Шилов Ю.Е.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Баймеева Н.В.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Брусов О.С.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Олейчик И.В.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Сизов С.В.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Тюрин И.А.

Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения Москвы

Циннабариновая кислота как потенциальный прогностический маркер шизофрении

Авторы:

Шилов Ю.Е., Баймеева Н.В., Брусов О.С., Олейчик И.В., Сизов С.В., Тюрин И.А.

Подробнее об авторах

Просмотров: 948

Загрузок: 23


Как цитировать:

Шилов Ю.Е., Баймеева Н.В., Брусов О.С., Олейчик И.В., Сизов С.В., Тюрин И.А. Циннабариновая кислота как потенциальный прогностический маркер шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(12):138‑142.
Shilov YuE, Baymeeva NV, Brusov OS, Oleĭchik IV, Sizov SV, Tyurin IA. Cinnabarinic acid as a potential prognostic marker of schizophrenia. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2022;122(12):138‑142. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro2022122121138

Рекомендуем статьи по данной теме:
Це­реб­раль­ные ге­мо­ди­на­ми­чес­кие на­ру­ше­ния у боль­ных ши­зоф­ре­ни­ей с ме­та­бо­ли­чес­ким син­дро­мом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):80-85
Кли­ни­ко-пси­хо­па­то­ло­ги­чес­кие ха­рак­те­рис­ти­ки боль­ных с поз­дно ма­ни­фес­ти­ру­ющи­ми ши­зоф­ре­ни­ей и ши­зоф­ре­но­по­доб­ны­ми пси­хо­за­ми в клас­те­рах, вы­де­лен­ных по би­оло­ги­чес­ким па­ра­мет­рам. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):137-144
Кли­ни­чес­кие и пси­хо­мет­ри­чес­кие осо­бен­нос­ти ког­ни­тив­ных и не­га­тив­ных расстройств при ши­зоф­ре­нии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(4-2):64-71
Дис­кус­си­он­ные воп­ро­сы ди­аг­нос­ти­ки и те­оре­ти­чес­кие мо­де­ли ши­зоф­ре­нии в дет­ском воз­рас­те. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(7):17-24
Пси­хо­ло­ги­чес­кие кон­цеп­ции — конструкт кли­ни­чес­ких мо­де­лей ши­зоф­ре­нии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(7):25-31
Фар­ма­ко­те­ра­пия ши­зоф­ре­нии: кли­ни­чес­кие и не­ко­то­рые воз­рас­тные ас­пек­ты. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(7):41-50
Кли­ни­чес­кая сис­те­ма­ти­ка хро­ни­чес­ких бре­до­вых пси­хо­зов при ши­зоф­ре­нии и па­то­ло­гии ши­зоф­ре­ни­чес­ко­го спек­тра. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(7):65-74
За­тяж­ные и хро­ни­чес­кие эн­до­ген­ные ма­ни­акаль­ные и ма­ни­акаль­но-бре­до­вые сос­то­яния (пси­хо­па­то­ло­гия, ти­по­ло­гия, ди­на­ми­ка, кли­ни­ка). Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(7):75-81
Ме­ла­то­ни­нер­ги­чес­кий ан­ти­деп­рес­сант аго­ме­ла­тин: ауг­мен­та­ция ан­тип­си­хо­ти­ков в те­ра­пии пос­тши­зоф­ре­ни­чес­ких деп­рес­сий. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(8):5-12
Ме­та­бо­ли­чес­кий син­дром в кли­ни­чес­кой пси­хи­ат­ри­чес­кой прак­ти­ке. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(8):13-20

