Инсомния представляет собой расстройство, ассоциированное со снижением качества, количества или продолжительности сна, необходимых для нормальной активной деятельности. Эта патология обусловливает значительное снижение качества жизни, социальную дезадаптацию, пониженные работоспособность, обучаемость и даже личностные изменения. Биохимические параметры организма при недосыпании непосредственно связаны с рядом метаболических нарушений. Инсомния распространена в современном мире и особенно характерна для мегаполисов, поскольку тесно связана со стрессами, ассоциированными с высокими темпами жизни, стойким психологическим напряжением в связи с насыщенной событиями жизнью и обилием поступающей информации. Распространенность инсомнии варьирует в диапазоне 10,8—15,1% [1], достигая 25%, в зависимости от популяции [2] и постоянно растет. В США нарушения сна регистрируют примерно у 23,2% взрослых [3]. Большинство пациентов с инсомнией отмечают ее влияние на качество жизни: проблемы со сном сопровождаются сложностями в повседневной активности, снижением когнитивных функций, эмоциональными нарушениями [4]. При наличии соматических заболеваний частота нарушений сна значительно возрастает. В России более 83% неврологических пациентов отмечают расстройства сна [5].

Начавшаяся в 2019 г. пандемия COVID-19 объединила признаки чрезвычайной ситуации: высокую скорость и масштабность распространения заболевания, наличие опасности для населения из-за высокой смертности и значительного ущерба здоровью, а также серьезные материальные потери и нарушения условий привычной жизни. Эмоциональные реакции людей, как показывают проведенные исследования, демонстрируют типичные фазы ответа на природную катастрофу с постепенным ростом выраженности психических расстройств [6]. Показано, что COVID-19 оказал существенное влияние на психическое благополучие населения [7—10]. В многочисленных исследованиях подтверждено, что как острый, так и хронический стресс (самоизоляция, переход на дистанционную деятельность) способны негативно влиять на сон. Ментальные опасения за свое здоровье, стресс и страх перед COVID-19 оказывали гораздо более заметное влияние, чем возникшие физические и экономические проблемы [11]. В ретроспективном исследовании, посвященном изучению качества сна студентов-медиков после начала карантина в связи с пандемией COVID-19, выявлено существенное ухудшение качества сна, изменение режима «отбой—подъем» и значительное увеличение потребления снотворных препаратов по сравнению с доковидным периодом [12]. Анализ базы данных UKHLS Соединенного Королевства об экономическом положении, здоровье и благополучии домохозяйств по всей Великобритании, включивший данные 4393 респондентов, показал, что число взрослых, имеющих проблемы с психическим здоровьем, увеличилось с 23% в 2017—2019 гг. до 37% в конце апреля 2020 г., и нарушения сна наблюдались у значительной их части. С начала пандемии COVID-19 число пациентов с расстройствами сна возросло на 42%, при этом каждый 3-й переболевший COVID-19 предъявлял жалобы на нарушения сна [13]. В свою очередь недостаток сна способен приводить к ухудшению психических функций, трудностям в принятии решений, нарушению работы иммунной системы, перепадам настроения, увеличению медицинских расходов, способен сделать пациентов более восприимчивыми к инфекциям [14, 15].

Расстройства сна часто сопровождают COVID-19, а также наблюдаются при постковидном синдроме (ПКС). По данным китайских ученых, частота диагностики клинической бессонницы только за период первой волны COVID-19 возросла с 14,6 до 20% [15]. По данным метаанализа, включившего 345 270 участников из 39 стран, скорректированная объединенная оценочная распространенность нарушений сна у медицинских работников составила 31%, среди населения в целом — 18% и у пациентов с COVID-19 — 57% [13]. По результатам другого крупного метаанализа, включившего 54 231 пациента из 13 стран, нарушения сна зарегистрированы у 35,7% представителей общей популяции, 74,8% — у пациентов с COVID-19 и 36,0% — у медицинских работников [14].

