Туберкулез — тяжелое инфекционное заболевание, которое ввиду широкой распространенности и серьезных медико-социальных последствий является не только национальной, но глобальной мировой медицинской проблемой. На сегодняшний день туберкулезная инфекция — одна из наиболее распространенных в мире. По данным ВОЗ, 1/3 населения земного шара инфицированы микобактериями туберкулеза [1]. По данным зарубежных авторов, туберкулез является 7-й по значимости причиной смерти и инвалидности во всем мире. Известно, что смертность от туберкулеза существенно выше у ВИЧ-инфицированных пациентов [2], что связано не столько со сложностью диагностики (здесь, напротив, всегда существует настороженность в плане наличия у таких больных оппортунистических инфекций), сколько с тем, что микобактерии туберкулеза вызывают более тяжелое течение заболевания на фоне скомпрометированного иммунитета. Иначе дело обстоит с пациентами без ВИЧ-инфекции, когда диагностический поиск может затягиваться из-за отсутствия видимых факторов риска, нетипичной клинической картины или недостаточной информативности данных инструментального и иммунологического обследования [3—5].
Безусловно, совершенно особого внимания заслуживает туберкулез ЦНС, имеющий значительный удельный вес среди всех форм туберкулеза и других заболеваний нервной системы. Данные по туберкулезу ЦНС весьма немногочисленны. Известно, что до введения в медицинскую практику современных схем противотуберкулезной терапии туберкулез ЦНС обнаруживали при аутопсии в 3,4% случаев [6]. По данным И.В. Давыдовского [7], в дострептомициновый период его распространенность в структуре заболеваний нервной системы составляла 23%. При этом с наибольшей частотой у больных выявлялся туберкулезный менингит, на долю которого у детей приходилось от 26 до 37% от всех форм менингита. По данным эпидемиологических исследований, на сегодняшний день заболеваемость туберкулезным менингитом в России составляет 0,05—0,01 на 100 тыс. населения [8], и на его долю приходится от 5 до 10% от всех внелегочных форм туберкулеза. Уровень смертности по-прежнему остается высоким: от 20 до 41% в развитых странах и от 44 до 69% в развивающихся странах. У 25% больных, перенесших туберкулезный менингит, сохраняется стойкое неврологическое повреждение [9—13]. Между тем при туберкулезе возможно поражение не только мозговых оболочек, но и других структур нервной системы. Согласно клиническим рекомендациям [1], принято различать следующие основные формы туберкулеза ЦНС, которые по сути являются разными стадиями одного патологического процесса:
— базилярный менингит;
— менингоэнцефалит;
— спинальная форма (менингоэнцефаломиелит);
— туберкулема головного (спинного) мозга;
— туберкулезный абсцесс головного мозга.
Помимо типичного, выделяют 7 вариантов острого начала заболевания:
— острый серозный базилярный менингит — характеризуется острым началом заболевания с повышения температуры, головной боли, поражения черепных нервов и выраженного менингеального синдрома;
— абортивный менингит — развивается на фоне специфической терапии туберкулеза и характеризуется стертой клинической симптоматикой;
— острый психоз, делирий — развивается у лиц, злоупотребляющих алкоголем;
— черепно-мозговая травма;
— летаргический энцефалит;
— острый гнойный менингит;
— острое нарушение мозгового кровообращения.
В большинстве случаев туберкулезное поражение вещества головного мозга и его оболочек развивается в результате гематогенной диссеминации и является одним из проявлений гематогенно-диссеминированного туберкулеза. Данное патологическое состояние носит вторичный характер и в 90—95% случаев возникает при наличии в организме активного легочного (в 80%) или внелегочного туберкулезного процесса [14]. Разнообразие клинической картины поражения ЦНС, особенно случаи ее изолированного поражения, создают трудности в диагностике, препятствуя своевременному распознаванию заболевания [15—17].
