Сравнительная характеристика нейропсихологических и нейрометаболических показателей у пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистыми когнитивными расстройствами

Диагностика, профилактика и лечение заболеваний нервной системы, приводящих к нарушению когнитивного функционирования, — актуальная проблема как фундаментальной, так и клинической неврологии. Когнитивные нарушения (КН) являются практически облигатными для любого органического повреждения вещества головного мозга, оказывая выраженное влияние на качество жизни пациентов и членов их семьи, включая способность больного к социальному общению, практической деятельности, сохранению уклада повседневной деятельности. Среди основных нозологических форм, вызывающих КН, самыми частыми являются болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистые заболевания головного мозга. Результаты многочисленных эпидемиологических исследований свидетельствуют, что на долю БА приходится 60—70% всех деменций, второе место занимает сосудистая деменция (СД), составляя около 20% [1].

Умение врача правильно оценивать нарушения высших корковых функций и интерпретировать их характер определяет правильный диагноз и своевременное назначение необходимой дифференцированной терапии. Это достигается включением в алгоритм диагностики различных тестов с целью выявления и оценки выраженности КН.

Когнитивные функции реализуются посредством взаимодействия церебральных структур различных уровней и связаны с необходимостью получения, анализа, обобщения, переработки и хранения информации, синтеза новых данных с целью планирования дальнейших действий и их реализации. Различные образования головного мозга могут быть объединены в соответствии с их функциональным предназначением в отношении обеспечения нормальной когнитивной деятельности (нейродинамический, мнестический и регуляторный блоки согласно А.Р. Лурия) [2]. Учитывая, что при различных нозологических формах паттерн КН определяется в значительной степени локализацией структурных изменений, комплексная нейропсихологическая оценка может позволить установить характерный профиль КН, в том числе в дебюте заболевания.

Патология первого (нейродинамического) структурно-функционального блока (зрительный бугор, ретикулярная формация ствола головного мозга, базальные ганглии, лимбическая система) приводит к задержке ответа на различные информационные сигналы и в целом к снижению темпа когнитивной деятельности. Уменьшается возможность сохранять устойчивый уровень концентрации необходимый временной отрезок. Развивается быстрое утомление при выполнении умственной деятельности, регистрируются многочисленные ошибки, связанные с недостаточным уровнем внимания. Подобный вариант КН называется нейродинамическим и часто наблюдается при сосудистых заболеваниях головного мозга.

Второй структурно-функциональный блок включает большие ассоциативные нейрональные корковые поля теменных, височных и затылочных долей, и при его поражении в первую очередь нарушается способность к восприятию и узнаванию информации. Ведущими нейропсихологическими проявлениями являются нарушения памяти (амнестический вариант поражения), в подавляющем большинстве случаев они связаны с БА. Повреждение третьего структурно-функционального блока (премоторная и префронтальная кора) приводит к снижению мотивации, безынициативности, нарушаются планирование, контроль за выполняемой деятельностью, наблюдаются персеверации. Данный вариант (дисрегуляторный) чаще встречается при фронтотемпоральной дегенерации, СД.

В настоящее время в связи с развитием различных методов функциональной нейровизуализации появилась возможность существенно дополнить имеющиеся представления о структурно-функциональной организации когнитивной деятельности в норме, а также уточнить закономерности возникновения и прогрессирования КН при различных заболеваниях. Прогрессирование патологического процесса характеризуется различной последовательностью формирования КН, изучение которой представляет большой интерес [3].

Среди современных функциональных методов нейровизуализации установлены возможности КТ-совмещенной позитронной эмиссионной томографии с использованием радиофармпрепарата ¹⁸F-дезоксиглюкозы (ПЭТ ¹⁸F—ФДГ) для оценки изучения метаболизма глюкозы в веществе головного мозга [4, 5]. В диагностике БА ПЭТ¹⁸F—ФДГ рассматривается как биомаркер оценки выраженности нейродегенерации [6, 7].

Цель исследования — изучить особенности и связи нейропсихологических и метаболических показателей у пациентов с КН альцгеймеровского (КНА) и сосудистого (СКН) типов различной степени выраженности.

