Распространенность тревожных расстройств в мире не только не снижается, а напротив, имеет тенденцию к росту. В 2016 г. наиболее частым психическим расстройством в странах Евросоюза оказалось тревожное расстройство (5,4% в общей популяции), за ним следовало депрессивное расстройство (4,5% в популяции) [1]. В 1-й год пандемии новой коронавирусной инфекции Всемирная организация здравоохранения выявила глобальный рост тревожных и депрессивных расстройств на 25% [2]. По результатам отечественного исследования КОМПАС, опубликованным еще 18 лет назад, распространенность расстройств депрессивного спектра среди больных, включенных в программу врачами разных специальностей (терапевтами, кардиологами, неврологами) на амбулаторном приеме, составила 44,7, 46,1 и 47,4% соответственно. Те же показатели для больных с депрессивным расстройством составили 23,4, 22,7 и 25,0% соответственно [3]. Несомненно, что рост распространенности эмоциональных расстройств в обществе делает эти цифры с каждым годом более тревожными. Приведенные факты свидетельствуют о высокой значимости эмоциональных нарушений в клинической практике, необходимости уметь их диагностировать и лечить врачами разных специальностей.

Возраст дебюта тревожного расстройства варьирует, средний составляет 30 лет [4], а первые клинические проявления часто развиваются в более молодом возрасте, причем при отсутствии значимых соматических заболеваний. Тревожные расстройства наблюдаются у 3% 6-летних детей, 5% мальчиков-подростков и 10% девочек-подростков [5]. В дальнейшем тяжесть своевременного не диагностированного и не леченного тревожного расстройства у детей и у взрослых усугубляется, переходит в расстройство депрессивного спектра, которое имеет более тяжелые клинические проявления и требует более длительной терапии уже препаратами группы антидепрессантов.

Особенностями клинической картины тревожного расстройства являются соматические проявления тревоги, которые «маршрутизируют» пациента к: неврологу (хроническая скелетно-мышечная боль, головокружение, усталость (церебрастения), нарушение толерантности к интеллектуальным нагрузкам, расстройства сна); кардиологу («боль в сердце», тахикардия, нестабильность артериального давления, аритмии); гастроэнтерологу (диспепсия, синдром раздраженной кишки, дискинезии, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь); пульмонологу (диспноэ, усугубление течения бронхиальной астмы); урологу (женский уретральный синдром, императивный мочевой пузырь, сексуальная дисфункция) и другим специалистам соматического профиля [6]. Лечение «соматического» заболевания в этой ситуации отсрочивает диагностику и лечение тревожного расстройства, усугубляя проявления последнего.

Фармакотерапия тревожного расстройства включает использование бензодиазепинов, антигистаминных препаратов, блокаторов дофаминовых рецепторов (нейролептики) и антидепрессантов. Блокаторы рецепторов дофамина быстро оказывают анксиолитический эффект, но вызывают весьма серьезные побочные эффекты, что ограничивает их применение во всех возрастных группах. Антигистаминные препараты могут оказывать пролонгированный седативный эффект, который нередко является нежелательным у работающих и пожилых пациентов. Дискуссии о пользе и побочных эффектах бензодиазепинов и антидепрессантов идут с переменным успехом ввиду наличия значимых нежелательных эффектов у тех и других [7].

В связи с этим средством первой линии для лечения тревожного расстройства можно рассматривать препарат, имеющий сходный (но не идентичный) с бензодиазепинами механизм действия, но лишенный при этом типичных побочных эффектов бензодиазепиновых транквилизаторов. Таковым в отечественной практике является аминофенилмасляной кислоты гидрохлорид (Анвифен). Механизм действия препарата обусловлен прямым воздействием на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) (ГАМКБ-рецепторный комплекс) центральной нервной системы (ЦНС). Анвифен показал эффективность при лечении многих нейропатологических состояний, в основе которых лежит дефицит ГАМКергической трансмиссии в ЦНС [8—14].

В Российской Федерации уже более 60 лет используется эффективный и обладающий хорошо изученным профилем безопасности ГАМКергический препарат — аминофенилмасляной кислоты гидрохлорид, капсульная форма которого представлена брендом Анвифен в дозировках для детей и взрослых — 50 и 250 мг соответственно. Именно Анвифену посвящено большинство научных исследований у детей, подростков и взрослых потому, что капсульная форма препарата позволяет минимизировать количество вспомогательных субстратов и, как следствие, снизить риск возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта [9].