Для классического туберкулезного поражения нервной системы характерна определенная стадийность процесса: на 1-й неделе заболевания появляется лихорадка и постепенно развивается и нарастает менингеальный симптомокомплекс. Повышение температуры при этом может носить различный характер — от субфебрилитета до больших суточных колебаний с резкими подъемами и падениями температуры тела (свыше 3 °C) до нормальных и субнормальных цифр (лихорадка гектического типа). Появляются головная боль и рвота, оболочечные симптомы — ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига и Брудзинского, выраженность которых значительно нарастает в разгаре заболевания. Подобная клиническая картина наблюдается у 90% больных с туберкулезным поражением нервной системы [8, 18]. На 2-й неделе заболевания обычно возникают базальные неврологические симптомы, проявляющиеся периферическими парезами III, VI и VII черепных нервов. В 70% случаев преобладает поражение глазодвигательного нерва, причем триада в виде птоза, мидриаза и расходящегося косоглазия наблюдается редко — у большинства больных диагностируется легкая симптоматика в виде диплопии, анизокории, сужения глазной щели и незначительного ограничения движений глазного яблока. На втором месте по частоте поражения стоит отводящий нерв, при вовлечении в патологический процесс которого обнаруживается сходящееся косоглазие (в 40% случаев), иногда с обеих сторон. Третье место занимает парез лицевого нерва, который обычно проявляется лишь легкой сглаженностью носогубной складки. Нервы бульбарной группы могут вовлекаться в патологический процесс при заднебазилярных менингитах, а также на поздних стадиях туберкулезного менингита.
На 3-й неделе заболевания при классическом туберкулезном поражении ЦНС развивается синдром нарушения сознания, появляется дополнительная очаговая неврологическая симптоматика в виде парезов и параличей центрального типа. И, наконец, к началу 4-й недели заболевания при неблагоприятном его развитии наступает смерть [19, 20]. В случаях менингомиелита заболевание начинается с общих проявлений, а спинальные поражения присоединяются позже [16].
В целом, по данным литературы, клиническая картина менингоэнцефаломиелита наблюдается довольно редко, чаще всего это происходит при генерализации туберкулезного процесса [19] и всегда имеет неблагоприятный прогноз.
В постановке диагноза туберкулеза ЦНС большое значение имеет исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). К характерным изменениям ЦСЖ при туберкулезе относится плеоцитоз от 150 до 200 кл/мкл, повышение уровня белка от 1 до 3 г/л, а также снижение уровня глюкозы до 1,6 ммоль/л [18, 21, 22].
В то же время постановка диагноза туберкулезного поражения ЦНС может быть сопряжена со значительными сложностями, так как согласно «Клиническим рекомендациям» [1] «диагноз считается верифицированным, если у пациента наряду с клинико-лабораторными и рентгенологическими признаками туберкулеза идентифицированы микобактерии туберкулеза любым микробиологическим и молекулярно-генетическим методом и/или получены результаты гистологического исследования, указывающие на наличие туберкулезной гранулемы в пораженном органе». «Золотым стандартом» постановки диагноза туберкулезного поражения нервной системы является выделение микобактерий туберкулеза из ЦСЖ [23]. В клинической практике для подтверждения диагноза туберкулеза ЦНС используется генетический метод (ПЦР ЦСЖ) [24].
Существуют и более тонкие инструменты диагностики туберкулеза, такие как проведение T-SPOT TB и квантиферонового теста периферической крови [23, 25], что позволяет верифицировать туберкулез в сложных диагностических случаях. T-SPOT TB имеет чувствительность от 62 до 91% и специфичность от 57 до 100% [10, 25]. Применяются также микроскопия и посев ЦСЖ, но чувствительность современного метода кислотостойкого окрашивания мазков ЦСЖ составляет менее 20% [10, 25], чувствительность посевов ЦСЖ колеблется от 25 до 70% [10].
В зарубежных источниках встречается информация об использовании иммуноферментного анализа ELISA [26] для диагностики микобактерий в ЦСЖ, но в России данная методика не распространена.
Таким образом, на современном этапе уже накоплено достаточно информации по возможным вариантам туберкулезного поражения ЦНС, разработаны различные инструменты для диагностики указанных осложнений, однако в клинической практике по-прежнему встречаются ситуации, когда диагностический поиск сопряжен с большими сложностями, в то время как точная диагностика и своевременно начатое специфическое лечение остаются главным условием благоприятного исхода для больного, от которого зависит не только дальнейшее качество жизни пациента, но и сама возможность выживания.