Наблюдавшиеся пациенты были разделены на две группы: 1-я — 85 пациентов (50 женщин и 35 мужчин, средний возраст 69,4±8,2 года) с КНА, 2-я — 92 пациента (23 женщины и 69 мужчин, средний возраст 66,9±10,2 года) с СКН.

Критерии включения: возраст старше 50 лет; наличие информированного согласия; достаточный уровень зрения и слуха для выполнения нейропсихологического тестирования; соответствие критериям умеренных КН (УКН) или деменции; наличие признаков цереброваскулярного или нейродегенеративного повреждения головного мозга по данным клинического и нейровизуализационного обследования.

Критерии невключения: отказ пациента от любой процедуры исследования; наличие других возможных причин КН, кроме цереброваскулярной болезни, БА; клинически значимые психические нарушения; тяжелые, нестабильные и декомпенсированные соматические заболевания.

Синдром УКН диагностировался с использованием общепринятых критериев [8]. Для установления синдрома деменции применялись критерии МКБ-10. Деменция при БА и СД диагностировались соответственно на основании критериев NINCDS-ADRDA и NINDS-AIREN. Тяжесть КН уточнялась с помощью клинической рейтинговой шкалы деменции (англ.: Clinical Dementia Rating, CDR) [9].

В группе КНА синдром УКН амнестического типа выявлен у 16 пациентов, легкая деменция — у 31, умеренная — у 24, тяжелая — у 14. В группе с СКН синдром УКР выявлен у 39 пациентов, легкая деменция — у 42, умеренная — у 11.

Для оценки когнитивных функций применялся набор стандартных тестов, позволяющий оценить все основные сферы когнитивной деятельности: Клиническая рейтинговая шкала деменции (CDR); краткая шкала оценки психического статуса (англ.: Mini-Mental State examination, MMSE); тест слежения (прокладывания пути) (англ.: Trail Making Test, TMT); тесты запоминания 5 и 10 слов; батарея для исследования лобной дисфункции (англ.: Frontal Assessment Battery, FAB); тест рисования часов (ТРЧ); оценка вербальных ассоциаций (литеральные и категориальные); Бостонский тест называния (БТН).

У 32 пациентов (17 с КНА и 15 с СКН) выполнена ПЭТ ¹⁸F—ФДГ на томографе Biograph («Siemens», Германия) в Военно-медицинской академии и на томографах Ecat Exact 47 и Ecat Exact HR± («Siemens», Германия) в Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте Минздрава России. Результаты представлены количественным показателем уровня метаболизма мозговой ткани — стандартизированным уровнем захвата радиофармпрепарата (англ.: Standard Uptake Value, SUV). На основании полученных данных производилось вычисление отношений интенсивности накопления радиолиганда в области интереса относительно контралатерального полушария и среднего показателя уровня метаболизма всей коры головного мозга, результаты выражались в процентах. С целью последующей математической обработки применяли оригинальную рейтинговую шкалу: 1 балл — снижение метаболизма на 11—20%; 2 балла — снижение на 21—30%; 3 балла — снижение на 31—40%; 4 балла — снижение >40%.

Статистический анализ проведен с использованием программного пакета Statistica for Windows 6.0. («StatSoft Inc», США). Результаты обработаны методами параметрической и непараметрической статистики; регрессионный анализ проведен с применением непараметрического критерия Манна—Уитни (U), оценкой стандартного отклонения по выборке, доверительных интервалов и оценкой значимости различия показателей с использованием t-критерия Стьюдента. Коэффициент корреляции Пирсона R применялся для оценки силы и направления связей между количественными показателями. Коэффициент корреляции ρ Спирмена (ρ_S) применялся для анализа переменных, распределение которых отличалось от закона нормального распределения, а также переменных, измеренных в шкале рангов. Нулевая гипотеза отвергалась при вероятности p<0,05.

