Лобные доли головного мозга — филогенетически наиболее молодое образование, играющее ключевую роль в регуляции сложных форм поведения человека, его социально-эмоциональных, мотивационных и исполнительных функций [1]. Их связи с различными структурами головного мозга обеспечивают такие психосоциальные функции, как индивидуальные особенности личности [2, 3], организация и контроль целенаправленного поведения [4], невербальное распознавание эмоций, обработка релевантной информации, принятие решения, ожидание награды. Взаимодействия лобной доли со структурами лимбической системы имеют особое значение в обеспечении произвольных движений, двигательных механизмов речевого аппарата, эмоциональных и мнемонических функций [5], процессов произвольного внимания, памяти, самосознания и самооценки [6].
Дисфункции лобной доли приводят к ухудшению когнитивных функций, развитию психических и неврологических заболеваний [5]. Предполагается [7], что одним из механизмов ее дисфункции являются нарушения сна: снижение его эффективности, увеличение латентного периода его развития, меньшая представленность дельта-сна и фазы быстрого сна (ФБС) [8, 9]. При неврологических заболеваниях со снижением когнитивных функций нарушения сна встречаются чаще, чем в среднем в популяции [10, 11].
В обзорной статье M. Scullin и Ch. Gao [7] делается вывод о том, что когнитивная дисфункция в пожилом возрасте обусловлена нарушением восстановления функций лобной доли во время медленноволновой фазы сна (МФС). При этом после учета многочисленных демографических, когнитивных, психических показателей и параметров сна авторы предполагают, что эти нарушения могут быть компенсированы за счет восстановления и улучшения качества ФБС. Осуждается, что нарушение именно ФБС может быть драматичным для ухудшения когнитивных функций. Так, расстройство поведения в ФБС может предшествовать развитию таких тяжелых нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви [12].
Одним из подходов к терапии онкологических больных на современном этапе является развитие методов реабилитационно-восстановительного лечения [13], направленных в том числе на коррекцию когнитивной сферы, с целью повышения качества жизни и социального статуса больных. Поэтому является актуальным поиск нейрофизиологических маркеров когнитивных нарушений у нейроонкологических пациентов.
Цель исследования — определение степени когнитивных нарушений у пациентов в зависимости от размера супратенториальных опухолей, локализованных в лобной доле, а также изучение организации биоэлектрической активности мозга в состоянии спокойного бодрствования и ФБС.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 7 женщин (средний возраст 53,5±2,7 года) и 13 мужчин (54,7±2,6 года) с первичными глиальными опухолями супратенториальной локализации в лобной доли, находящихся на лечении в ФГБУ «НМИЦ онкологии» в 2017—2019 гг.
В 1-ю группу были включены 10 пациентов: 4 женщины (средний возраст 54,5±3,6 года) и 6 мужчин (54,7±3,5 года) с опухолевым очагом в проекциях кортико-субкортикальных отделов верхней или средней лобной извилины со средним объемом 8,9±5,1 см3. В этой группе пациентов не было выявлено неврологических нарушений, в том числе в чувствительной и координационных сферах, лобной и менингеальной симптоматики. Предъявлялись жалобы на периодическую головную боль, апатию, перепады настроения. Средний показатель по шкале Карновского составил 85,0±4,1 балла.
Во 2-ю группу вошли 10 пациентов: 3 женщины (средний возраст 52,3±4,9 года) и 7 мужчин (56,7±3,9 года) с объемным образованием в лобной доле (средний объем опухоли составил 40,7±2,1 см), окруженным выраженным перифокальным отеком со смещением срединных структур в среднем на 1,2±0,3 см. У пациентов 2-й группы отмечены элементы лобной атаксии и лобной симптоматики (нарушения в эмоционально-волевой и интеллектуальной сферах) с элементами апраксии ходьбы, без нарушений в чувствительной сфере, без менингеальной симптоматики. Средний показатель по шкале Карновского составил 62,5±2,9 балла.
Оценка неврологического статуса и нарушений когнитивных функций проводилась лечащим врачом совместно с врачом-неврологом. Объем опухоли и зоны перифокального отека оценивали по данным МРТ головного мозга. Всем пациентам проводилась противоотечная (дексаметазон) и обезболивающая (нестероидные противовоспалительные препараты) терапия.