Широко обсуждаются вопросы как о влиянии качества сна на течение COVID-19 [15—17], так и о высокой частоте встречаемости нарушений сна у лиц, перенесших коронавирусную инфекцию [18, 19]. В клиническом исследовании пациентов после перенесенного COVID-19 на нарушения сна жаловались 57,1% из них [20]. Отмечается, что часть регистрируемых нарушений сна выявлялась в рамках тревожно-депрессивного расстройства, диагностируемого у больных COVID-19 и ПКС. В таких случаях инсомния представляет один из симптомов психоэмоционального расстройства [21]. Подчеркивается, что нарушения сна у пациентов с COVID-19 часто возникают в связи с особыми условиями, в которые помещается пациент при госпитализации в связи с инфекционным заболеванием (изоляция в красной зоне, нахождение в круглосуточно освещаемой реанимационной палате, многоместные палаты и т.д.), лекарственной терапией, которая может вызывать нарушения сна, а также проявлениями тревожно-фобических расстройств, в структуре которых могут быть представлены нарушения сна. Еще одной клинической формой бессонницы как в острый период COVID-19, так и при ПКС является инсомния при приеме лекарственных или других препаратов или после отмены некоторых препаратов, влияющих на сон.

При выборе фармакотерапии нарушений сна необходимо учитывать такие важные факторы, как возможное взаимодействие снотворных препаратов с другими используемыми лекарственными средствами; риск угнетения дыхания, ассоциированный со снотворными препаратами, особенно у пациентов с нарушениями дыхательной функции; наличие заболеваний печени или нарушение ее функционального состояния, вызванное лекарственной терапией COVID-19; влияние на метаболизм снотворных препаратов, а также возраст пациентов. Обсуждается, что в качестве снотворных при острой инсомнии можно использовать агонисты рецепторного комплекса гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)-А: бензодиазепиновые производные с седативным и снотворным действием, а также небензодиазепиновые лиганды (Z-препараты). Чистый снотворный эффект обеспечивается применением селективных агонистов ГАМК-А-рецепторного комплекса из группы упомянутых Z-препаратов, таких как золпидем. Однако при инициации терапии бессонницы рядом препаратов из вышеуказанных групп нужно учитывать вероятные нежелательные эффекты и возможное возникновение зависимости. Учитывая вышеизложенное, требует изучения потенциал применения Z-препаратов в фармакотерапии нарушений сна у пациентов с COVID-19, а также у больных, перенесших инфекционное заболевание с проявлениями ПКС.

Примерно через 1 год после начала пандемии появился новый термин — coronasomnia (COVID-сомния), который описывает нарушения сна во время пандемии, к проявлениям которой относят инсомнию, нарушения непрерывности сна, изменения в цикле сон—бодрствование, снижение качества сна (отсутствие ощущения его восстанавливающего эффекта) из-за стрессов, связанных со страхом самого COVID-19, психосоциального воздействия на повседневную жизнь (потеря работы, изоляция), медицинских и психологических последствий COVID-19 [22].