Клиническое наблюдение
Пациентка Х., 26 лет, служащая, поступила в отделение реанимации Областной клинической больницы №1 Тюмени 12.12.19, на 6-е сутки от начала заболевания, в тяжелом состоянии. При поступлении предъявляла жалобы на выраженную головную боль, слабость в ногах, отсутствие ощущения прохождения мочи при мочеиспускании и нарушение речи. Заболела 7 декабря 2019 г., когда отметила повышение температуры и озноб. На следующий день на фоне повышения температуры (до 38 °C) появились жалобы на выраженную головную боль, а к вечеру гипертермия достигла уровня 39 °C; на 4-е сутки от начала заболевания пациентка была госпитализирована в инфекционную больницу. В течение 2 последующих суток на фоне антибактериальной терапии температура тела снизилась, но состояние больной продолжало ухудшаться: наросли нарушения мочеиспускания и слабость в ногах, появилась некритичность к своему состоянию и насильственный поворот головы влево. В связи с тяжестью состояния и появлением очаговой неврологической симптоматики было принято решение о переводе больной в реанимационное отделение областной клинической больницы №1.
При подробном опросе больной и ее родственников было установлено, что до развития настоящего заболевания пациентка была практически здоровой, однако в течение последних 6 мес ее периодически беспокоили головные боли.
При поступлении: общее состояние больной тяжелое. Сознание: оглушение. Температура тела 36,3 °C. Слизистые и кожные покровы чистые, обычного цвета. Лимфоузлы не увеличены. Периферических отеков нет. Щитовидная железа не увеличена. Количество дыхательных движений 17/мин. Сатурация 98%. Дыхание через нос свободное. Пальпация грудной клетки безболезненная. Дыхание: везикулярное, хрипов, одышки нет. Частота сердечных сокращений 86/мин. Пульс ритмичный. Артериальное давление 110/70 мм рт.ст. Тоны сердца ритмичные. Пульсация на периферических артериях определяется. Шума трения перикарда нет. Язык влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги. Перитонеальные симптомы отрицательные. Стул не нарушен. Мочеиспускание через катетер.
В неврологическом статусе: головная боль: умеренная, шейно-затылочной локализации. Из оболочечных симптомов — ригидность шейных мышц 3 см. Зрачки правильной формы, фотореакция живая. Сужена левая глазная щель, ограничено движение левого глазного яблока кнаружи. Нистагм горизонтальный в крайних отведениях. Сглажена левая носогубная складка. Из бульбарных расстройств отмечались умеренная дисфагия, гипофония. Рефлекс с мягкого неба и глоточный рефлекс снижены с 2-х сторон. Легкая девиация языка влево без фибриллярных подергиваний и гипотрофии. Рефлексы орального автоматизма отсутствуют. Мышечная сила в верхних конечностях снижена до 4 баллов, в ногах движения отсутствуют. Снижен мышечный тонус во всех конечностях равномерно. Сухожильные рефлексы с рук живые, с ног снижены коленные и ахиллловы рефлексы, патологический рефлекс Бабинского слева. Пальценосовую пробу выполняет удовлетворительно с двух сторон, пяточно-коленную провести не представляется возможным из-за паралича в ногах. Нарушений поверхностной и глубокой чувствительности не выявлено.
Был заподозрен туберкулезный менингоэнцефаломиелит и назначены соответствующие лабораторные и инструментальные исследования.
Результаты клинических анализов от 12.12.19: общий анализ крови: л. 7,57·109/л; эр. 4,15·1012/л; Hb 85 г/л; гематокрит 25,2%; СОЭ по методу Вестергрена 51 мм/ч.
Общий анализ мочи: цвет светло-желтый; прозрачность — прозрачная, удельный вес 1014; л. 06—8 в 1 мкл; эр. 01—2 в 1 мкл; белок 0 г/л; глюкоза 0 ммоль/л.
Анализ ЦСЖ: цитоз — 19, лимф. — 16, н. — 3, белок — 1 г/л, ПЦР на микобактерию туберкулеза, вирус герпеса I, II типов, цитомегаловирус (ЦМВ), Эпштейна—Барр, токсоплазмоз отрицательные.