В качестве контроля в исследование были включены результаты обследований 10 здоровых — 5 женщин (средний возраст 41,3±2,9 года) и 5 мужчин (48,8±1,4 года).
Для диагностики нарушений когнитивных функций проводился опрос пациентов с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) [14], батареи лобной дисфункции (FAB) [15] и Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA) [16]. Повседневная активность оценивалась с использованием индекса Бартел.
Регистрация электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в состоянии пассивного бодрствования с проведением функциональных проб в утренние часы при естественном освещении с применением 19 электродов по схеме «10-20», а также стандартное полисомнографическое исследование во время ночного сна без адаптационной ночи проводили на ЭЭГ-регистраторе Энцефалан ЭЭГР-19/26 («Медиком МТД», Россия). Анализ полисомнограмм осуществлялся тремя экспертами в соответствии с международными стандартами [17]. Под активациями (arousals) в ФБС принимали внезапное появление на ЭЭГ активности в диапазоне тета- альфа-ритмов или колебаний частотой выше 16 Гц, продолжительностью от 3 до 10 с, сопровождающихся увеличением субментальной электромиограммы не менее чем на 1 с, при условии предшествования активации 10 с стабильного сна.
Спектральную мощность ЭЭГ бодрствования с закрытыми глазами (ГЗ), открытыми глазами (ГО) и ФБС рассчитывали методом преобразования Фурье для диапазона частот от 0,5 до 19,8 Гц. Для спектрального анализа отбирались безартефактные участки записи продолжительностью 5 с (минимальное разрешение прибора для анализа спектограмм). Представлены данные суммарной спектральной мощности по всем отведениям. Статистический анализ изменений спектральной мощности ЭЭГ выполняли с помощью U-критерия Манна—Уитни в программе Statistica 10.0. Уровень достоверности p≤0,05.
Исследование выполнено с соблюдением этических принципов проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта (Хельсинкская Декларация). Протокол ЛЭК №19 от 06.10.17.
Результаты
У пациентов 1-й группы по шкалам MoCA, MMSE, FAB, Карновского и Бартел отсутствовали значимые различия в сравнении с контролем (табл. 1), однако отмечены ошибки при выполнении заданий на внимание и память в MoCA. Согласно критериям нормы в шкалах MoCA, MMSE, FAB, Карновского и Бартел, у пациентов 1-й группы отсутствовали когнитивные нарушения, в том числе связанные с дисфункцией лобных долей мозга. У пациентов 2-й группы на фоне умеренного ограничения физической активности при сохранении независимости от окружающих (шкалы Карновского и Бартел) (см. табл. 1) в сравнении со здоровыми выявлены лобная дисфункция (шкала FAB), ухудшение когнитивных функций (шкалы MMSE и MoCA), проявляющееся в нарушении исполнительных навыков, снижении внимания и памяти, нарушении лексической беглости речи, абстрактного мышления и ориентации (см. табл. 1).
Таблица 1. Показатели когнитивных функций
| Шкала | Контроль (n=10) | 1-я группа (n=10) | 2-я группа (n=10) |
| MoCA | |||
| общий балл | 29,5±0,5 | 27,0±0,4 | 8,7±4,3* |
| зрительно-конструктивные/исполнительные навыки, балл | 5,9±0,1 | 5,0 | 0* |
| называние, балл | 2,8±0,2 | 2,8±0,2 | 2,7±0,2 |
| внимание, балл | 5,8±0,2 | 5,0±0,5 | 2,7±0,7* |
| речь, балл | 2,9±0,1 | 2,7±0,3 | 1,2±0,2* |
| абстрактное мышление, балл | 1,8±0,2 | 1,7±0,3 | 0,6±0,1* |
| память, балл | 4,9±0,1 | 3,3±0,2 | 1,3±0,4* |
| ориентация, балл | 5,8±0,2 | 5,8±0,2 | 2,3±0,6* |
| MMSE, балл | 29,9±0,1 | 29,9±0,1 | 16,5±5,3* |
| FAB, балл | 17,8±0,2 | 17,8±0,2 | 8,0±0,8* |
| Карновского, балл | 99,8±0,2 | 85,0±4,1 | 62,5±2,9* |
| Бартел, балл | 99,8±0,2 | 98,8±1,2 | 68,3±6,1* |
Примечание. * — p=<0,05 — уровень значимости для различий с показателями здоровых обследуемых. Статистический анализ выполнен с помощью U-критерия Манна—Уитни.