Результаты сравнительной оценки нейропсихологического обследования пациентов с КНА и СКН вследствие болезни малых сосудов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты нейропсихологического обследования пациентов с СКН и КНА, баллы (M±σ)

Примечание. * — p<0,05, ** — p<0,01, *** — p<0,001 — значимость различий между подгруппами CDR=0,5 и CDR=1, CDR=1 и CDR=2, CDR=2 и CDR=3; ^# — p<0,05; ^## — p<0,01; ^### — p<0,001 — различия между КНА и СКН в сопоставимых по тяжести когнитивных расстройств группах.

Сравнительный анализ результатов нейропсихологического обследования показал, что при синдроме УКН наиболее значимые изменения выявлены при оценке состояния памяти у пациентов с КНА. Тесты на запоминание 5 и 10 слов обладали наибольшей информативностью для выявления нозологической принадлежности УКН. При СКН отличия от нормы по результатам теста запоминания 5 слов были минимальными, в то время как средний балл у пациентов с КНА составил 8±0,4 (p<0,01), при этом подсказки не влияли на результат. У пациентов с СКН в большей степени страдали нейродинамические и регуляторные функции. У пациентов с СКН на выполнение теста TMT было затрачено больше времени, а при повторении цифр в прямом и обратном порядке — меньше (p<0,01).

У пациентов с КНА с легкой деменцией выявлено значительное снижение ряда нейропсихологических показателей относительно результатов обследования пациентов с КНА и УКН, что, по-видимому, характеризует быстрое истощение компенсаторных механизмов и прогрессирование КН, особенно в отношении мнестической сферы и зрительно-пространственного восприятия. Статистически значимые отличия установлены при оценке по шкале MMSE, тесту называния цифр в прямом и обратном порядке, FAB, тестов запоминания 5 и 10 слов, ТРЧ и теста вербальных ассоциаций (p<0,001). При СКН наиболее значимые различия между пациентами с УКР и с легкой деменцией установлены при выполнении заданий тестов MMSE, FAB, TMT (p<0,001).

У пациентов с КНА на стадии легкой деменции выявлены нарушения практически во всех сферах когнитивной деятельности, но наиболее значимо нейропсихологические показатели менялись при оценке мнестической функции. Результат выполнения теста запоминания 5 слов у пациентов с БА составил 6,0±0,3 балла, у пациентов с СКН — 8,8±0,2 балла (p<0,001). У пациентов с БА категориальная подсказка для облегчения воспроизведения существенного значения не играла. Были выявлены значимые нарушения семантической памяти, что подтверждалось уменьшением количества названных категориальных ассоциаций (7,4±0,7), пациенты с СКН называли 12,2±0,6 слова (p<0,001). Помимо мнестических расстройств, у пациентов с БА отмечались выраженные речевые нарушения, расстройства гнозиса, временной и пространственной ориентировки, мышления. Высокой информативностью обладал ТРЧ: у пациентов с БА значения составили 5,0±0,3, а с СКН — 6,8±0,3 балла (p<0,001).

У пациентов с дементными КНА умеренной тяжести нейропсихологический паттерн не претерпел существенных изменений, при этом наблюдалось закономерное ухудшение практически всех показателей. Ядро нейропсихологических изменений составляли нарушения памяти. У пациентов с СКН в большей степени прогрессировали дисрегуляторные и зрительно-пространственные нарушения (TMT — 88,3±4,5 и 146,6±19,0 с; ТРЧ — 6,8±0,3 и 4,0±0,5 балла, p<0,001). Значимо ухудшались и результаты выполнения тестов запоминания 5 и 10 слов, числа категориальных ассоциаций, что может отражать присоединение нейродегенеративного процесса.

При БА прогрессирование КН характеризовалось постепенным выравниванием выраженности нарушений среди различных сфер когнитивной деятельности. У пациентов с тяжелой деменцией альцгеймеровского типа наблюдалось грубое нарушение всех когнитивных доменов, хотя доминировали мнестические и речевые нарушения (p<0,001).

По данным ПЭТ ¹⁸F—ФДГ, паттерн нарушений метаболической активности головного мозга у пациентов с КНА в целом был достаточно однородным и характеризовался преимущественно симметричным снижением метаболизма в коре теменных и височных долей головного мозга, при этом часто регистрировались выраженные нарушения метаболизма в медиобазальных отделах височной коры, гиппокампах (рис. 1 на цв. вклейке).