Результаты биохимических анализов от 12.12.19: глюкоза — 7,3 ммоль/л; мочевина — 8,8 ммоль/л; фибриноген — 3,4 г/л; билирубин общий — 5,8 мкмоль/л; билирубин прямой — 1,8 мкмоль/л; АЧТВ — 30,2 с; МНО — 1,11; креатинин 74 мкмоль/л; C-реактивный белок — 1,4 мг/дл; D-димер — 1,04 мг/мл.
Результаты МРТ головного мозга с в/в контрастированием от 12.12.19: признаки мультифокального поражения головного мозга: по переднемедиальным отделам левой лобной доли кортикально-субкортикально фокус измененного МР-сигнала (с повышением интенсивности в T2ВИ+FLAIR, частично — в DWI1000), общими размерами 33×14 мм. В белом веществе лобно-теменных областей (преимущественно слева) нечеткие с размытыми контурами овоидной и полигональной формы очаги от 9 до 12—19 мм (рис. 1).
Рис. 1. МРТ головного мозга пациентки Х. при поступлении (6-е сутки от начала заболевания)
а, б — МРТ с внутривенным контрастированием. По переднемедиальным отделам левой лобной доли, кортикально-субкортикально фокус измененного МР-сигнала (с повышением интенсивности в T2ВИ+FLAIR, частично — в DWI1000), общими размерами 33×14 мм. В белом веществе лобно-теменных областей (преимущественно слева) нечеткие с размытыми контурами овоидной и полигональной формы очаги от 9 до 12—19 мм. После в/в усиления патологического накопления контраста не выявлено.
МРТ шейного отдела, грудного отдела позвоночника — признаки миелита: на уровне CIII, CIV, CVII нечеткие гиперинтенсивные в T2ВИ очаги до 9, 5, 6 мм (без признаков накопления контраста) (рис. 2).
Рис. 2. МРТ спинного мозга пациентки Х. при поступлении (6-е сутки от начала заболевания)
а, б — МРТ шейного и грудного отделов. На уровне CIII, CIV, CVII нечеткие гиперинтенсивные в T2ВИ очаги до 9, 5, 6 мм (без признаков накопления контраста).
Рентгенография органов грудной клетки от 12.12.19: очагово-инфильтративных изменений в легких не выявлено.
Осмотр фтизиатра: данных за туберкулезный процесс нет.
После исключения фтизиатром на данном этапе туберкулезного поражения нервной системы был выставлен диагноз: менингоэнцефаломиелит неуточненный, острый период.
Лечение: продолжена антибактериальная терапия цефтриаксоном в/в по 2,0 г/сут, дополнительно назначены ацикловир 750 мг 3 раза в день перорально и солюмедрол 500 мг в/в капельно, иммуноглобулин 50,0 мл в/в.
На фоне лечения на 7-е сутки (13.12.19) заболевания в связи с продолжающимся ухудшением состояния (углублением нарушений сознания, нарастанием бульбарных и дыхательных нарушений на фоне повышения температуры до 38,6 °C) пациентка переведена на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Проведено повторно исследование ЦСЖ: цвет — бесцветный; прозрачность — полная; цитоз — 4 в 1 мкл; глюкоза — 5,6 ммоль/л; хлориды — 116,4 ммоль/л, белок — 0,9 г/л; ПЦР на микобактерию туберкулеза отрицательная. В связи с высоким риском нарастания отека мозга назначены дексаметазон 8 мг в/в 2 раза/сут, магния сульфат 5,0 мл и натрия хлорид 250,0 мл в/в капельно.
На 10-е сутки от начала заболевания 16.12.19 к лечению добавлены меропенем 2,0 в/в 3 раза/сут, флуконазол 200 мг/сут, норэпинефрин 4 мл в/в при снижении артериального давления.
В период с 7-х по 12-е сутки заболевания, несмотря на проводимую антибактериальную, противовирусную и дезинтоксикационную терапию, состояние больной продолжало ухудшаться: усугубились нарушения сознания до уровня комы, прогрессировал неврологический дефицит в виде присоединения двустороннего паралича мимической мускулатуры и нарастания пареза в руках до 3 баллов.
