Мультисистемная атрофия (МСА) — тяжелое редкое спорадическое нейродегенеративное заболевание, проявляющееся прогрессирующей вегетативной недостаточностью, синдромом атипичного паркинсонизма, мозжечковыми и пирамидными симптомами в различных сочетаниях [1, 2]. В зависимости от доминирующего синдрома выделяют две основные клинические формы: МСА-П (паркинсонический тип, или стриатонигральная дегенерация) и МСА-М (мозжечковый тип, или оливопонтоцеребеллярная атрофия). Распространенность МСА составляет 1,9—4,9 случая на 100 тыс. населения, увеличиваясь до 7,8 на 100 тыс. среди населения старше 50 лет [3—5]. По данным российского исследования, распространенность МСА составила 0,1 на 100 тыс. населения [6]. Показатели заболеваемости составляют 0,1—3 случая на 100 тыс. в год (в среднем 0,6—0,7). В Европе и Северной Америке преобладает МСА-П, в азиатских популяциях — МСА-М, что, вероятно, объясняется совместным влиянием генетических и эпигенетических факторов [1, 2]. Средний возраст появления двигательных симптомов составляет 56±9 лет, таким образом, возраст дебюта МСА более ранний по сравнению с болезнью Паркинсона (БП), прогрессирующим надъядерным параличом и деменцией с тельцами Леви (ДТЛ). Немоторные симптомы, включая сердечно-сосудистую дисфункцию, респираторные, мочеполовые расстройства, как и при БП, могут появляться значительно раньше двигательных нарушений [7, 8]. Средний возраст начала заболевания при МСА-М несколько более ранний [9]. Средняя выживаемость с момента появления симптомов составляет 6—10 лет (в среднем 9,5 года) и не зависит от клинического подтипа МСА [10, 11].

Термин МСА впервые был предложен в 1969 г. G. Graham и D. Oppenheimer [12], чтобы объединить клинико-патоморфологические проявления оливопонтоцеребеллярной атаксии, стриатонигральной дегенерации и синдрома Шая-Дрейджера. Патоморфологическим маркером МСА являются обнаруженные в 1989 г. M. Papp и соавт. [13] олигодендроглиальные цитоплазматические включения, состоящие из скопления фосфорилированного α-синуклеина. В связи с этим МСА, наряду с БП и ДТЛ, относят к группе синуклеинопатий. Количество цитоплазматических включений при МСА увеличивается с продолжительностью заболевания и коррелирует со степенью нейродегенерации [14, 15]. В отличие от БП α-синуклеин при МСА накапливается преимущественно в олигодендроцитах и глиальных клетках, а не в нейронах. Таким образом, МСА рассматривается как первичная глиопатия с вторичным повреждением нейронов в результате последовательного вовлечения в патологический процесс олигодендроглии — миелина — аксонов — нейронов [16, 17]. Этой гипотезе противоречат данные исследования, в котором мРНК α-синуклеина не была идентифицирована в олигодендроглии [18].

Согласно другим представлениям, агрегация α-синуклеина происходит сначала в нейронах (т.е. МСА является первичным заболеванием нейронов), а затем олигомеры проникают в глиальные клетки и распространяются от клетки к клетке по прионоподобному механизму, формируя в них цитоплазматические включения. Экспериментальное исследование подтвердило эту гипотезу, продемонстрировав поглощение олигодендроцитами α-синуклеина из внеклеточной среды in vivo и in vitro, а также перенос α-синуклеина от нейрона к олигодендроциту [19]. В последние годы появляется все больше данных, что скопления патологического α-синуклеина уже на самых ранних стадиях МСА обнаруживаются в нейронах. Нейрональные глобулярно-цитоплазматические включения, похожие на тельца Леви (именно такой термин чаще всего употребляется в литературе), представлены в различных областях головного мозга, независимо от фенотипа МСА. Первоначально синуклеинопатия затрагивает стриатонигральную или оливопонтоцеребеллярную систему, определяя первичный клинический подтип МСА, а затем прогрессирует мультифокально. Нейрональные включения α-синуклеина обнаруживают в передней поясной извилине коры головного мозга, миндалине, энторинальной коре, базальных отделах переднего мозга и гипоталамусе [17].

Существует и третья, более гибкая концепция, согласно которой процессы дегенерации глии и миелина на фоне формирования цитоплазматических включений и агрегации α-синуклеина внутри нейронов идут параллельно, синергично влияя друг на друга [20]. В ряде исследований выявлена корреляция между нейрональной патологией, плотностью нейрональных включений в оливопонтоцеребеллярной области и цитоплазматическими включениями в олигодендроцитах [17, 21].

Основные патоморфологические изменения наблюдаются в подкорковых структурах (скорлупа, черная субстанция, бледный шар), ядрах ствола головного мозга (голубое пятно, ядра шва, дорсальные ядра блуждающего нерва), коре и полушариях мозжечка, боковых рогах грудных сегментов, а также ядре Онуфа крестцовых сегментов [22—25]. Глиальные и нейрональные включения также обнаруживают и во многих других регионах центральной и периферической нервной системы, что лежит в основе мультисистемного характера МСА [26—28].