Рис. 1. ПЭТ ¹⁸F—ФДГ. БА, деменция умеренной тяжести.

а — аксиальная проекция, б — коронарная проекция. Симметричные зоны гипометаболизма в коре теменных и височных долей, в проекции гиппокампов (стрелки).

У пациентов с СКН регистрировались участки гипометаболизма различных локализации и размера преимущественно в проекции базальных ганглиев, в префронтальной лобной и теменной коре, а также в поясной извилине (рис. 2 на цв. вклейке).

Рис. 2. ПЭТ ¹⁸F—ФДГ. Сосудистая деменция умеренной тяжести.

Множественные асимметричные зоны снижения метаболической активности в проекции базальных ганглиев, коре лобных, височных и теменных долей головного мозга (стрелки).

Результаты исследования метаболической активности различных структур головного мозга у пациентов с БА и СКН представлены в табл. 2.

Таблица 2. Сравнительная характеристика показателей метаболизма у пациентов с СКН и БА, баллы (M±σ)

У пациентов с БА средние показатели гипометаболизма в коре теменных долей составили 5,5±0,5 балла, в коре височных долей — 6,5±0,5 балла, у пациентов с СКН — 1,6±0,3 и 1,2±0,3 балла соответственно (p<0,001). Наиболее выраженные изменения метаболической активности установлены при оценке состояния метаболизма гиппокампов. Статистически значимые различия выявлены также в задних отделах коры поясной извилины. У пациентов с СКН наиболее значимое снижение метаболической активности выявлено в орбитофронтальной коре больших полушарий. Снижение метаболизма в орбитофронтальной коре при СКН, по-видимому, является вторичным, что согласуется с концепцией деафферентации церебральной коры вследствие нарушения подкорково-корковых связей. Подтверждением этому может служить выявление значимого гипометаболизма в проекции базальных ганглиев и зрительных бугров при СКН.

Нами также была предпринята попытка сравнительного анализа метаболической активности в зависимости от тяжести когнитивного дефицита, и хотя небольшое число пациентов в группах не позволило сделать однозначные выводы, определенная тенденция была выявлена (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительная характеристика показателей метаболизма головного мозга у пациентов с СКН и БА в зависимости от тяжести КН, баллы (M±σ)

Примечание. * — значимость различий между CDR=0,5 и CDR=1, CDR=1 и CDR=2 для каждого варианта: * — p<0,05, ** — p<0,01, *** — p<0,001.

Возможно также, что значимых различий выявить не удалось еще и в связи с тем, что отчетливые нарушения метаболической активности мозговой ткани появляются уже на ранних этапах развития КН и дальнейшее прогрессирование происходит более плавно. У пациентов уже на ранних стадиях БА отчетливые нарушения метаболизма выявляются в гиппокампах. По мере прогрессирования КН регистрируется гипометаболизм в коре теменных и височных долей головного мозга, при этом другие мозговые структуры сохраняют относительно нормальный метаболизм.

У пациентов с СКН метаболическая активность также была связана с тяжестью КН, но прогрессирование гипометаболизма выявлялось в большей степени в коре орбитофронтальных и префронтальных структур, подкорковых образованиях, зрительных буграх, коре передних и задних отделов поясной извилины. Показатель гипометаболизма в орбитофронтальной коре при синдроме УКН сосудистого генеза составил 2,3±0,7 балла, при легкой деменции — 3,9±0,4 балла, умеренной — 4,0±0,7 балла. Соответственно, в проекции базальных образований он составил 1,3±0,3, 3,9±0,5 (p<0,05) и 4,5±1,0 балла, в проекции зрительных бугров — 0,8±0,5, 3,0±0,2 (p<0,001) и 4,0±0,4 балла.