При МРТ от 19.12.19 была отмечена отрицательная динамика в виде нарастания отека головного мозга с умеренным сужением субарахноидальных и цистернальных пространств, появлением диффузного лептоменингеального контрастирования по гиральному типу. В передних отделах левой лобной области парасагиттально сохранялся очаг повышенного МР-сигнала в кортикальных отделах без существенных изменений форм и распространенности с признаками неинтенсивного негомогенного контрастного усиления. В глубоком белом веществе полушарий головного мозга также сохраняются гиперинтенсивные в T2, T2-FLAIR, DWI очаги с появлением единичных «новых» очагов, не накапливающих контраст. Срединные структуры головного мозга не смещены. Желудочки мозга не расширены, форма их не изменена. Боковые желудочки симметричны. В мягких тканях затылочной области справа определяется линзовидное скопление жидкости протяженностью до 38 мм, с толщиной слоя до 8 мм. При МРТ спинного мозга и позвоночника отмечается отрицательная динамика в виде увеличения размера очага повышенного МР-сигнала в режиме T2, на уровне шейного и грудного отделов позвоночника, без признаков накопления контрастного вещества, отмечается диффузное контрастирование оболочек спинного мозга. Таким образом, МР-картина более вероятно соответствует мультифокальному поражению головного мозга в рамках проявлений менингоэнцефалита бактериальной/вирусной этиологии, признаки миелита (рис. 3).
Рис. 3. МРТ головного (а, б) и спинного (в, г) мозга пациентки Х. на 13-е сутки заболевания.
а, б — отечные изменения головного мозга с умеренным сужением субарахноидальных и цистернальных пространств, появлением диффузного лептоменингеального контрастирования по гиральному типу. Гиперинтенсивные в T2, T2-FLAIR, DWI очаги, не накапливающие контраст; в, г — в спинном мозге протяженный гиперинтенсивный очаг сливного характера в режиме T2, на уровне шейного и грудного отделов позвоночника, без признаков накопления контраста.
Повторно взят анализ ЦСЖ — без динамики, ПЦР на микобактерию туберкулеза отрицательная.
В связи с неэффективностью противовирусной, антибактериальной терапии, несмотря на отсутствие лабораторного подтверждения туберкулезной этиологии поражения нервной системы, на 12-е сутки от начала заболевания была начата терапия противотуберкулезными препаратами (ПТТ) по 3-му режиму химиотерапии (H, R, Z, E) — изониазид 0,6 г в/в капельно, рифапицин 0,6 г в/в капельно, пиразинамид 2,0 г, этамбутол 1,6 г (полной дозой 1 раз/сут). На фоне лечения противотуберкулезными препаратами состояние больной стабилизировалось: на 3-и сутки ПТТ (21.12.19) регрессировали нарушения сознания от уровня комы до сопора, а затем на 7-е сутки ПТТ (25.12.19) полностью восстановилось сознание.
Лабораторное подтверждение туберкулезной этиологии менингоэнцефаломиелита было получено на 3-и сутки специфической терапии: исследование ЦСЖ в динамике 21.12.19 (15-е сутки заболевания): цитоз — 257 в 1 мкл; н. — 12%; лимф. — 83%; мон. — 5%; общий белок — 1,01 г/л, хлориды — 120 ммоль/л, глюкоза — 4,84 ммоль/л; ПЦР на микобактерию туберкулеза положительная.
На 24-е сутки заболевания и 12-е сутки специфической терапии (30.12.19) полностью регрессировала общемозговая и менингеальная симптоматика, начался регресс очаговой неврологической симптоматики: восстановились движения в мимических мышцах, регрессировали глазодвигательные нарушения. Исследование ЦСЖ в динамике 30.12.19: цвет — бесцветный, прозрачный, цитоз — 5 в 1 мкл; глюкоза — 3,6 ммоль/л; хлориды — 114 ммоль/л, общий белок 0,2 г/л; ПЦР на микобактерию туберкулеза отрицательная.
30.12.19 (12-е сутки специфической терапии) получено микробиологическое подтверждение туберкулезной инвазии.
Микробиологическое исследование крови из центрального венозного катетера: грамвариабельные палочки, которые не культивируются в аэробных и анаэробных условиях, морфологически сходные с возбудителями туберкулеза.
Микробиологическое исследование ЦСЖ от 30.12.19: рост микрофлоры не выявлен.
На 20-е сутки специфической терапии (07.01.20) состояние пациентки расценено как средней степени тяжести, проведено удаление трахеостомы, поскольку восстановилось самостоятельное дыхание, появились движения в пальцах стоп.