COVID-сомния — одно из проявлений нового явления, связанного с пандемией, — ПКС. Критерии диагностики ПКС — развитие во время или вскоре после перенесенного COVID-19, продолжительность более 12 нед и невозможность объяснения альтернативным диагнозом [23]. Было показано, что у 28% пациентов, перенесших COVID-19, через 1 мес после лечения в стационаре отмечалось наличие посттравматического стрессового синдрома, у 31% — депрессии, у 42% — тревоги, у 20% — обсессивно-компульсивных нарушений, у 40% — инсомнии [24]. В другом исследовании, включившем 58 пациентов с COVID-19 после выписки из стационара и 30 человек из контрольной группы, изучали среднесрочные последствия COVID-19 в отношении физического и психического здоровья, когнитивных функций, физической работоспособности и качества жизни. Через 2—3 мес от начала заболевания 64% пациентов беспокоила одышка, 55% — утомляемость. При МРТ-исследовании были обнаружены аномалии в легких (60%), сердце (26%), печени (10%) и почках (29%). МРТ головного мозга выявила изменения в таламусе и других областях; при тестировании обнаружены нарушения когнитивных функций, особенно выраженные в исполнительной и зрительно-пространственной сферах. Толерантность к физической нагрузке была значительно снижена. У переболевших чаще регистрировались симптомы депрессии, которая в свою очередь часто сопровождалась инсомнией. Перенесшие COVID-19 имели значительное снижение по всем сферам качества жизни, по сравнению с контрольной группой (p<0,005) [25]. В систематизированном обзоре, посвященном оценке влияния пандемии COVID-19 на распространенность нарушений сна среди населения, медицинских работников и пациентов после перенесенного COVID-19, проанализированы результаты 44 исследований, в которых приняли участие в общей сложности 54 231 пациента из 13 стран в период с 1 ноября 2019 г. по 5 июля 2020 г. Установлено, что глобальный объединенный показатель распространенности нарушений сна среди всех групп населения составил 35,7% (95% ДИ 29,4—42,4%). У пациентов с COVID-19 наиболее часто выявлялась инсомния, совокупный показатель 74,8% (95% ДИ 28,7—95,6%). Работники здравоохранения и население в целом имели примерно одинаковые показатели нарушений сна — 36,0% (95% ДИ 21,1—54,2%) и 32,3% (95% ДИ 25,3—40,2%) соответственно. Авторы сделали вывод, что распространенность нарушений сна во время пандемии COVID-19 наблюдается примерно у 40% членов общей популяции и медицинских работников, а пациенты с COVID-19 имеют очень высокие показатели распространенности нарушений сна [26].

Важной составляющей ПКС являются когнитивные нарушения. Гистологические и нейропсиологические исследования свидетельствуют о важной роли сна в консолидации памяти [27]. В отношении эпизодических воспоминаний, зависящих от функционирования гиппокампа, исследования показали более значительное повышение работоспособности после первой половины ночи, богатой медленным сном, по сравнению со второй половиной ночи, в которой преобладает фаза быстрого сна (REM) [28].

На сегодняшний день подходы к структурированному наблюдению за функциональным состоянием пациентов, перенесших COVID-19, не разработаны. В целом подходы к лечению COVID-сомнии включают лечение основных заболеваний; профилактику и коррекцию дефицита витаминов и микронутриентов; профилактику и коррекцию психических расстройств; когнитивно-поведенческую терапию (КПТ) инсомнии; симптоматическое лечение острой инсомнии (например, золпидем); применение антидепрессантов при хронической инсомнии [29].

Методы лечения инсомнии включают КПТ, лекарственную терапию и физиотерапию. Препаратами первой линии для быстрого купирования тревожных состояний являются те, действие которых направлено на ГАМКергическую передачу. Принимая во внимание, что ГАМК является основным медиатором стресс-лимитирующей системы, их можно рассматривать как средства с патогенетическим механизмом действия. Они потенцируют ингибирующий эффект ГАМКергических вставочных нейронов на структуры миндалины мозга (формируют тревожный ответ) и препятствуют выбросу глутамата. Бензодиазепины обладают более широким спектром активности в виде редукции эмоционального напряжения, миорелаксации, противосудорожного и миорелаксирующего эффектов, вегетостабилизации, снижения концентрации внимания и общей седации. Степень селективности и аффинности к рецепторам определяет их клинический эффект, вероятность развития зависимости и синдрома отмены [30]. Ранее медикаментозные методы лечения инсомнии включали в основном бензодиазепины, но из-за ряда побочных эффектов, которые могут вызвать эти препараты (снижение когнитивных функций, падения, нарушение психомоторных реакций, изменения структуры сна, развитие лекарственной зависимости и инсомнии), их постепенно заменили небензодиазепиновыми препаратами [31]. В зарубежной литературе для лечения инсомнии упоминаются различные препараты: бензодиазепиновые (эстазолам, флуразепам, квазепам, темазепам и триазолам) и небензодиазепиновые (золпидем, эсзопиклон и залеплон) производные, антагонисты рецепторов орексина (суворексант) и антидепрессанты (доксепин), далеко не все из которых зарегистрированы в России.