Многофакторный корреляционный анализ позволил установить обратную связь нарушений метаболической активности в различных отделах головного мозга с тяжестью и характером КН. При БА снижение метаболической активности в гиппокампах было связано с нарушением временной и пространственной ориентировки (ρ_S=–0,54, p<0,05), мнестическими нарушениями (субтест «память» MMSE — ρ_S=–0,53, p<0,05; тест запоминания 5 слов — ρ_S=–0,56, p<0,05). Гипометаболизм в коре теменных долей имел обратную корреляционную связь с итоговым баллом MMSE (ρ_S=–0,8, p<0,001), количеством слов при непосредственном и отсроченном воспроизведении в тесте запоминания 10 слов (ρ_S=–0,89, p<0,001 и ρ_S=–0,82, p<0,001), результатами теста запоминания 5 слов (ρ_S=–0,61, p<0,05), нарушением зрительно-пространственного восприятия (ρ_S=–0,64, p<0,01), количеством категориальных ассоциаций (ρ_S=–0,73, p<0,005). Нарушения метаболической активности в коре височных долей имели устойчивые связи с показателями субтеста «память» MMSE (ρ_S=–0,49, p<0,05), количеством непосредственно воспроизведенных слов из теста 10 слов (ρ_S=–0,71, p<0,005), количеством категориальных ассоциаций (ρ=–0,52, p<0,05). Гипометаболизм в коре передних отделов поясной извилины имел корреляционную связь с нарушением ориентировки во времени и пространстве (ρ_S=–0,5, p<0,05), мнестическими нарушениями теста запоминания 10 слов (ρ_S=–0,64, p<0,01). Снижение метаболической активности в коре орбитофронтальной области коррелировало с показателями FAB (ρ_S=–0,49, p<0,05) и БТН (ρ_S=–0,8, p<0,05).

Подобные связи между нарушениями метаболической активности мозговой ткани и некоторыми нейропсихологическими показателями установлены и у пациентов с СКН. Общий балл FAB коррелировал с нарушением метаболической активности в области таламусов (ρ_S=–0,56, p<0,05), в префронтальных отделах лобной коры (ρ_S=–0,64, p<0,05), коре передних отделов поясной извилины (ρ_S=–0,53, p<0,05). Общий балл MMSE имел корреляционную связь с гипометаболизмом в префронтальных отделах лобной коры (ρ_S=–0,66, p<0,01), коре височных долей (ρ_S=–0,54, p<0,05) и в области таламусов (ρ_S=–0,61, p<0,05). Нарушения выполнения теста запоминания 10 слов имели корреляционную связь со снижением метаболизма в префронтальных отделах лобной коры (ρ_S=–0,69, p<0,005) и таламусах (ρ_S=–0,71, p<0,005), отражая вторичный характер расстройств памяти.

Анализ чувствительности различных нейропсихологических тестов позволяет предложить наиболее информативные инструменты для оценки когнитивных функций при проведении дифференциальной диагностики между БА и СКН. В качестве общепринятого международного инструмента традиционно предлагается в качестве скринингового метода использовать MMSE, однако представляется целесообразным в базовый пакет включение ТРЧ, TMT, тестов запоминания 5 слов, повторения цифр в прямом и обратном порядках и оценки вербальных ассоциаций. Данный набор тестов позволяет достаточно достоверно оценить состояние регуляторных функций, нейродинамики, мнестической сферы, зрительно-пространственного восприятия. Большинство предложенных шкал не требует больших временных затрат, дополнительного оборудования и при соответствующей подготовке может быть выполнено различными специалистами.

Ядро нейропсихологической картины у пациентов с СКН представлено нейродинамическими, дисрегуляторными и зрительно-пространственными нарушениями. Мнестические расстройства также выявлялись у большого числа пациентов, но их выраженность в целом была меньше, чем выраженность нейродинамических и дисрегуляторных нарушений. Данный нейропсихологический профиль при СКН описывали многие отечественные и зарубежные исследователи [10—14].