На 22-е сутки специфической терапии больная переведена в неврологическое отделение в состоянии средней степени тяжести. Самостоятельно сидит, расширился объем движений в ногах, движения в руках восстановились до 4,5 балла.
Через 2 мес от начала заболевания больная переведена в противотуберкулезный диспансер с диагнозом: туберкулез мозговых оболочек и ЦНС, менингоэнцефаломиелитическая форма, с нижним глубоким парапарезом, нарушением функции тазовых органов, острый период микобактерий туберкулеза (МБТ) (—). I группа диспансерного наблюдения. Начато лечение по 3-му режиму химиотерапии (H, R, Z, E) интенсивная фаза 90 доз.
На фоне лечения регрессировала очаговая неврологическая симптоматика — черепные нервы без патологии, сохраняется небольшая слабость в мышцах-разгибателях стоп, больше справа, функция тазовых органов восстановилась — пациентка мочится самостоятельно, катетером Нелатона не пользуется.
Анализ ЦСЖ в динамике на 96-е сутки заболевания (16.03.20): бесцветный, прозрачный, белок 0,2 г/л; цитоз — 3 в 1 мкл; общий белок — 0,2 г/л; глюкоза — 3,9 ммоль/л; хлориды — 118,8 ммоль/л, ПЦР на микобактерии туберкулеза отрицательная.
КТ органов грудной клетки в динамике от 07.02.20: очаговых образований и инфильтрации не обнаружено.
На 100-е сутки от начала заболевания (17.03.20) пациентка выписана для продолжения лечения амбулаторно по 3-му режиму химиотерапии (H, R, E) — 270 доз, с диагнозом: туберкулез мозговых оболочек и ЦНС, менингоэнцефаломиелитическая форма, восстановительный период. МБТ (–). I группа диспансерного наблюдения. К этому периоду было получено 90 доз (90 дней лечения) по 3-му режиму химиотерапии.
МРТ головного мозга, шейного отдела позвоночника (08.05.20 и 10.05.20): — МР-признаки остаточных проявлений мультифокального поражения головного мозга в рамках менингоэнцефалита, признаки миелита. В сравнении с данными МРТ от 19.12.19 — положительная динамика в виде значительного уменьшения количества и объема очагов (рис. 4).
Рис. 4. МРТ головного мозга (а, б), шейного отдела позвоночника (в, г) с контрастированием пациентки Х. при выписке из стационара (через 5 мес от начала заболевания).
Остаточные проявления мультифокального поражения головного (а, б) и спинного (в, г) мозга (положительная динамика по сравнении с предыдущими исследованиями).
В катамнезе: пациентка закончила курс лечения, у нее отсутствуют двигательные нарушения, сохраняются императивные позывы к мочеиспусканию, периодически беспокоят онемение стоп, метеолабильность.
Обсуждение
Особенностями представленного клинического случая являются отсутствие у больной проявлений висцерального, в том числе легочного, туберкулеза на протяжении всего заболевания, отсутствие лабораторного подтверждения инфицирования микобактерией туберкулеза ЦНС в виде положительной ПЦР-реакции на микобактерию туберкулеза при повторных исследованиях ЦСЖ до начала специфической противотуберкулезной терапии, однократно положительная ПЦР-реакция на микобактерию туберкулеза, которая была констатирована лишь на 3-и сутки ПТТ. Нетипичность представленного клинического случая состоит также в том, что микробиологическое подтверждение туберкулезной инвазии установлено лишь на 12-е сутки от начала специфической терапии (23-е сутки заболевания) при исследовании крови из центрального венозного катетера, а также в отрицательном анализе T-SPOT TB, чувствительность которого при туберкулезе составляет от 62 до 91% при специфичности от 57 до 100%.
Заключение
Несмотря на необходимость исполнения стандартов оказания медицинской помощи и клинических рекомендаций, соблюдение основного условия для постановки диагноза туберкулезного поражения нервной системы — выделение МБТ из ЦСЖ — не всегда выполнимо в реальной клинической практике. Следует помнить, что всегда имеется вероятность нетипичного течения заболевания, когда только опыт клинициста позволяет своевременно и нестандартно разобраться в трудной клинической ситуации.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.