Заболевание носит спорадический характер, хотя описано несколько семейных вариантов, имеющих аутосомно-рецессивный или аутосомно-доминантный тип наследования [29, 30]. Исследование с применением полногеномного секвенирования показало, что частота наследственных вариантов МСА составляет 2,92—6,65% [31]. В отличие от БП не выделено четких генетических ассоциаций, а также не подтверждена патогенетическая значимость роли пестицидов, гербицидов, органических растворителей или полимерных мономеров [32, 33]. В исследовании на японской популяции установлены мутации в гене COQ2, определяющем биосинтез кофермента Q10 [34].

Клиническая картина МСА складывается из двигательных симптомов (атипичный паркинсонизм, мозжечковые статическая и динамическая атаксия, нистагм, дизартрия, пирамидные симптомы) и спектра немоторных проявлений, среди которых доминирующую роль играют симптомы вегетативной дисфункции, такие как ортостатическая гипотензия (ОГ), нарушения мочеиспускания, сексуальная дисфункция, уменьшение потоотделения. Наличие быстропрогрессирующей, тяжелой вегетативной дисфункции является отличительным признаком заболевания среди других видов паркинсонизма. Среди немоторных симптомов также отмечают эмоционально-аффективные нарушения, нарушения сна (нарушение поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз, инсомния с затрудненным засыпанием, апноэ во сне), болевой синдром, когнитивные нарушения (КН).

Классически КН не рассматривались как признак МСА ни для одного из подтипов заболевания. Более того, согласно диагностическим критериям МСА, деменция, отвечающая критериям DSM-5 и развившаяся в первые 3 года заболевания, является критерием исключения данного диагноза [35]. Тем не менее в настоящее время появляется все больше свидетельств, указывающих на наличие КН у пациентов с МСА в различных популяциях. КН при МСА могут варьировать от легкого дефицита в одной когнитивной сфере до деменции.

По данным эпидемиологических исследований, КН встречаются у 17—50% пациентов с МСА [36, 37], распространенность деменции колеблется в диапазоне от 5,2 до 31% [37—39]. Наиболее часто приводятся данные исследований с применением критериев деменции при БП Общества по двигательным расстройствам, в которых распространенность деменции при МСА составляет 12% [38]. По данным исследования с использованием аутопсии, распространенность легких, умеренных и тяжелых КН при МСА составила 22, 2 и 0,5% соответственно [40].

Тяжелые КН, как правило, развиваются в последние годы жизни пациентов с МСА, т.е. в среднем через 8 лет от момента появления двигательных нарушений [39]. Среди пациентов с продолжительностью заболевания более 8 лет почти у 50% наблюдаются КН [41]. Это позволяет предположить, что, если бы заболевание протекало не так агрессивно, совокупная распространенность деменции при МСА была бы аналогична таковой при БП. С другой стороны, на данный момент нет понимания влияния развившихся КН на продолжительность жизни у данной категории больных. В крупном когортном исследовании было показано, что у пациентов с КН возраст был старше [41]. Кроме того, была выявлена корреляция между тяжестью двигательных расстройств и КН при МСА [37, 42, 43].

Патоморфологическая основа для развития КН при МСА может быть очень обширной. Синуклеинопатия, по-видимому, вносит решающий вклад в развитие КН при МСА. Нейрональные включения по типу телец Леви наблюдаются в неокортексе, миндалине, гиппокампе, парагиппокампальной коре [17, 44]. Есть сообщения о наличии альцгеймеровских изменений при МСА в виде нейрофибриллярных клубочков, а также о развитии гиппокампального склероза [45, 46]. В одном из последних ретроспективных кросс-секционных исследований было выявлено, что носительство APOEε4 в 1,32 раза повышает риск развития КН [43].

Результаты морфометрических исследований с применением МРТ выявили диффузные атрофические изменения в префронтальной, лобной, височной коре как при МСА-П, так и при МСА-М подтипе [47]. При позитронно-эмиссионной томографии головного мозга с ¹⁸F-дезоксиглюкозой определяется снижение метаболизма глюкозы в префронтальной, лобной, височной и теменных областях [48]. Долгосрочные волюметрические МРТ-исследования показали, что первоначально атрофические изменения выявляются в стриатуме, но по мере прогрессирования заболевания нарастает атрофия коры больших полушарий и мозжечка [49]. Показано, что КН нейродинамического и регуляторного характера коррелируют с атрофией среднего мозга, моста и мозжечка; гипоперфузия мозжечка ассоциирована со зрительно-пространственными нарушениями при МСА-М [50]. Префронтальная атрофия и гипоперфузия дорсолатеральных префронтальных отделов коррелируют с нарушениями памяти и зрительно-пространственными нарушениями при обоих подтипах МСА [51]. Таким образом, КН при МСА обусловлены как поражением подкорковых структур и развитием подкорково-лобной деафферентации, так и непосредственным поражением коры и лимбической системы. В ряде исследований акцент делается на связь атрофических изменений височной доли в развитии прогрессирующих КН. В исследовании C. Cao и соавт. [52] толщина височной коры достоверно коррелировала с продолжительностью заболевания. Изменения корковых отделов височной области предложено рассматривать как предиктор высокого риска деменции у больных МСА [52—54].