Традиционно Анвифен назначается коротким курсом (3 нед), которого в большинстве случаев недостаточно для достижения стойкого эффекта, в связи с чем пациенты склонны сами пролонгировать прием препарата. Для изучения этого вопроса было запланировано настоящее исследование, целью которого была сравнительная оценка короткого (21 день) и пролонгированного (60 дней) курсов лечения тревожного расстройства препаратом Анвифен.

Критерий включения: наличие генерализованного тревожного расстройства по критериям DSM-5 [15].

Критерии невключения: наличие соматического заболевания, интерферирующего с соматическими симптомами тревоги, большое нейрокогнитивное расстройство (по критериям DSM-5) [16]; наличие алекситимии; трудности вербальной коммуникации; регулярный прием психотропных препаратов; злоупотребление алкоголем.

Пациенты рандомно были разделены на две группы: короткий курс лечения Анвифеном (21 день, 1-я группа) и пролонгированный курс лечения Авифеном (60 дней, 2-я группа). В каждой группе пациенты были разделены на возрастные подгруппы: 20—40 лет (1a, n=30, средний возраст 32 [21; 39] года, 2a, n=30, средний возраст 33 [23; 38] года) и 41—70 лет (1b, n=30, средний возраст 62 [51; 67] года; 2b, n=30, средний возраст 60 [51; 68] лет).

Кроме стандартного неврологического осмотра и нейропсихологического тестирования (для исключения пациентов с большим нейрокогнитивным расстройством), проводилась оценка состояния по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) [17, 18], усталости по русскоязычному варианту шкалы оценки усталости (The Fatigue Assessment Scale, FAS) [19, 20], качества сна по анкете балльной оценки субъективных характеристик сна (ОС) [21], средняя частота в месяц приступов, соответствующих критериям панической атаки (ПА) по критериям DSM-5 [22], в течение предшествующих 6 мес. Для комплексной оценки тяжести всех субъективных симптомов использовали 10-балльную числовую ранговую шкалу (ЧРШ), по которой «0» — полное отсутствие каких-либо значимых субъективных симптомов, «10» — максимально представляемая пациентом степень телесного и душевного дискомфорта.

Анвифен пациенты принимали в дозе по 500 мг 3 раза в сутки. Оценка изучаемых параметров проводилась в точке 1 (до начала лечения), в точке 2 (по окончании курса лечения для: 1-й группы — на 21-й день лечения, для 2-й группы — на 60-й день лечения), в точке 3 (через 30 дней после окончания лечения для пациентов обеих групп). Все пациенты подписали информированное согласие об участии в исследовании, всем пациентам разъяснено, что при «возврате» симптоматики после окончания лечения они могут возобновить прием Анвифена после очной или телефонной консультации с врачом. Монотерапия препаратом Анвифен была выбрана в соответствии с принципом минимальной достаточности эффективной фармакотерапии эмоциональных расстройств: если в начале лечения (в течение 5—7 дней) пациент отмечал недостаточный эффект препарата, то рассматривался вопрос о включении в лечение второго препарата. Если пациент отмечал, что эффект препарата хороший, то дальнейшее лечение проводилось в режиме монотерапии. В нашем исследовании все пациенты отметили хороший эффект препарата в суточной дозе 1500 мг, поэтому необходимости добавления второго препарата не было. Дизайн исследования одобрен локальным Этическим комитетом Казанского федерального университета.

Статистическая обработка данных проведена с использованием программного пакета Statistica 12.0. Проверка на нормальность распределения признака осуществлялась с помощью W-теста Шапиро—Уилка. Описательный анализ включал определение медианы и квартилей (Me [Q1; Q3]) для ненормально и несимметрично распределенных параметров. Сравнительный анализ связанных групп основывался на определении достоверности разницы показателей по T-критерию Вилкоксона. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался при 0,05.

Результаты

Изучение анамнеза пациентов показало, что ни у кого из них до включения в исследование не был установлен в дополнение к основному диагноз тревожного расстройства, астенического или тревожно-невротического состояния. У молодых пациентов чаще диагностировался синдром вегетативной дистонии либо устанавливался диагноз соматического функционального расстройства, равным образом во всех возрастных группах диагностировалась хроническая мышечно-скелетная боль без нозологического уточнения, пациентам старшей возрастной группы чаще выставлялся диагноз сосудистого заболевания (ЦНС или сердца), артериальной гипертензии. ПА расценивались как проявления артериальной гипертензии (кризы) или транзиторные ишемические атаки (если при гипервентиляции развивалось кратковременное нарушение сознания).

