Ангедония как целевой симптом персонализированной антидепрессивной психофармакотерапии у пациентов с коморбидными аффективными расстройствами и алкогольной зависимостью

Аффективные расстройства (АР) и алкогольная зависимость (АЗ) являются высококоморбидными расстройствами, наличие одного из которых увеличивает риск присоединения второго в 1,5—2,3 раза [1, 2]. При этом сосуществование этих расстройств значительно ухудшает течение и прогноз каждого из них, снижая качество и продолжительность ремиссий [3], а также ответ на проводимую терапию [4]. На сегодняшний день предложен ряд гипотез, объясняющих сродство АР и АЗ на различных патогенетических уровнях — от патобиологического до патопсихологического. Так, например, алкоголь может восприниматься пациентами с АР как средство для «самолечения» аффективных нарушений [5]. Представлены убедительные доказательства участия дофамина, ГАМК и глутамата, а также кортикотропин-рилизинг-гормона, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, окислительного стресса и нейровоспаления в формировании указанной коморбидности [6]. Особый исследовательский интерес представляет изучение нарушений в работе системы вознаграждения при АР, АЗ и их коморбидности [7]. Ангедония является важным трансдиагностическим симптомом АР и АЗ [8—10]. Показано ее значение при становлении качества и продолжительности ремиссий как аффективных [11], так и аддиктивных расстройств [12]. В патогенезе этого симптома задействовано множество нейромедиаторных систем, в частности дофаминергическая [13]. В настоящее время накапливаются данные о недостаточной эффективности антидепрессантов группы СИОЗС в отношении ангедонии [14] и даже ее усугублении за счет индуцирования «эмоциональной уплощенности» (blunting) [15]. С другой стороны, антидепрессанты, способные прямо или косвенно влиять на дофаминергическую систему (например, вортиоксетин, агомелатин, флувоксамин и др.), демонстрируют эффективность в отношении ангедонии и «эмоциональной уплощенности» [16, 17]. В частности, показано положительное влияние на проявления ангедонии антидепрессантов с мультимодальным (вортиоксетин) и хронобиотическим (агомелатин) механизмами действия за счет их косвенного продофаминергического влияния [18, 19].

Другим важным звеном, участвующим в патогенезе аффективных расстройств (особенно с наличием сезонного паттерна течения), могут быть нарушение циркадианной ритмики и дисфункция мелатонинергической системы, при этом нарушения в циркадианной системе также могут иметь существенное влияние на выраженность ангедонии [20]. Однозначной связи между изменением уровня мелатонина и депрессивной симптоматикой на сегодняшний день не продемонстрировано, сообщается как о повышении, так и о снижении его концентрации при АР [21]. В ряде исследований продемонстрировано, что хронобиологическая терапия является эффективной при как сезонных, так и несезонных аффективных нарушениях [22]. Применение только мелатонина в терапии АР не является эффективным, однако комбинация антидепрессантов с мелатонином [23] или применение антидепрессантов с мелатонинергическим эффектом (агомелатин) демонстрирует позитивные результаты в лечении депрессивных расстройств [24].

Также известно, что хроническая интоксикация этанолом влияет на функционирование различных нейромедиаторных систем, в том числе регулирующих циркадианные ритмы [25]. С одной стороны, хронобиологические эффекты этанола связаны с подавлением выработки мелатонина из-за окислительного стресса и воздействия на клетки активных форм кислорода [26]. С другой стороны, у пациентов, хронически злоупотребляющих алкоголем, наблюдается сдвиг секреции мелатонина с повышенной выработкой в дневные часы, сохраняющийся даже на фоне 3—12-недельного «светлого промежутка», что может выступать маркером АЗ [27]. Мелатонин обладает мощным антиоксидантным эффектом, подтвержденным в исследованиях in vivo, демонстрирующих его протективный эффект при хроническом воздействии этанола [28]. В ряде работ отмечается, что мелатонин и антидепрессанты с мелатонинергическим эффектом представляют интерес в качестве препаратов для терапии алкогольной и наркотической зависимости благодаря нормализации циркадных ритмов, снижению крейвинга и облегчению абстинентного синдрома [29, 30].

Таким образом, применение антидепрессантов с прямым или косвенным дофаминергическим и мелатонинергическим эффектами (например, вортиоксетин, агомелатин, флувоксамин, сертралин) представляется перспективным в терапии АР, коморбидных с АЗ. В то же время назначение препаратов, модулирующих работу тех или иных нейромедиаторных систем, циркадианной системы, может требовать более тщательной оценки степени дисфункции этих систем до начала психофармакотерапии с учетом анализа наиболее важных клинико-динамических и биологических характеристик у соответствующих пациентов.

Цель исследования — изучение эффективности антидепрессивной терапии в отношении выраженности ангедонии при коморбидных аффективных расстройствах и алкогольной зависимости с учетом концентрации мелатонина в сыворотке крови.

