Процессы нейровоспаления играют важную роль в патогенезе эндогенных психических расстройств [1—7], в том числе у больных с аутоагрессивным поведением [8—12]. Так, у пациентов, имевших в анамнезе суицидальные попытки, обнаружены повышенные уровни маркеров нейровоспаления: интерлейкина-6 в цереброспинальной жидкости [8], а также кинуренина [9], С-реактивного белка и интерлейкина-6 [10] в плазме крови. У подростков, больных депрессией, показана связь интенсивности суицидальных мыслей с более высокими уровнями белка S100B и С-реактивного белка в сыворотке крови [11]. У больных депрессией с несуицидальным самоповреждающим поведением выявлен повышенный уровень альфа-фактора некроза опухоли (TNF-α) в плазме крови [12].

Структурные повреждения нервных клеток и проводящих путей, связанные с процессами нейровоспаления, нарушают функционирование нервных сетей головного мозга, что должно отражаться в параметрах его электрической активности. Однако в литературе имеются лишь немногочисленные исследования связи показателей иммунитета и ЭЭГ при нервно-психических расстройствах, причем результаты этих работ нередко противоречивы. Так, макровоспаление головного мозга при энцефалитах и менингитах ассоциируется с усилением медленноволновой ЭЭГ-активности [13]. У больных с депрессивно-бредовыми состояниями отмечены корреляции между значениями маркеров нейровоспаления: лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и ее антагониста — α1 протеиназного ингибитора (α1-ПИ) и спектральной мощности ЭЭГ в δ (2—4 Гц), ϑ2 (6—8 Гц), α2 (9—11 Гц) и β1 (13—20 Гц) частотных поддиапазонах [14, 15]. Иммунологические показатели нейровоспаления наряду со спектральными параметрами исходной фоновой ЭЭГ входят в состав регрессионных уравнений, прогнозирующих количественные значения клинических оценок по шкале PANSS после курса терапии у больных с маниакально-бредовыми [16] и галлюцинаторно-бредовыми [17] расстройствами. У больных депрессией с несуицидальным самоповреждающим поведением выявлена положительная корреляция одного из маркеров нейровоспаления — уровня TNF-α в плазме крови со значениями спектральной мощности ϑ-ритма ЭЭГ (4—8 Гц) в лобных отведениях [12].

Цель настоящей работы — выявление взаимосвязей количественных клинических, ЭЭГ и нейроиммунологических показателей у больных с депрессивным состоянием и суицидальными попытками в анамнезе для уточнения роли нейроиммунного взаимодействия в патогенезе суицидального поведения.

Материал и методы

Клинико-нейробиологическое исследование имело открытый дизайн и проводилось на базе лабораторий нейрофизиологии и нейроиммунологии и клинического отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» (Москва) (ФГБНУ НЦПЗ). Исследование проведено в соответствии с принципами биомедицинской этики Хельсинкской декларации 1964 г. и в ее последующих обновлениях и одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗ. В работе использовались клинико-психопатологический, психометрический, нейрофизиологический, нейроиммунологический и статистический методы.

Больные, включенные в исследование, находились на стационарном лечении в клинике ФГБНУ НЦПЗ в связи с депрессивным состоянием.

Критерии включения: возраст от 16 до 25 лет включительно; наличие при госпитализации депрессивного расстройства без психотических симптомов в рамках состояний, отвечающих критериям рубрик F31.3-4, F21.3-4+F34.0 по МКБ-10; наличие в анамнезе или в структуре текущей депрессии суицидальных попыток; подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения: возраст моложе 16 и старше 25 лет; наличие в текущем состоянии признаков органического заболевания ЦНС или хронических соматических заболеваний в стадии декомпенсации.

На основании перечисленных критериев в исследование были включены 35 больных женского пола, все праворукие, в возрасте 16—25 лет (средний возраст 18,5±2,8 года).