В последние годы растет интерес к исследованию циннабариновой кислоты (cinnabarinic acid, CA) — крайне малоизученного метаболита кинуренинового пути распада незаменимой аминокислоты триптофана (tryptophan, TRP). Кинурениновый путь — основная ветвь метаболизма этой аминокислоты в организме человека, которая приводит к формированию ряда биологически активных молекул, обладающих как нейротоксическими, так и нейропротекторными свойствами: кинуренин (kynurenine, KYN), 3-гидроксикинуренин (3-hydroxykynurenine, 3HK), кинуреновая кислота (kynurenic acid, KYNA), хинолиновая кислота (quinolinic acid, QUIN), 3-гидроксиантраниловая кислота (3-hydroxyanthranylic acid, 3HAA), циннабариновая кислота и др. (рис. 1). Кинурениновый путь считается одним из ключевых звеньев патогенеза ряда психических заболеваний, в том числе шизофрении [1]. В частности, в патогенез шизофрении вовлечена KYNA, которая является антагонистом глутаматных N-метил-D-аспартатных рецепторов (NMDA-рецепторов), тогда как QUIN активирует NMDA-рецепторы [2]. Провоспалительные цитокины, повышенные уровни которых выявлены при шизофрении, активируют кинурениновый путь вследствие увеличения экспрессии фермента индоламин 2,3-диоксигеназы (indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO), превращающего TRP в KYN [3, 4]. Известно, что активность фермента кинуренин 3-монооксигеназы (kynurenine 3-monooxygenase, KMO), превращающего KYN в 3HK, понижена в головном мозге лиц с шизофренией [5]. Снижение активности KMO приводит к накоплению KYNA и увеличению соотношения KYNA/QUIN в мозге, что подтверждает гипотезу о гипофункции NMDA-рецептора при шизофрении [6]. Уровни KYNA в спинномозговой жидкости, тканях мозга, а также в крови зачастую повышены у лиц с шизофренией [7, 8]. Циннабариновая кислота (cinnabarinic acid, CA) образуется в результате конденсации двух молекул 3HAA, и ее физиологическая функция малоизучена. Известно, что CA является эндогенным лигандом рецептора ароматических углеводородов (aryl hydrocarbon receptor, AhR) [9], а также способна ингибировать фермент кинуренинового пути — IDO [10]. Кроме того, CA является ортостерическим агонистом метаботропных глутаматных рецепторов mGlu4 [11], которые вовлечены в патогенез шизофрении, а также рассматриваются как мишени для новых антипсихотических препаратов [12, 13]. Также известно, что CA снижает нейровоспаление [14], которое зачастую наблюдается в мозге пациентов с шизофренией [15, 16]. Недавно было обнаружено, что CA присутствует в следовых количествах в ткани головного мозга человека. Уровни CA были в значительной степени снижены в префронтальной коре (ПФК) у лиц, страдающих шизофренией. Это снижение не коррелировало с возрастом, полом, продолжительностью заболевания, а также продолжительностью приема и типом антипсихотических препаратов и, следовательно, может представлять собой особый признак шизофрении. Интересно, что системное воздействие низкими дозами CA (<1 мг/кг, внутривенно) показало высокую эффективность в нескольких поведенческих тестах для изучения антипсихотической активности препаратов у мышей и крыс. CA не проявляла антипсихотической активности и не ингибировала возбуждающую синаптическую передачу у мышей, лишенных рецепторов mGlu4. Эти данные свидетельствуют, что CA является потенциальным эндогенным антипсихотиком, а пониженный уровень CA в ПФК может вносить вклад в патофизиологию шизофрении [17]. Исследования на животных показывают, что CA хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и накапливается в тканях мозга [17]. Это говорит о том, что изменение уровня CA в крови может отражать изменение ее уровня в мозге. Поэтому определение концентрации CA в крови здоровых добровольцев, а также пациентов с различными психопатологиями имеет большое фундаментальное и практическое значение. Однако анализ мировой научной литературы показал, что наличие или отсутствие CA в крови человека до сих пор не было установлено.

Рис. 1. Схема кинуренинового пути метаболизма триптофана.

IDO — индоламин 2,3-диоксигеназа; KAT — кинуренин аминотрансфераза; KMO — кинуренин 3-монооксигеназа.

Цель настоящего исследования — разработка метода определения CA и ее непосредственного предшественника 3HAA в крови человека и исследование их концентраций у больных шизофренией до и после лечения.

Материал и методы

Исследование проводили на выборке из 23 пациентов женского пола с приступообразно-прогредиентным типом течения шизофрении (F20.01), поступивших на стационарное лечение в состоянии обострения в клинику ФГБНУ НЦПЗ. Состояние пациенток было квалифицировано как депрессивно-бредовое. Возраст варьировал от 16 до 56 лет. Медианный возраст [Q1; Q3] составил 30 лет [20; 43]. Пациентки получали терапию антипсихотиками: клозапин, оланзапин, кветиапин, галоперидол, перфеназин, арипипразол.

Данное исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» №147 от 14.04.2019. Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Для оценки психопатологической симптоматики у больных шизофренией использовалась шкала оценки позитивной и негативной симптоматики PANSS. Суммарный балл PANSS до лечения варьировал от 78 до 116. Медианный суммарный балл [Q1; Q3] до лечения составил 90 [86; 100]. Суммарный балл PANSS после лечения варьировал от 54 до 88. Медианный суммарный балл [Q1; Q3] после лечения составил 70 [61; 74].