В последние годы обсуждается роль мозжечка в развитии КН — зрительно-пространственных, речевых, мнестических функций [55]. Мозжечок имеет тесные функциональные связи с префронтальной, теменной, височной корой и может быть вовлечен в познавательную деятельность. Рядом исследователей атрофия мозжечка рассматривается как возможный нейровизуализационный маркер прогнозирования ухудшения когнитивных функций при МСА [56, 57].

Не так давно появились публикации о возможном сосудистом вкладе в генез КН при МСА. В экспериментальном исследовании Q. Zhang и соавт. [58] было показано, что инъекция протофибрилл α-синуклеина в головной мозг экспериментальных животных приводит к формированию посредством механизма эндоцитоза нерастворимых включений α-синуклеина в эндотелиальных клетках микрососудов, вызывая их гибель и нарушение микроциркуляции. Подобные изменения у животных коррелировали с ухудшением памяти и способностью к обучению. Нарушение работы нейроваскулярной единицы, а также нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера указывается как возможная причина КН при синуклеинопатиях [58].

Сосудистая дисфункция может усугубляться на фоне эпизодов ОГ. Однако данные исследований по поводу вклада ОГ в развитие КН носят противоречивый характер [59, 60]. В ряде работ было показано, что сердечно-сосудистая дизавтономия является фактором риска КН при МСА [41, 61]. Вместе с тем клинико-патологическое исследование S. O’Sullivan и соавт. [39] не подтвердило эту связь. Было показано, что вегетативная дисфункция является предиктором продолжительности жизни, но не КН.

Противоречивые результаты получены также в отношении связи когнитивных функций при МСА и тревожно-депрессивных расстройств. В недавно законченном перекрестном исследовании с включением 200 пациентов с МСА, среди которых у 102 выявлялись КН, показано, что у 45,1% пациентов с КН выявлялись эмоционально-аффективные нарушения, что было больше, чем в группе МСА без КН, однако статистический анализ не выявил значимых корреляционных связей. По мнению авторов, КН влияли на фон настроения [37].

В спектре КН при МСА преобладают нарушения нейродинамического и регуляторного характера. В их основе, как показали патоморфологические исследования и исследования с применением функциональной нейровизуализации, лежит стриатофронтальная деафферентация в сочетании с корковой атрофией и дисфункцией кортико-мозжечковых кругов. Нарушения регуляторных функций наблюдаются у 49% пациентов с МСА [54]. Нейропсихологическое обследование выявляет снижение скорости мышления, трудности с решением многоэтапных заданий, нарушение переключения внимания, умственной гибкости, беглости речи, абстрактных рассуждений, склонность к персеверациям [51]. Нарушения немедленного и отсроченного воспроизведения, реже — узнавания запоминаемого материала, наблюдались у 66% больных МСА [41, 51]. Также могут наблюдаться изменения со стороны зрительно-пространственных функций, конструктивного праксиса [42, 51]. Чаще КН выявляются при МСА-П [37, 43, 51]. В некоторых исследованиях было показано, что беглость речи, внимание, регуляторные функции в большей степени нарушаются при МСА-М [62, 63], что объясняется влиянием мозжечка через дентато-рубро-таламические пути на активность префронтальной коры, принимающей участие в обработке и контроле поступающей информации и механизмах рабочей памяти. Раннее вовлечение мозжечково-таламокортикальных проекций при МСА-М может объяснить различия в показателях клинических проявлений КН на ранних стадиях у пациентов с МСА-М по сравнению с МСА-П [64]. Выраженность и специфичность КН при различных подтипах МСА требуют уточнения при проведении более крупных исследований. Специфических шкал для оценки КН при МСА не предложено. В клинических исследованиях чаще всего используют Краткую шкалу оценки психического статуса, Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций, Шкалу для оценки лобной дисфункции.

Недостаточная осведомленность врачей о наличии КН у больных МСА может быть причиной неправильного нозологического диагноза. В исследовании R. Brown и соавт. [41] с патоморфологическим подтверждением МСА было показано, что правильный диагноз не был поставлен у 35,6% больных с КН и только у 5,6% — без КН.

Таким образом, имеющиеся на сегодня данные убедительно показывают, что КН являются неотъемлемой частью клинической картины МСА, однако в связи с редкой встречаемостью данного варианта атипичного паркинсонизма многие вопросы, касающиеся патогенеза, особенностей нейропсихологического спектра, связи с подтипами заболевания, двигательными и немоторными симптомами, остаются недостаточно изученными. Необходимы дальнейшие исследования с включением большего числа пациентов и применением адекватных методов оценки когнитивных функций с использованием как клинических шкал, так и современных методов функциональной и структурной нейровизуализации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.