Анализ полученных данных показал, что у пациентов 1-й группы в обеих подгруппах по HADS выявлялись субклиническая депрессия и клинически значимая тревога (табл. 1), которые сопровождались выраженной усталостью (астения), нарушением сна и высокой оценкой общей тяжести симптомов по ЧРШ. Усредненная частота ПА составила 7 в 1 мес. По окончании курса лечения (на 21-й день) установлена статистически значимая позитивная динамика всех показателей: снижение баллов по HADS до отсутствия даже субклинических показателей, регресс астенического синдрома (усталости), нормальные субъективные показатели качества сна и снижение частоты ПА в среднем до 2 в 1 мес (см. табл. 1). Пациентами отмечено, что эти приступы имели значительно меньшую продолжительность и провоцировались только значимыми стрессогенными факторами (ситуационная реакция или острая реакция на стресс). Интегративная оценка тяжести симптомов также статистически значимо снизилась. Все пациенты расценили переносимость препарата как хорошую, значимые побочные эффекты не зарегистрированы, седативный эффект, снижающий концентрацию внимания или вызывающий сонливость, не отмечался.

Таблица 1. Результаты обследования пациентов 1-й группы, Me [Q1; Q3]

Примечание. Здесь и в табл. 2: p — значимость различий между 0-й и 1-й точкой; p* — значимость различий между 0-й и 2-й точкой.

При дальнейшем наблюдении пациентов 1-й группы было установлено, что в течение 1 мес после окончания приема Анвифена все исследуемые показатели ухудшились и через 30 дней статистически значимо не отличались от исходных показателей. Постепенное возобновление симптомов начиналось через 7—10 дней после окончания лечения.

Пациенты 2-й группы в точке 1 имели показатели, значимо не отличающиеся от пациентов 1-й группы, различий между подгруппами внутри группы не было (табл. 2). На 60-й день лечения (точка 2) отмечена статистически значимая позитивная динамика: снижение выраженности тревоги и депрессии, снижение значений по шкале FAS до показателя отсутствия усталости (астении), нормализация субъективной оценки качества сна по ОС, снижение субъективной тяжести симптомов по ЧРШ, снижение частоты ПА. Пациентами этой группы, так же как и 1-й группы, отмечено, что эти ПА имели значительно меньшую продолжительность и провоцировались только значимыми стрессорами (ситуационная реакция или острая реакция на стресс). Оценка пациентов этой группы через 60 дней после окончания лечения показала устойчивость позитивных изменений показателей, которые сохраняли статистически значимые отличия от показателей точки 1. Пациентов, которым потребовалось возобновление приема Анвифена в течение 1 мес после завершения 2-месячного курса лечения, не было.

Таблица 2. Результаты обследования пациентов 2-й группы, Me [Q1; Q3]

Обсуждение

Гиподиагностика тревожных расстройств в общемедицинской сети формируется на фоне того, что терапевты, неврологи, кардиологи и другие специалисты видят симптомы этого состояния, но не расценивают их как простые диагностические критерии тревожного расстройства, ключевыми из которых являются длящиеся более 6 мес: беспокойство, или чувство возбуждения, или нервозности; легкая утомляемость; трудности концентрации внимания или ощущение «пустоты» («тумана») в голове; раздражительность; напряжение мышц; нарушение сна (трудности засыпания или поддержания сна, беспокойный сон, невосстанавливающий сон, частые пробуждения). Пациенту трудно контролировать ощущение беспокойства, при этом тревога, беспокойство и/или физикальные (соматические) симптомы вызывают клинически значимый дистресс, нарушают социальную, профессиональную и другие важные сферы деятельности. Согласно действующему профессиональному стандарту, врач-невролог должен уметь диагностировать и лечить эмоциональные расстройства [23]. Врачи иных специальностей могут квалифицировать состояние пациента как «астеническое» или «тревожно-невротическое» в дополнение к основному терапевтическому диагнозу, что может служить основанием для назначения препарата Анвифен. Актуальность лечения эмоциональных расстройств врачами терапевтического профиля показана достаточно давно в исследовании КОМПАС, а также более современными исследованиями, упомянутыми выше, однако необоснованные инерционные сомнения и опасения терапевтов относительно необходимости лечения тревожных расстройств, к сожалению, еще остаются.

Патогенез тревожного расстройства до настоящего времени является предметом обсуждения, его развитие предполагает взаимодействие генетических, средовых и культуральных факторов [24]. Одной из перспективных современных стратегий лечения тревожного расстройства является назначение препаратов, активирующих рецепторы ГАМК [25], которые являются одним из ключевых компонентов стресс-лимитирующей системы [26].