Для оценки депрессивных нарушений у пациенток использовалась шкала Гамильтона (HDRS). Суммарный балл HDRS до лечения варьировал от 11 до 30. Медианный балл [Q1; Q3] до лечения составил 20 [16; 23]. Суммарный балл HDRS после лечения варьировал от 1 до 9. Медианный суммарный балл [Q1; Q3] после лечения составил 3 [2; 5].

Уровни CA и 3HAA в плазме крови измеряли с помощью метода тандемной хромато-масс-спектрометрии. Исследование проводили на масс-спектрометре Sciex 6500 («Sciex», США) с хроматографом Agilent 1200 («Agilent», США). Для разделения анализируемых веществ применяли хроматографическую колонку HILIC длиной 100 мм, диаметром 3 мм и зернением сорбента 2,6 мкм («Phenomenex», США). Подвижная фаза состояла из буферной смеси формиата аммония и ацетонитрила. Элюирование проводили в градиентном режиме. Масс-детектор работал в режиме положительной полярности и ионизации электроспреем (ESI+). Анализ проводили в режиме мониторинга заданных масс (multiple reaction monitoring, MRM), используя для детектирования следующие MRM-переходы: 301.2 → 265.0, 301.2 → 237.5, 301.2 → 209.4 для CA и 154.0 → 108.0, 154.0 → 136.0, 154.0 → 80.0 для 3HAA.

Статистический анализ был проведен с использованием программы MedCalc, version 20.027 (Бельгия). Для доказательства статистически значимой связи переменных использовали метод ранговой корреляции Спирмена (p<0,05). Для сравнения двух зависимых групп (до и после лечения) использовали непараметрический критерий Вилкоксона (p<0,05).

Результаты

В плазме крови пациенток с шизофренией были определены концентрации CA и 3HAA. Была посчитана сумма концентраций CA и 3HAA ([CA]+[3HAA]), которая, по нашему мнению, может отражать состояние этой ветви кинуренинового пути. В таблице приведена описательная статистика для концентраций каждого метаболита до и после лечения. На рис. 2 приведены точечные диаграммы концентраций CA до и после лечения. Нами была обнаружена обратная статистически значимая корреляция суммы концентраций CA и 3HAA до лечения с суммарным баллом по шкале PANSS после лечения (R=–0,50; p<0,05) (рис. 3). Также обнаружена обратная корреляция концентрации CA до лечения с суммарным баллом по шкале PANSS после лечения (R=–0,41, p=0,052), статистически значимая на уровне тренда (0,05<p<0,1) (рис. 4). Нами не были обнаружены статистически значимые отличия уровней CA и 3HAA, а также их суммы и отношения до и после лечения (p>0,1).

Таким образом, разработанный нами высокочувствительный и высокоселективный метод определения CA и 3HAA в плазме крови позволил впервые в мировой практике определить концентрации CA в крови человека. В данной работе мы применили этот метод для оценки концентрации CA и 3HAA у больных шизофренией до и после лечения. Интересным для нас оказался факт наличия обратной корреляции суммы CA и 3HAA до лечения с суммарным баллом по шкале PANSS после лечения. Полученный результат хорошо согласуется с данными об антипсихотической активности CA. Разработанный нами метод определения концентрации CA в плазме крови человека открывает возможности для исследования ее уровней у здоровых добровольцев, а также при различных психопатологиях.

Описательная статистика для концентраций CA и 3HAA в плазме крови пациентов с шизофренией (n=23) до и после лечения

Вещество

Me

Q1

Q3

min

max

95% ДИ

До лечения

CA (нмоль/л)

11,26

6,92

16,77

3,03

38,31

7,51; 16,24

3HAA (нмоль/л)

14,95

8,03

21,48

3,00

28,01

8,03; 20,86

[CA] + [3HAA]

26,94

20,16

36,87

9,39

48,88

21,17; 33,65

После лечения

CA (нмоль/л)

8,03

5,08

15,44

2,49

45,30

5,64; 14,98

3HAA (нмоль/л)

20,05

13,27

25,40

2,55

186,10

13,86; 23,88

[CA] + [3HAA]

28,98

18,80

38,43

7,88

38,43

19,41; 37,23

Рис. 2. Точечные диаграммы концентраций CA в плазме крови до и после лечения.

Рис. 3. Корреляция по Спирмену суммы концентраций CA и 3HAA в плазме крови до лечения с суммарным баллом по шкале PANSS после лечения.

Рис. 4. Корреляция по Спирмену концентраций CA в плазме крови до лечения с суммарным баллом по шкале PANSS после лечения.

Заключение

Полученные связи с клиническими данными показывают потенциальную прогностическую значимость определения уровней CA и 3HAA в плазме крови и повышают актуальность дальнейших исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.