Анализ данных ЭЭГ пассивного бодрствования ГЗ у пациентов 1-й группы свидетельствовал о замедлении ритмической активности мозга над областью локализации опухоли, выражавшемся в наличии колебаний тета-диапазона. У пациентов 2-й группы были отмечены полифазные дельта-волны амплитудой до 75 мкВ на всех отведениях ЭЭГ, с наибольшей амплитудой в области локализации опухоли (z=4,5, p=0,001). Спектральный анализ ЭЭГ ГЗ у пациентов 1-й группы в сравнении с контролем показал большие значения мощности в тета-диапазоне и меньшие — в бета-диапазоне (табл. 2). У пациентов 2-й группы в сравнении с контролем и пациентами 1-й группы выявлены большие значения мощности в дельта- и меньшие — в альфа-диапазоне, а также меньшая мощность в бета-диапазоне по отношению к контролю (см. табл. 2).
Таблица 2. Спектральная мощность ЭЭГ обследуемых в бодрствовании и ФБС
| Ритм | Контроль (n=10) | 1-я группа (n=10) | 2-я группа (n=10) | ||||||
| ГЗ | ГО | ФБС | ГЗ | ГО | ФБС | ГЗ | ГО | ФБС | |
| Дельта, мкВ2 | 196,3±47,0 | 70,9±12,3* | 160,5±20,5 | 167,4±22,4 | 67,5±7,1* | 269,4±27,6# | 720,1±68,7#, & | 623,2±74,2 | 885,9±128,1#, & |
| Тета, мкВ2 | 60,1±8,3 | 11,4±4,2* | 58,6±4,9 | 169,4±32,0# | 22,6±3,7* | 66,4±6,4 | 98,2±17,4 | 101,6±16,5 | 212,3±15,5#, & |
| Альфа, мкВ2 | 664,4±126,2 | 21,2±6,8* | 28,8±2,5 | 520,4±123,6 | 48,4±9,1* | 34,3±3,2 | 90,7±15,4#, & | 68,2±11,4 | 103,5±14,7#, & |
| Бета, мкВ2 | 28,6±13,1 | 102,8±11,9* | 24,7±2,6 | 21,4±2,8# | 63,4±5,2* | 25,9±3,8 | 63,04±8,6# | 59,9±7,5 | 30,1±3,5 |
Примечание. Статистический анализ выполнен с помощью U-критерия Манна—Уитни: * — p<0,005 — уровень значимости для различий между показателями ГЗ—ГО; # — p1<0,05— уровень значимости для различий с показателями здоровых обследуемых; & — p2<0,05 — уровень значимости для различий с показателями 1-й группы.
В состоянии бодрствования ГЗ у пациентов 1-й группы при выполнении функциональной пробы на ГО регистрировалась четкая депрессия альфа-ритма с нарастанием представленности колебаний бета-активности, а также снижением мощности в дельта- и тета-диапазонах (рис. 1, см. табл. 2). У пациентов 2-й группы при выполнении пробы на ГО не выявлены значимые изменения спектральной мощности ЭЭГ.
Рис. 1. Спектральная мощность ЭЭГ обследуемых в состоянии бодрствования ГЗ и ГО.
Анализ спектральной мощности ЭЭГ ночного сна в ФБС у пациентов 1-й группы показал большее значение мощности в диапазоне дельта-ритма в сравнении с контролем. У пациентов 2-й группы, в отличие от здоровых обследуемых и 1-й группы, установлена большая мощность в дельта-, тета- и альфа-диапазонах (см. табл. 2).
Расчет индекса спонтанных активаций ЭЭГ в ФБС (табл. 3) показал увеличение количества активаций по мере развития сна с наибольшей представленностью в последнем цикле у контроля и пациентов 1-й группы. Тогда как у пациентов 2-й группы активации мало представлены в ФБС и отсутствует рост их количества к последним циклами (рис. 2.). В сравнении с контролем и 1-й группой в четвертом и пятом циклах сна их индекс значительно снижен.