В детской неврологии достаточно давно предложен пролонгированный курс лечения Анвифеном при тиках (2—3 мес) [10] и церебрастеническом синдроме после перенесенных инфекций и черепно-мозговых травм (1—2 мес) [9], клинические проявления которого включали снижение толерантности к интеллектуальным нагрузкам, нарушение сна, эмоциональную лабильность. В обоих исследованиях Анвифен зарекомендовал себя как эффективный и обладающий хорошей переносимостью препарат.

Пациенты, включенные в наше исследование, имели подтвержденную по HADS клинически значимую тревогу и субклиническую депрессию. Эта шкала имеет высокую диагностическую эффективность и не требует большого времени на заполнение, что исключает влияние утомления на качество информации [27]. В нашем исследовании короткий курс лечения имел явный позитивный эффект, который, однако, оказался непродолжительным после завершения приема препарата. Этот факт свидетельствует, что тревожное расстройство у взрослых может требовать длительной терапии ГАМКергическим препаратом для более полного восстановления функции стресс-лимитирующих (защитных) систем головного мозга. Тут возможна условная аналогия с антидепрессантами, которые для достижения хорошего стойкого эффекта требуют достаточно длительного приема, а после достижения клинического эффекта — еще несколько месяцев приема для закрепления эффекта. Для антидепрессантов длительность лечения определяется эффективностью и переносимостью проводимой терапии и может составлять от нескольких месяцев до нескольких лет. Этот факт свидетельствует о важном нейробилогическом феномене: клинические симптомы дисфункции ЦНС появляются тогда, когда исчерпаны компенсаторные механизмы. Следовательно, симптомные пациенты требуют длительной фармакотерапии для устранения длительно формировавшегося нейропатологического синдрома и устойчивого восстановления нарушенных функций. Вероятно, реализацией компенсаторных возможностей ЦНС обусловливается длительный «бессимптомный» период нейродегенеративных заболеваний, на ранних этапах которых морфологические изменения не сопровождаются отчетливой клинической симптоматикой. В отличие от нейродегенерации эмоциональные расстройства (тревога, депрессия) в большинстве случаев являются обратимыми, но могут требовать длительной фармакотерапии для полного восстановления структурных и функциональных нарушений.

Ограничением для длительного приема иных препаратов, оказывающих анксиолитический эффект, таких как бензодиазепины, нейролептики, блокаторы рецепторов гистамина, являются значимые побочные эффекты, возможность развития толерантности и зависимости, нежелательные лекарственные взаимодействия. Анвифен лишен этих недостатков, что делает его одним из препаратов первой линии для лечения тревожных расстройств. Полученные нами результаты обследования пациентов 2-й группы показали, что 2-месячный прием препарата хорошо переносится. Пациентов, которые прекратили прием препарата из-за плохой переносимости, сонливости, нежелательных взаимодействий с принимаемыми по иным показаниям препаратам, не было. Двухмесячный прием Анвифена оказывал более пролонгированный саногенетический эффект (в отличие от 3-недельного приема), что свидетельствует о необходимости длительной фармакологической поддержки защитных (стресс-лимитирующих) систем ЦНС для качественного восстановления их функциональной активности.

Таким образом, Анвифен обладает приемлемым профилем безопасности, хорошей переносимостью (не вызывает сонливости, привыкания и нежелательных взаимодействий) и высокой эффективностью в лечении тревожных расстройств у пациентов разных возрастных групп. Для эффективной коррекции нейродинамических нарушений при тревожном расстройстве прием препарата должен продолжаться не менее 2 мес. Результаты наблюдений из реальной клинической практики свидетельствуют, что при выраженном тревожном расстройстве (высокие значения по опроснику HADS) пролонгированный прием Анвифена возможно сочетать с иными анксиолитиками (сульпирид, гидроксизин, алимемазин) в первые 3—7 дней терапии. Результаты наблюдений из реальной клинической практики также свидетельствуют о недостаточно частой диагностике тревожных расстройств в общемедицинской сети из-за субъективных (недостаток знаний о симптомах тревожного расстройства) и объективных (отсутствие достаточного времени на амбулаторном приеме для тестирования пациента) причин. Включение информации о диагностике и лечении тревожных расстройств в программу постдипломного образования позволит качественно улучшить оказание медицинской помощи данной категории пациентов.

Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета (Приоритет—2030).

This work was supported by the Kazan Federal University Strategic Academic Leadership Program (PRIORITY—2030).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.