Проведено обследование 70 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, получавших лечение в клинике НИИ психического здоровья Томского НИМЦ, с диагнозом, отвечающим критериям АР: депрессивный эпизод (ДЭ) (F32), биполярное аффективное расстройство (БАР) (F31), рекуррентное депрессивное расстройство (РДР) (F33) или дистимии (F34.1) с коморбидным синдромом зависимости от алкоголя (F10.2) или без коморбидной АЗ. Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской Декларацией и одобрено локальным этическим комитетом НИИ психического здоровья Томского НИМЦ (протокол №6 от 21 июня 2017 г.). Все участники исследования подписали форму информированного согласия.

Для изучения клинических и биологических характеристик пациентов с АР в «чистом» виде и в сочетании с АЗ были сформированы две исследовательские группы. Группу F3 составили 34 пациента (средний возраст 47 лет), из них 25 (73,5%) женщин и 9 (26,5%) мужчин с аффективной патологией: ДЭ — 44,1% (n=15), РДР — 35,2% (n=12) или дистимией — 20,6% (n=7). В группу F3+F10 вошли 36 пациентов (средний возраст 45,5 лет), 9 (25%) женщин и 27 (75%) мужчин с коморбидными АЗ и АР: БАР — 16,7% (n=6), ДЭ — 25% (n=9), РДР — 25,1% (n=9) и дистимия — 33,3% (n=12).

Для исследования биологических показателей была сформирована контрольная группа из 26 здоровых, 14 (53,5%) женщин и 12 (46,2%) мужчин, средний возраст 42 года, рекрутированных из числа сотрудников НИИ психического здоровья и студентов ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет».

Группы были сопоставимы по возрасту (p=0,407, критерий Манна—Уитни), но различались по полу (p=0,001, критерий χ²). Отличалась также нозологическая структура аффективной патологии в выделенных исследовательских группах (p=0,027, критерий χ²).

Клинико-динамическая оценка (до начала психофармакотерапии и на 28-й день лечения) осуществлялась с помощью психометрических инструментов: структурированного интервью для шкалы оценки депрессии Гамильтона — версия для сезонных аффективных расстройств (SIGH-SAD) (J. Williams и соавт., 1992); шкалы ангедонии Снайта—Гамильтона, модифицированной для клинических исследований: SHAPS-C (R. Ameli и соавт., 2014).

Забор периферической венозной крови для биологических исследований осуществлялся утром (с 8 до 9 ч) на голодный желудок в вакуумные пробирки Vacutainer («Becton Dickinson», США) с активатором свертывания. Сыворотку получали путем центрифугирования при 2000 об/мин в течение 20 мин при 4 °C. Концентрацию мелатонина в сыворотке определяли на мультиплексном анализаторе MAGPIX («Luminex», США) с применением xMAP Technology и использованием панели HNCSMAG-35K (Human Circadian/Stress Magnetic Bead Panel). Детектируемая информация обрабатывалась специальным программным обеспечением Luminex xPONENT с последующим экспортом данных в программу для обсчета MILLIPLEX Analyst 5.1.

Количественные данные в обследуемой выборке, не соответствующие нормальному закону распределения (критерий Шапиро—Уилка), представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей Me [Q1; Q3]. При проверке нулевой гипотезы критический уровень значимости принят p=0,05. Для сравнения непарных выборок использован критерий Манна—Уитни, для парных выборок — критерий Уилкоксона, для качественных показателей — критерий χ², для исследования взаимосвязей — корреляционный анализ по Спирмену.

Исследуемые группы не различались по давности заболевания АР, которая составила 3 [2; 6] года в группе F3 и 4,5 [2; 12,5] года в группе F3+F10 (p=0,753, критерий Манна—Уитни). В группе F3+F10 давность заболевания АЗ составила 13 [8,25; 20] лет. Статистически значимо отличалась частота назначения различных препаратов, применяемых в каждой группе пациентов (p=0,015, критерий χ²): в группе F3 использовались антидепрессанты СИОЗС — 82,4% (n=28), антидепрессанты с хронобиотическим или мультимодальным механизмом действия — 14,7% (n=5), нормотимики — 2,9% (n=1); в группе F3+F10 — антидепрессанты СИОЗС — 47,2% (n=17), антидепрессанты с хронобиотическим или мультимодальным механизмом действия — 19,4% (n=7), нормотимики — 27,8% (n=10), нейролептики — 5,6% (n=2).

На фоне проводимой психофармакотерапии оценивалась динамика тяжести депрессивной симптоматики и ангедонии (табл. 1).

Таблица 1. Динамика тяжести депрессивной симптоматики и ангедонии в ходе проводимой психофармакотерапии в исследуемых группах, Me [Q1; Q3]

Примечание. * — p>0,05, критерий Уилкоксона.