Прогрессирование когнитивного дефицита у пациентов с СКН характеризовалось в первую очередь ухудшением показателей, отражающих состояние регуляторных функций, нейродинамики мозговой деятельности, зрительно-пространственного восприятия. Согласно концепции А.Р. Лурия, развитие нейродинамических и регуляторных нарушений связано с дезорганизацией работы I и III структурно-функциональных блоков [2, 11]. Преобладание нейродинамических и дисрегуляторных нарушений, согласно современным представлениям о патогенезе субкортикального варианта СКН, обусловлено разобщением подкорково-корковых связей. Данный феномен подробно исследован при патологии малых сосудов головного мозга и часто выявляется у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями [14—17].

Прогрессирование когнитивного дефицита у пациентов с БА характеризуется лавинообразным нарастанием КН, что, по-видимому, обусловлено нарушением еще сохраненных компенсаторных возможностей на ранних стадиях заболевания. Нейропсихологический портрет пациента с деменцией при БА характеризовался множественным дефицитом в различных когнитивных сферах с выраженным доминированием мнестических расстройств, что соответствует ранее описанной клинической картине БА [18—20].

У пациентов с СКН нарушения метаболической активности в коре лобных долей сочетались с гипометаболизмом в подкорковых образованиях, что косвенно подтверждает наличие феномена подкорково-коркового разобщения. Подобные изменения метаболизма мозговой ткани при СД были описаны и другими исследователями [21—24]. Помимо типичного метаболического паттерна, при СКН нами выявлены нарушения метаболической активности в коре передних отделов поясной извилины, что может отражать структурное и/или функциональное повреждение межполушарных связей.

У всех пациентов с БА был выявлен достаточно однородный паттерн метаболических изменений, представленный симметричным гипометаболизмом в коре теменных и височных долей головного мозга, а также выраженным снижением метаболической активности в области гиппокампов. Подобный характер метаболических нарушений описывался и другими исследователями [25—27].

У пациентов с СКН нарушения метаболической активности в орбитофронтальной и префронтальной коре, базальных ганглиях, таламусе, передних и задних отделах поясной извилины коррелировали с выраженностью КН, что согласуется с данными литературы, но при этом анализа отдельных когнитивных сфер в доступной литературе не представлено [28]. В нашем исследовании установлены устойчивые корреляционные связи между нарушениями метаболической активности в различных структурах головного мозга и профилем КН. При СКН гипометаболизм в коре лобных долей, передних отделов поясной извилины, таламусах в первую очередь был связан с регуляторной дисфункцией. В то же время установлены связи между показателями выполнения ряда тестов, отражающих снижение памяти, со снижением метаболизма в орбитофронтальных отделах лобной коры и подкорковых структурах при относительной сохранности гиппокампов. С учетом особенностей мнестического дефицита, который достаточно успешно корректировался подсказкой, можно предполагать его вторичный (неистинный) характер.

У пациентов с БА, напротив, показатели оценки мнестической функции имели выраженную корреляционную связь с нарушением метаболизма в височной коре и гиппокампах, что было прогнозируемо с учетом роли гиппокампальных образований в обеспечении мнестической функции. При этом речь идет о первичных (гиппокампальных) нарушениях памяти. Гипометаболизм в коре теменных долей коррелировал с общим баллом MMSE, тестами запоминания 5 и 10 слов, количеством категориальных ассоциаций. Такая же связь установлена и для зрительно-пространственных нарушений. Как и при СКР, гипометаболизм в орбитофронтальной коре имел корреляционную связь с регуляторными нарушениями, также выявлена связь с речевыми функциями.

Проведенное исследование продемонстрировало, что использование нейропсихологического тестирования с оценкой разных сфер когнитивной деятельности позволяет дифференцировать нейродегенеративную и цереброваскулярную патологию. Применение ПЭТ ¹⁸F—ФДГ позволило повысить точность дифференциальной диагностики различных вариантов когнитивных расстройств, в том числе на ранних этапах, при СКН наибольшей информативностью обладают нарушения метаболической активности в области подкорковых структур головного мозга, а при БА — в области гиппокампов. Применение ПЭТ ¹⁸F—ФДГ и других методов функциональной нейровизуализации позволяет уточнить роль отдельных структур головного мозга и связей между ними в обеспечении различных когнитивных функций.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.