Тяжесть депрессивного состояния больных при госпитализации до начала курса терапии количественно определяли по шкале Гамильтона для депрессии (HDRS-17). Исходные (до начала курса терапии) значения общей суммы баллов шкалы HDRS-17 варьировали от 13 до 43 и в среднем составили 27,7±8,1 балла. Кроме того, при анализе взаимосвязей клинических и нейробиологических параметров учитывали интегральные показатели выраженности отдельных синдромов депрессивного состояния: кластера депрессии (сумма баллов по пунктам 1, 2, 3, 7 и 8 шкалы HDRS-17) и кластера тревоги (сумма баллов по пунктам 9, 10 и 11 шкалы HDRS-17).

Всем больным до начала курса терапии проводилась многоканальная регистрация фоновой ЭЭГ в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами в 16 отведениях: F7, F3, F4, F8, T3, C3, Cz, C4, T4, T5, P3, Pz, P4, T6, O1 и O2 по Международной системе «10—20». Референтами служили ипсилатеральные ушные электроды А1 и А2. Сопротивление электродов не превышало 10 кОм. ЭЭГ записывалась с помощью цифрового электроэнцефалографа Нейро-КМ («Статокин», Россия) с программным обеспечением BrainSys («Нейрометрикс», Россия) [18]. Полоса пропускания усилителя составляла 35 Гц, постоянная времени — 0,1 с, частота оцифровки — 200 Гц. Для анализа СпМ ЭЭГ методом быстрого преобразования Фурье в 8 узких частотных поддиапазонах (δ — 2—4 Гц, ϑ1 — 4—6 Гц, ϑ2 — 6—8 Гц, α1 — 8—9 Гц, α2 — 9—11 Гц, α3 — 11—13 Гц, β1 — 13—20 Гц и β2 — 20—30 Гц) отбиралось не менее 30 безартефактных 4-секундных эпох.

До начала курса терапии в день клинической оценки состояния и регистрации ЭЭГ у каждой больной проводился забор проб крови с последующим измерением в плазме иммунологических показателей — маркеров нейровоспаления с использованием лабораторной технологии «Нейро-иммуно-тест» [19].

В качестве маркеров нейровоспаления были выбраны ферментативная активность ЛЭ — протеолитического фермента, содержащегося в нейтрофилах и выделяющегося во внеклеточное пространство при развертывании воспалительных реакций, а также функциональная активность α1-ПИ — белка острой фазы воспаления, синтезирующегося в печени и ограничивающего протеолитическую активность ЛЭ.

Ферментативную активность ЛЭ определяли энзиматическим методом, функциональную активность α1-ПИ — спектрофотометрическим методом. Методы измерения этих иммунологических параметров относительно просты и недороги по сравнению с определением некоторых других маркеров нейровоспаления (например, интерлейкинов). Также вычислялся протеиназно-ингибиторный индекс (ПИИ), равный отношению значений активности ЛЭ и α1-ПИ (ПИИ=ЛЭ/α1-ПИ) и отражающий степень сбалансированности провоспалительных и противоспалительных процессов.

Технология «Нейро-иммуно-тест» продемонстрировала высокую информативность при мониторинге и прогнозе эффективности терапии ряда психических расстройств, включая шизофрению, детский аутизм, болезнь Альцгеймера, аффективно-бредовые состояния [2—4, 7, 14—17].

Статистический анализ полученных клинических и нейробиологических данных осуществлялся методами описательной статистики и ранговой корреляции по Спирмену с использованием пакета программ STATISTICA для Windows v.10.0. При описании результатов учитывались только коэффициенты корреляции, достоверно отличные от нуля (p<0,05).

Результаты

Результаты анализа клинико-нейробиологических корреляций у исследованной группы больных депрессией с суицидальными попытками в анамнезе или текущем эпизоде приведены в таблице.

Корреляции между иммунологическими показателями нейровоспаления, значениями суммы баллов кластера тревоги и значениями спектральной мощности ЭЭГ у больных депрессией с суицидальными попытками в анамнезе

Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01; знак минус (–) при коэффициенте корреляции означает отрицательную корреляцию.