Таблица 3. Индекс спонтанных активаций ЭЭГ в ФБС по циклам сна
| Обследуемые | Циклы сна | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| Контроль, у.е. | 2,1±0,3 | 2,4±0,5 | 6,1±1,3 | 13,3±2,2 | 18,2±2,4* |
| 1-я группа, у.е. | 1,2±0,2 | 2,8±0,4 | 4,6±0,8 | 8,2±1,3 | 15,1±1,2* |
| 2-я группа, у.е. | 0 | 0,3±0,2 | 2,1±1,3 | 2,4±0,8#, & | 2,6±0,5#, & |
Примечание. Статистический анализ выполнен с помощью U-критерия Манна—Уитни: * — p<0,05 — уровень значимости по отношению к значениям в предыдущем цикле; # — p1=0,05 — уровень значимости для различий с показателями здоровых обследуемых; & — p2<0,05 — уровень значимости для различий с показателями 1-й группы.
Рис. 2 Спектральная мощность ЭЭГ обследуемых в ФБС
Обсуждение
Из источников литературы известно, что когнитивные дисфункции у пожилых лиц [18] и при нейродегенеративных заболеваниях [19] сопровождаются увеличением мощности частот тета- и дельта-диапазонов. Именно замедление фоновой активности и основного ритма в задних отделах мозга в бодрствовании рассматриваются как предвестники ухудшения когнитивных функций [20]. На ЭЭГ сна такими маркерами являются редукция дельта-, тета-, сигма-ритмов и снижение максимальной амплитуды сонных веретен в МФС, а также уменьшение мощности тета- и альфа-ритмов в ФБС [21, 22] и понижение активационного индекса во всех фазах сна [11].
В настоящем исследовании ухудшение когнитивных функций, обусловленное ростом опухоли, в бодрствовании также сопровождалось увеличением мощности дельта- и тета-ритмов на фоне изменения реактивности коры у пациентов 2-й группы. Во время сна у пациентов этой же группы, в частности в ФБС, было установлено увеличение мощности в диапазонах дельта-, тета- и альфа-ритмов на фоне уменьшения количества спонтанных активаций. У пациентов 1-й группы, несмотря на то, что не были выявлены когнитивные нарушения, в отличие от контроля, были отмечены ошибки в выполнении тестов на внимание и память. Помимо увеличения медленноволновой активности над областью локализации опухоли в бодрствовании, в отличие от ЭЭГ контроля, у них в ФБС было установлено замедление биоэлектрической активности мозга.
Считается, что одной из причин развития когнитивной дисфункции является нарушение восстановительных функций МФС, при этом редукция дельта-волн и сонных веретен рассматривается в качестве маркеров этих дисфункций [22]. Несмотря на то что нарушения ФБС во многом являются критичными для развития некоторых нейродегенеративных заболеваний, мало уделяется внимания для исследования ее функций у пациентов с когнитивной дисфункцией [23]. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что нарушения когнитивных функций, связанных с ростом опухоли в лобной доле, при незначительном их изменении, как у пациентов 1-й группы, имеют свое отражение в замедлении биоэлектрической активности мозга в ФБС, при выраженных их изменениях, как у пациентов 2-й группы, сопровождаются снижением реактивности коры и ростом мощности ритмов, преимущественно низких частот, в бодрствовании и в ФБС.
Заключение
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что нарушения сна могут предшествовать ухудшению когнитивных функций. В соответствии с этим обсуждается необходимость разработки стратегий обследования и персонифицированного лечения нарушений сна у пациентов с когнитивными дисфункциями [24].
Больные с опухолями головного мозга занимают особое место в диагностике и терапии когнитивной дисфункции. Предлагаемые ЭЭГ-маркеры ухудшения когнитивных функций не могут быть применимы у данных пациентов, поскольку рост опухоли сопровождается замедлением фоновой биоэлектрической активности мозга с различной степенью распространения в зависимости от ее объема, вследствие метаболических сдвигов, ишемии, а также разрушения и смещения здоровых клеток. В соответствии с этим, на основании полученных результатов, в качестве маркеров когнитивной дисфункции у пациентов с опухолями лобной доли предлагается рассматривать такие изменения биоэлектрической активности мозга, как нарушение реактивности коры в бодрствовании и в ФБС, а также прирост мощности дельта-, тета- и альфа-римов в ФБС.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №19-315-90082\19.
The reported study was funded by RFBR, project number №19-315-90082\19
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.