По мнению ряда авторов, оптимальными снотворными препаратами для применения у пациентов с инсомнией при COVID-19 являются квазепам и темазепам (не представлены на российском рынке), поскольку они имеют наименьший риск лекарственных взаимодействий с препаратами, назначаемыми при COVID-19, их метаболизм в меньшей степени зависит от функционального состояния печени, риск респираторных осложнений ниже, чем у других снотворных препаратов. Тем не менее авторы предупреждают, что при назначении снотворных средств рекомендуется помнить о возможном угнетении дыхания, необходимо тщательно следить за респираторной функцией пациентов с COVID-19 [32].

В случае с ПКС, включающим нарушения сна, а также у пациентов, находящихся в состоянии длительного стресса, вызванного боязнью заразиться, заболеть, иметь плохой прогноз при COVID-19, или других стрессовых ситуаций, связанных с пандемией и сопровождающихся острой инсомнией или обострением хронической инсомнии, в клинической практике чаще всего используются небензодиазепиновые гипнотики: эсзопиклон, золпидем и залеплон. Небензодиазепиновые агонисты рецепторов ГАМК-А являются стандартным средством лечения инсомнии, и количество их назначений растет [33]. Один из таких препаратов — золпидем — небензодиазепиновый снотворный препарат короткого действия, относящийся к классу имидазопиридинов. Золпидем близок по фармакологической активности к бензодиазепинам, обладающим миорелаксирующим, анксиолитическим, седативным, снотворным, противосудорожным и амнестическим эффектами. Развитие перечисленных эффектов связано со специфическим воздействием на центральные омега-рецепторы, относящиеся к макромолекулярным ГАМК-рецепторным комплексам, вызывающим открытие каналов хлора на мембране нейрона. Золпидем селективно взаимодействует с бензодиазепиновыми рецепторами I типа, поэтому седативное действие препарата наблюдается при дозах, меньших, чем необходимы для развития миорелаксирующего, противосудорожного и анксиолитического эффектов. У людей золпидем укорачивает период засыпания и уменьшает количество пробуждений, увеличивает общую продолжительность и улучшает качество сна. Эти эффекты ассоциированы с характерным профилем электроэнцефалограммы, отличным от такового при применении бензодиазепинов. Золпидем продлевает II стадию сна и глубокий сон (III и IV стадии). В рекомендованных дозах золпидем не влияет на общую продолжительность парадоксального (быстрого) сна [34]. Применяют золпидем для лечения преходящей и ситуационной бессонницы у взрослых при клинически значимом (тяжелом) нарушении сна, включая трудности с засыпанием (другими словами, при острой инсомнии, транзиторной инсомнии, хронической бессоннице) короткими курсами. Препарат характеризуется быстрым наступлением гипнотического эффекта и периодом полувыведения от 1,5 до 2,5 ч, сокращает период засыпания и увеличивает общую длительность сна, но, в отличие от неселективных бензодиазепинов, не влияет на REM-фазу и медленноволновой сон. Рекомендованные дозы золпидема (10 мг для взрослых и 5 мг для пожилых людей с инсомнией) неизменно эффективны в снижении латентности сна и частоты ночных пробуждений, увеличении общего времени сна, улучшении качества сна [35]. Фармакокинетические параметры могут различаться у женщин и у пожилых и связаны с повышенной частотой нежелательных явлений [36], поэтому в соответствии с имеющимися данными сформулированы рекомендации о применении меньших начальных доз у таких пациентов [37]. Данные об испытаниях средней и длительной продолжительности, посвященных оценке показателей эффективности препарата, в открытых источниках литературы ограничены, как и описания дополнительных терапевтических схем или режимов дозирования [38]. Тем не менее опубликованная информация все же может помочь практикующему врачу выбрать правильную тактику применения золпидема. Так, его прием на полный желудок снижает максимальную концентрацию и увеличивает вероятность остаточного седативного эффекта, что можно предотвратить, если вовремя информировать пациента об этом [39].