В выделенных клинических группах не было выявлено статистически значимых различий в тяжести депрессивной симптоматики как до начала лечения, так и на 28-й день терапии. Не было выявлено межгрупповых различий и в степени выраженности ангедонии в ходе проводимой психофармакотерапии. Редукция выраженности ангедонии при коморбидности АР и АЗ к 28-му дню терапии также оказалась статистически незначимой (p=0,192, критерий Уилкоксона), в то время как в группе F3 выраженность ангедонии статистически значимо снизилась к 28-му дню проводимого антидепрессивного лечения (p=0,007, критерий Уилкоксона).

Исследование содержания мелатонина в сыворотке крови пациентов исследуемых групп и группы контроля показало статистически значимые межгрупповые различия через 4 нед лечения (табл. 2).

Таблица 2. Содержание мелатонина в сыворотке крови пациентов исследуемых групп и группы контроля на фоне проводимой психофармакотерапии, Me [Q1; Q3]

Примечание. * — p<0,05, критерий Манна—Уитни для группы F3 и контроля; ^# — p<0,05, критерий Манна—Уитни для групп F3 и F3+F10.

Выявлено статистически значимое снижение содержания мелатонина у пациентов из группы F3 относительно группы контроля при поступлении (p=0,025, критерий Манна—Уитни) и через 4 нед терапии (p=0,031, критерий Манна—Уитни), а также относительно группы F3+F10 через 4 нед терапии (p=0,020, критерий Манна—Уитни).

Исследование взаимосвязей уровня мелатонина и выраженности клинической симптоматики (выраженности ангедонии, оцененной по шкале SHAPS-C, типичных, атипичных депрессивных симптомов и общего балла по шкале SIGH-SAD) не обнаружило статистически значимых корреляций (p>0,05, корреляционный анализ по Спирмену).

В ходе проведенного исследования показано, что ангедония в структуре коморбидных АР и АЗ в сравнении со случаями «чистых» аффективных расстройств недостаточно хорошо отвечает на проводимую психофармакотерапию, что указывает на необходимость лечения, нацеленного на ее коррекцию, так как резидуальная выраженность ангедонии является неблагоприятным прогностическим фактором течения расстройств. Согласно современным представлениям о патогенезе ангедонии в случае АР и АЗ, а также ее возможной роли в частой коморбидности данных расстройств, перспективным является назначение антидепрессантов с прямым или косвенным продофаминергическим механизмом действия (например, мультимодальным, как у вортиоксетина, или хронобиотическим, как у агомелатина) в соответствующих клинических случаях.

Также получены данные о статистически значимом снижении уровня мелатонина у пациентов с «чистыми» аффективными расстройствами по сравнению со здоровыми лицами и об относительном увеличении содержания мелатонина в сыворотке крови пациентов в случае коморбидности АР и АЗ. Эти изменения, вероятно, должны учитываться при выборе базового антидепрессанта в конкретном клиническом случае и могут ограничивать (с учетом других важных клинико-биологических показателей) назначение антидепрессантов, косвенно или прямо влияющих на мелатонинергическую систему (в частности, агомелатина, флувоксамина). Следует отметить, что измерение содержания мелатонина в сыворотке крови имеет ряд ограничений: на его содержание оказывает влияние множество факторов, например уровень инсоляции, индивидуальные хронобиологические ритмы, даже качество сна испытуемого в ночь перед сдачей анализа. Чтобы нивелировать влияние суточных биоритмов на определяемую концентрацию гормона, забор крови у всех участников исследования осуществлялся с 8 до 9 ч утра.

Таким образом, при коморбидности АР и АЗ целесообразен выбор антидепрессантов, оказывающих продофаминергический эффект и способных более эффективно воздействовать на выраженность ангедонии. При этом необходимо помнить о риске повышения уровня мелатонина в сыворотке крови таких пациентов и тщательно оценивать необходимость назначения препаратов, обладающих прямым или косвенным мелатонинергическим действием. При выборе базисного препарата для персонализированной терапии пациентов с коморбидностью АР и АЗ необходим комплексный подход, учитывающий, помимо основных клинико-динамических характеристик, выраженность ангедонии, а также соматоневрологическое состояние и содержание тех или иных биологически активных веществ в сыворотке крови пациентов, что в конечном итоге может оказать влияние на эффективность проводимого лечения.

Одним из ограничений данного исследования можно считать относительно малый объем исследовательской выборки, не позволивший осуществить разделение по подгруппам в соответствии с механизмом действия антидепрессанта, используемого в терапии (СИОЗС, с мультимодальным или дополнительным мелатонинергическим эффектом). Не исключено, что по мере увеличения исследовательской выборки, накопления данных могут быть выявлены новые статистически значимые взаимосвязи, не обнаруженные на данном этапе исследования.

Исследование выполнено при поддержке гранта РНФ №19-15-00023 «Клинические особенности и поиск потенциальных биомаркеров коморбидности алкоголизма и аффективных расстройств».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.