Коэффициенты корреляции между иммунологическими и клиническими показателями и параметрами ЭЭГ показывают, что значения маркеров нейровоспаления (ЛЭ и ПИИ) достоверно положительно коррелируют только со значениями суммы баллов кластера тревоги шкалы HDRS-17 (см. таблицу). Достоверных корреляций между этими иммунологическими показателями и значениями общей суммы баллов шкалы HDRS-17, а также значениями суммы баллов кластера депрессии шкалы HDRS-17 получено не было.

Кроме того, значения активности антагониста ЛЭ — α1-ПИ коррелируют достоверно отрицательно, а значения ПИИ — достоверно положительно со значениями спектральной мощности высокочастотного компонента α-ритма (α3, 11—13 Гц) в большинстве ЭЭГ-отведений обоих полушарий, а также со значениями спектральной мощности быстрой β1 (13—20 Гц) и β2 (20—30 Гц) ЭЭГ-активности в левом лобном отведении (F3). Эти высокочастотные компоненты ЭЭГ отражают нейрофизиологические процессы кортикального возбуждения.

Таким образом, большие значения иммунологических маркеров нейровоспаления ассоциируются с ЭЭГ-признаками повышенной активации коры головного мозга и с большей выраженностью тревожного компонента депрессивного состояния.

Обсуждение

Наличие статистически достоверных корреляций между иммунологическими показателями нейровоспаления, количественными оценками уровня тревоги и спектральными параметрами ЭЭГ у исследованной группы больных депрессией с суицидальными попытками свидетельствует об участии процессов нейровоспаления в патогенезе их состояния. При этом значения иммунологических маркеров нейровоспаления коррелируют с ЭЭГ-признаками повышенной активации коры головного мозга и выраженностью тревожного компонента депрессивного состояния.

Ранее было проведено исследование клинико-нейробиологических корреляций у сходной по возрасту и тяжести депрессии группы пациенток с несуицидальным самоповреждающим поведением без суицидальных попыток [20] с целью уточнения изменений, лежащих в основе этой патологической формы поведения. У этих больных коэффициенты корреляции активности ЛЭ как маркера нейровоспаления с клиническими оценками и спектральными параметрами ЭЭГ не достигли уровня статистической достоверности. Однако была выявлена достоверная отрицательная корреляция между суммой баллов кластера депрессии и значением активности α1-ПИ — антагониста ЛЭ, подавляющего ее провоспалительную протеолитическую активность. На этом основании был сделан вывод, что у больных депрессией с несуицидальным самоповреждающим поведением процессы нейровоспаления выражены относительно слабо и/или компенсированы противовоспалительными механизмами.

Различия в структуре клинико-нейробиологических корреляций между этими двумя группами больных с разными формами аутоагрессивного поведения свидетельствуют, что по сравнению с группой пациенток с несуицидальным самоповреждающим поведением [20], процессы нейровоспаления у больных с суицидальными попытками в анамнезе выражены сильнее и ассоциируются с ЭЭГ-признаками повышенной активации коры головного мозга и большей выраженностью тревожного компонента депрессивного состояния.

Ограничения данной работы определяются относительно небольшим объемом выборки пациентов, что требует в перспективе увеличения ее объема с целью уточнения взаимосвязей клинических, нейроиммунологических и ЭЭГ-показателей у больных с суицидальным поведением.

Заключение

Анализ клинико-нейробиологических корреляций у больных молодого возраста с депрессией и суицидальными попытками в анамнезе свидетельствует об участии процессов нейровоспаления в патогенезе их состояния. Значения иммунологических маркеров нейровоспаления коррелируют с ЭЭГ-признаками повышенной активации коры головного мозга и выраженностью тревожного компонента депрессивного состояния. По сравнению с больными с несуицидальным самоповреждающим поведением, процессы нейровоспаления у больных с суицидальными попытками в анамнезе выражены сильнее и ассоциируются с ЭЭГ-признаками повышенной активации коры головного мозга и большей выраженностью тревожного компонента депрессивного состояния.

Результаты позволяют уточнить нейробиологические факторы патогенеза суицидального поведения у больных депрессией молодого возраста.

Исследование поддержано Российским Фондом фундаментальных исследований (грант РФФИ №20-013-00129а).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.