Необходимо принимать во внимание и дополнительные положительные эффекты применения золпидема у пациентов с ПКС, в частности его влияние на состояние памяти. Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, посвященное проверке гипотезы о том, что золпидем приводит к улучшению показателей памяти. В исследовании продемонстрировано значительное улучшение памяти после ночного сна с золпидемом по сравнению с плацебо [40]. Показано, что добавление золпидема к конвенциональной КПТ повышало эффективность лечения: в рандомизированном исследовании оценивали эффективность КПТ при инсомнии, применяемую либо отдельно, либо в сочетании с пероральным приемом 10 мг золпидема. Через 6 нед группа, получавшая только КПТ, оставалась в том же протоколе лечения, а пациенты в группе комбинированной терапии либо продолжали лечение по тому же протоколу, либо переходили только на КПТ. Через 12 нед ремиссия симптомов была выше у пациентов из группы комбинированной терапии, которые перешли только на КПТ, чем у тех, кто продолжал комбинированную терапию (68 против 42%) [41]. В другом исследовании был показан аналогичный положительный эффект при применении прерывистого приема золпидема с плацебо и без него [42].

Проведен метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований для оценки эффективности и безопасности золпидема при лечении инсомнии в течение 1 мес [43]. Поиск проводился в большом количестве научных баз данных с момента их создания до 13 мая 2021 г. Основными показателями эффективности были выбраны общее время сна и время засыпания, вторичным — время пробуждения. Анализ включил 6 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 1068 пациентов с инсомнией. Результаты показали, что по сравнению с плацебо лечение золпидемом в течение 1 мес было более эффективным в отношении увеличения общего времени сна, уменьшения времени засыпания и улучшения качества сна. Между двумя группами не было статистически значимой разницы в количестве пробуждений в течение ночи. Важно отметить, что количество нежелательных явлений при применении золпидема и плацебо после 1 мес лечения было сопоставимо и статистически не различалось. Таким образом, авторы метаанализа показали, что золпидем является эффективным и безопасным препаратом для терапии инсомнии в течение 1 мес. Ретроспективный анализ, включивший данные 17 255 033 пациентов с 2018 по 2020 г. о выписке снотворных препаратов, показал значительный рост количества выписываемых рецептов на Z-препараты как для мужчин, так и для женщин [44].

Несмотря на возможность угнетения дыхательной функции и миорелаксирующего эффекта, как у любого снотворного и седативного препарата, золпидем включен в руководство Американской академии медицины сна для лечения центрального апноэ во сне у взрослых. В клинической практике эта возможность используется для назначения золпидема курсом до 1 мес в стандартной дозировке под контролем дыхания [45].

Для выбора адекватной терапии нарушений сна у пациентов с COVID-19 следует последовательно оценить факторы риска, которые могут повлиять на выбор подходящего снотворного препарата: побочные действия в отношении сна препаратов для лечения COVID-19 и сопутствующей патологии; взаимодействие снотворных препаратов с лекарствами для лечения COVID-19; угнетение дыхания, вызванное психотропными и снотворными препаратами; появление или усиление двигательных расстройств (синдром беспокойных ног и периодические движения ног во сне) на фоне приема препаратов, влияющих на дофаминергическую систему; изменение метаболизма снотворных препаратов при повреждении печени, вызванное медикаментозной терапией COVID-19.

Согласно некоторым рекомендациям по лечению COVID-19, ритонавир/лопинавир и атазанавир взаимодействуют с суворексантом, золпидемом, эзопиклоном, эстазоламом и триазоламом, а между снотворными препаратами и хлорохином и рибавирином значимого взаимодействия нет. Также может нарушаться метаболизм доксепина, суворексанта, золпидема, эсзопиклона и залеплона при поражениях печени, поэтому их назначения лучше избегать. Большинство респираторных осложнений у пациентов с COVID-19 наблюдается при применении доксепина, суворексанта, золпидема, залеплона и флуразепама.

Заключение

Учитывая вышеизложенное, можно сделать следующее заключение: оптимальный способ лечения инсомнии — выявление и устранение причин, которые привели к нарушениям сна. Подход к терапии в каждом конкретном случае должен быть индивидуализированным с учетом ряда факторов — причин, этиологии, наличия сопутствующей этиологии и фармакологического взаимодействия принимаемых препаратов. Взвешенный подход и рациональный выбор при назначении терапии нарушений сна смогут обеспечить оптимальный результат с максимальной пользой для пациента.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.