятно, связано с более выраженной гипоксемией тканей и развитием системного воспаления и окислительного стресса.

Тромбокрит (PCT) является параметром, который отражает долю объема цельной крови, занимаемую тромбоцитами [28]. У здоровых субъектов PCT поддерживается на относительно постоянном уровне путем баланса между регенерацией и разрушением тромбоцитов. На фоне гипоксии костный мозг активирует выработку тромбоцитов [29]. Имеются данные, которые демонстрируют связь повышенного тромбокрита с горной гипоксией [30]. В нашем исследовании не выявлено значимых различий показателя тромбоцитов, однако значения PCT были выше у пациентов с апноэ (p=0,000), что, вероятно, связано с низким уровнем сатурации.

Определение СОЭ — это старый и традиционный метод мониторинга воспалительных и инфекционных болезней [31]. Тенденция эритроцитов преодолевать их обычное отталкивание и агрегировать объясняет повышение СОЭ при различных заболеваниях. Причинами повышенной агрегации эритроцитов являются некоторые белки плазмы (фибриноген и иммуноглобулины [31]. Повышение СОЭ у пациентов с апноэ может быть связано с развитием системного воспаления и увеличением уровня иммуноглобулинов, что требует дальнейшего исследования.

Установленная нами положительная связь в основной группе между PDW, RDW-SD, RDW-CV, Ne (10⁹/л), СОЭ и ИМТ, ИАГ, индексом десатурации, а также значимые различия этих показателей в подгруппах со средней и тяжелой степенями тяжести ОАС в сравнении с контрольной группой могут указывать на более выраженные признаки системного воспаления и окислительного стресса на фоне утяжеления заболевания. Прямой связи между параметрами клинического АК и ХИГМ нами не выявлено, что может говорить о том, что ОАС является независимым фактором, вызывающим хроническое системное воспаление, и, как следствие, стать причиной возникновения и развития сосудистых осложнений.

Следует отметить, что избыточная масса тела сама по себе является дополнительным фактором для хронического воспалительного процесса [32].

Проведенный нами анализ коэффициентов хронического воспаления показал, что у пациентов в основной группе значения показателей ИСЛ, NLR и SII были значимо выше, чем в контрольной группе. По данным T. Bhat и соавт. [33], NLR (отношение нейротрофилов к лейкоцитам) является воспалительным маркером для оценки прогноза пациентов с ССЗ. Увеличение NLR сопровождается повышением нейтрофилов, что усиливает фагоцитоз, деградацию ткани сосудов и прогрессирование атеросклероза [34].

Прогностическая значимость SII доказана при различных соматических заболеваниях [35]. Установлено, что повышение SII может указывать на увеличение риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [35, 36].

ИСЛ свидетельствует об активности воспалительного процесса и о состоянии реактивности организма в ответ на повреждающий фактор. Т.В. Прокофьева с соавт. [37] показали значимость повышенного ИСЛ у пациентов с осложненным течением инфаркта миокарда. Выявленная нами положительная связь у пациентов в основной группе между ИСЛ, NLR, SII и ИМТ, ИАГ и индексом десатурации может также указывать на хроническое воспаление которые прогрессирует при увеличении степени тяжести ОАС.

Связь гематологических индексов с активностью системных воспалительных заболеваний показана в способности отражать интенсивность цитокиновых взаимодействий (интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-альфа, интерферон альфа) [38]. Таким образом, гематологические индексы можно рассматривать в качестве косвенных маркеров воспаления.

Заключение

Для пациентов с ОАС наиболее значимыми показателями клинического АК являются PDW, RDW-SD, RDW-CV, PCT, Ne, СОЭ, а также ИСЛ, NLR и SII. Данные параметры крови могут отражать связь дыхательных нарушений с системным воспалением и окислительным стрессом. Существенное повышение этих показателей установлено в подгруппах со средней и тяжелой степенью тяжести заболевания. У пациентов с легкой степенью ОАС эти параметры крови не отличались от контрольной группы.

Выявленная положительная связь в основной группе между значимыми показателями клинического АК и ИМТ, ИАГ, индексом десатурации может указывать на более выраженные признаки системного воспаления и окислительного стресса на фоне утяжеления заболевания. Отсутствие прямой связи между параметрами клинического АК и ХИГМ может свидетельствовать о том, что ОАС является независимым фактором, вызывающим хроническое системное воспаление, и, как следствие, стать причиной возникновения и развития сосудистых осложнений.

Представленные результаты исследования создают предпосылки для более глубокого изучения показателей клинического АК и воспалительных коэффициентов, а также, возможно, поиска новых этиологически обоснованных маркеров, указывающих на связь ОАС с ХИГМ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.